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阿爾茨海默病的防治研究進(jìn)展綜述

2017-04-03 08:49:17王懷偉廖祥萍劉南海
關(guān)鍵詞:級聯(lián)阿爾茨海默磷酸化

王懷偉,廖祥萍,劉南海

(1.贛南醫(yī)學(xué)院2016級研究生神經(jīng)內(nèi)科,江西 贛州 341000;2.贛南醫(yī)學(xué)院2017級研究生神經(jīng)內(nèi)科,江西 贛州 341000;3.贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江西 贛州 341600)

阿爾茨海默病的防治研究進(jìn)展綜述

王懷偉1,廖祥萍2,劉南海3*

(1.贛南醫(yī)學(xué)院2016級研究生神經(jīng)內(nèi)科,江西 贛州 341000;2.贛南醫(yī)學(xué)院2017級研究生神經(jīng)內(nèi)科,江西 贛州 341000;3.贛南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,江西 贛州 341600)

阿爾茨海默病病因復(fù)雜多樣,主要致病原因包括β-淀粉蛋白級聯(lián)反應(yīng)與Tau蛋白磷酸化,當(dāng)神經(jīng)元變性缺失后,則無法再生。目前,暫無治療特效藥,但早期防治可延緩病情進(jìn)展。腦代謝激活劑、乙酰膽堿受體激動劑、膽堿酯酶抑制劑、谷氨酸受體拮抗劑等常被用于醫(yī)治阿爾茨海默病,但僅是對癥治療,無法延緩或預(yù)防病情發(fā)展。為此,本文就阿爾茨海默病的防治研究展開綜述,以期日后預(yù)防該疾病提供參考依據(jù)。

阿爾茨海默??;治療;預(yù)防;研究

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)亦稱之“老年性癡呆”,這是一種由各種因素誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病癥,海馬、皮質(zhì)的神經(jīng)缺失是AD病理主要特征,臨床常表現(xiàn)出認(rèn)知、記憶功能障礙及人格、行為異常等[1,2]。AD的發(fā)病人群以老年人為主,對其生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響,通?;颊呓?jīng)確診AD后的10年內(nèi)不治死亡。因此,臨床日益重視AD的防治工作。

1 阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制

近幾年,臨床在AD發(fā)病機(jī)制上的研究取得極大進(jìn)步,AD的病因復(fù)雜多樣,是遺傳、環(huán)境、生活等綜合因素作用的結(jié)果。在眾多AD學(xué)說中,如Aβ級聯(lián)反應(yīng)、Tau蛋白過度磷酸化、能力代謝障礙、氧化應(yīng)激、神經(jīng)炎癥等學(xué)說中,Aβ級聯(lián)反應(yīng)是最受肯定的。Aβ級聯(lián)反應(yīng)亦稱為Aβ-淀粉樣肽級聯(lián)假說,Aβ是一種小分子多肽,經(jīng)β淀粉樣前體蛋白(APP)水解而成,Aβ的降解、生成這一動態(tài)平衡機(jī)制均存在于人體中,而在早期AD患者腦中,因Aβ發(fā)生APP基因突變或降解,導(dǎo)致Aβ酶功能障礙并大量蓄積在神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi),繼而引起多種效應(yīng)的級聯(lián)毒性反應(yīng)[3,4]。Aβ沉淀可致突觸改變、神經(jīng)遞質(zhì)缺失及Tau蛋白磷酸化,誘發(fā)記憶障礙;亦可增生神經(jīng)膠質(zhì),增加自由基釋放量,引起神經(jīng)毒性;亦或利用線粒體誘導(dǎo)凋亡因子,促使神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,減退認(rèn)知功能[5,6]。

2 阿爾茨海默病防治現(xiàn)狀

2.1 一線治療藥物

目前,臨床治療AD的一線藥物主要為非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchE1)。多奈哌齊是當(dāng)前AchE1類常用藥,其藥理機(jī)制在于對腦中乙酰膽堿的抑制講解具特異性,可阻礙突觸后膜上的乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿遞質(zhì),增加乙酰膽堿在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的濃度,長久持續(xù)抑制酶活性,以改善患者認(rèn)知,獲取思維、記憶;同時,該藥物能緩解淀粉樣蛋白所致神經(jīng)毒性,保護(hù)海馬神經(jīng)元,以達(dá)到緩解AD病情的作用[7]。但是,該藥物僅適用于治療早期AD,對于中晚期AD患者而言,由于合成乙酰膽堿的速度大幅度降低,故治療效果不理想,臨床應(yīng)用受限。鹽酸美金剛是NMDA受體拮抗劑的代表藥,可防止NMDA受體介導(dǎo)的胞內(nèi)Ca+超載,調(diào)節(jié)谷氨酸等致機(jī)體興奮的遞質(zhì),阻礙因谷氨酸病理變化致濃度增加而引起神經(jīng)元損傷,且對AD患者過度激活NMDA受體狀態(tài)具拮抗作用,進(jìn)而抑制神經(jīng)功能退化,減輕中晚期AD癥狀,療效較好[8]。郭忠偉、陳杏麗[9]研究已證實(shí)鹽酸美金剛對已用多奈哌齊治療的中重度AD患者可進(jìn)一步改善其認(rèn)知功能,提高生活能力,且不增加藥物不良反應(yīng),安全性好。

2.2 疫苗及免疫球蛋白治療

β-淀粉樣蛋白是AD病理性結(jié)構(gòu)清楚的多肽,許多疫苗的研制均以β-淀粉樣蛋白作為靶點(diǎn)。但是,許多醫(yī)藥公司研發(fā)的AD疫苗均在實(shí)驗(yàn)階段未取得成功,且許多疫苗不但無法延緩或阻止AD患者認(rèn)知功能減退,還具增加AD病情及誘發(fā)腦膜炎的風(fēng)險(xiǎn),這促使預(yù)防藥物轉(zhuǎn)向于另一方向。王延江[10]等人研究提到以Aβ作為靶點(diǎn)實(shí)施免疫治療是防止AD的有效方法,其中免疫球蛋白靜注屬特殊化的免疫療法,采用健康人的外周血來制備免疫球蛋白,再向AD患者體內(nèi)靜注,以降解Aβ,抑制其聚合抑制,促使腦中的Aβ向血液流入,可改善患者認(rèn)知功能。但是,免疫球蛋白不易制備,且價格昂貴,患者難以承受經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

2.3 以Tau為靶點(diǎn)治療

在AD發(fā)病機(jī)制中,β-淀粉樣蛋白、Tau蛋白過度磷酸化發(fā)揮著協(xié)同作用,前者是AD早期發(fā)病主要致病原因,后者側(cè)重于干擾神經(jīng)元。陳晨[11]等人研究表示,抑制Tau蛋白被過度的磷酸化,阻礙Tau蛋白聚合,并清除Tau蛋白,有利于減輕AD患者神經(jīng)元損害,改善認(rèn)知功能。鋰鹽是一種糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制劑,臨床已證實(shí)該藥物可緩解AD患者認(rèn)知功能。陳華[12]等人研究表示,長期予以鋰鹽治療,對GSK-3具抑制作用,繼而抑制生成Aβ,在一定程度上可阻礙Aβ介導(dǎo)Tau蛋白發(fā)生外源性超磷酸化,減少Bcl-2蛋白產(chǎn)生,阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡,這種保護(hù)機(jī)制能有效防治帕金森病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性精神疾病。鄶學(xué)先[13]等人研究證實(shí)亞甲藍(lán)是一種類似于吩噻嗪的藥物,可阻礙Tau蛋白組裝,抑制Tau蛋白聚合,并可抗氧化,提高線粒體功能,減少Aβ在腦內(nèi)濃度。

2.4 生物多糖治療

靈芝多糖是一種典型的微生物多糖,可緩解炎癥反應(yīng),促抗氧化酶活性增加,阻礙細(xì)胞凋亡,在保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抑制神經(jīng)元退行病變方面具顯著療效。李宜培[14]等人研究證實(shí)持續(xù)光照所致阿爾茨海默病大鼠使用靈芝多糖肽后,顯著下降大鼠海馬Aβ水平,抑制Tau蛋白被超磷酸化,并可減輕損傷超微結(jié)構(gòu),增強(qiáng)大鼠的空間記憶功能,以恢復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定。黃芪多糖屬黃芪活性成分,其不僅具備抗炎、降糖、抗腫瘤、增加免疫等藥理功效外,還能治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病或改善神經(jīng)損傷癥狀,增強(qiáng)神經(jīng)功能的功效[15]。以多糖為主成分藥物防治AD尚處于試驗(yàn)階段,但其應(yīng)用前景較好。

3 展 望

綜上所述,AD病因多樣復(fù)雜,臨床普遍認(rèn)為Aβ級聯(lián)反應(yīng)是AD發(fā)病的主要學(xué)說,Aβ級聯(lián)反應(yīng)可以激活早期AD的繼發(fā)性病理過程,由于AD發(fā)病原因復(fù)雜,且神經(jīng)細(xì)胞不具再生性,在早期AD發(fā)病期做好預(yù)防性治療,是改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后的關(guān)鍵。另外,針對AD不同階段的多種病理過程展開綜合干預(yù),是日后防治AD的的研究重點(diǎn)。

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R322.81

B

ISSN.2095-8803.2017.23.006.02

王懷偉,男,安徽蒙城人,研究生,研究方向:阿爾茨海默病的發(fā)病。

劉南海,男,江西贛州人。

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