光潔，茅雙根

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241001）

早產(chǎn)兒細胞免疫狀態(tài)影響因素的研究進展

光潔，茅雙根*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241001）

早產(chǎn)兒是一個特殊的群體，其全身各個器官功能發(fā)育尚不成熟，免疫系統(tǒng)功能亦不成熟，容易遭受病原體的入侵，發(fā)生多種免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病。通過監(jiān)測早產(chǎn)兒的細胞免疫狀態(tài)，并了解其相關(guān)影響因素，有利于掌握提高早產(chǎn)兒免疫力的方法，進行早期干預(yù)，可減少免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病的發(fā)生率。本文對國內(nèi)外關(guān)于早產(chǎn)兒免疫狀態(tài)的影響因素進行總結(jié)歸納，為改善早產(chǎn)兒的健康狀況及預(yù)后提供依據(jù)。

早產(chǎn)兒；免疫系統(tǒng)；影響因素；藥物應(yīng)用

早產(chǎn)兒是當(dāng)今世界圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究的重要內(nèi)容之一，產(chǎn)婦年齡的增長及輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，在一定程度上增加了早產(chǎn)兒的發(fā)生率［1］。2012年5月WHO發(fā)布《全球早產(chǎn)兒報告》，統(tǒng)計分析全球184個國家和地區(qū)的早產(chǎn)兒狀況，報告顯示全球早產(chǎn)兒發(fā)生率平均為10.0%，非洲馬拉維最高，可達18.0%，美國為12.8%，我國為7.0%～8.0%，在過去20年，除3個國家外，全球180多個國家早產(chǎn)兒發(fā)生率均呈上升趨勢［2］。早產(chǎn)兒的免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟，易遭受病原體入侵而產(chǎn)生多種疾病。本文對國內(nèi)外關(guān)于早產(chǎn)兒免疫狀態(tài)影響因素的研究進展進行綜述。

1 早產(chǎn)兒的免疫功能特點

在新生兒早期（＜7 d），早產(chǎn)兒外周血CD3+、CD4+、CD8+T細胞百分比和CD4+/CD8+的比值都顯著低于足月兒。胎兒在孕期的最后3個月可能是細胞免疫功能成熟的關(guān)鍵時期，胸腺發(fā)育增快、胸腺細胞迅速增加，T細胞總數(shù)和各亞群細胞數(shù)量增長迅速，功能逐漸完善［3］。而早產(chǎn)兒，尤其是胎齡較小的早產(chǎn)兒，胸腺發(fā)育不成熟，胸腺內(nèi)分泌功能不完善，導(dǎo)致T細胞總數(shù)和各亞群數(shù)量減少及功能低下，引起細胞免疫功能低下［3］。

2 早產(chǎn)兒免疫狀態(tài)的影響因素

2.1 喂養(yǎng)方面 研究證實，早產(chǎn)兒早期的營養(yǎng)攝入對其以后的生長發(fā)育發(fā)揮著重要的影響［4］。母乳是新生兒的最佳食物來源，具有生物學(xué)特異性，是嬰兒營養(yǎng)喂養(yǎng)方面具有獨特優(yōu)勢的液體食物［5］，其所含有的營養(yǎng)物質(zhì)豐富，能提供很多免疫活性成分如酶、分泌型免疫球蛋白A、免疫活性細胞等［6］。母乳中的乳鐵蛋白在初乳中高達5.0～6.7 mg/ml，成熟乳中為0.2～2.6 mg/ml，遠高于牛乳中的濃度。乳鐵蛋白屬于轉(zhuǎn)鐵蛋白家族，具有抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫的功能，還具有促進有益菌生長，促進細胞增生等多種功能［7］。母乳喂養(yǎng)對新生兒抵抗外來病原體，增強免疫力具有十分重要的作用，并且是母親產(chǎn)后與新生兒聯(lián)系的免疫紐帶。研究顯示母乳中的免疫活性細胞可能通過嬰幼兒腸道黏膜，影響其局部黏膜免疫系統(tǒng)與全身免疫系統(tǒng)［8］。此外，母乳中免疫活性細胞還具有分泌TNF-α、IL-8、IFN-γ、IL-6等多種細胞因子的功能［9］。母乳可調(diào)節(jié)免疫、抗感染、抗炎、保護消化道黏膜、促進胃腸功能成熟，在早產(chǎn)兒喂養(yǎng)中具有無法替代的優(yōu)勢。

胃腸道外營養(yǎng)對早產(chǎn)兒免疫功能的影響，現(xiàn)尚無統(tǒng)一的觀點［10-11］，仍需要進一步的研究。目前關(guān)于早產(chǎn)兒早期微量喂養(yǎng)的研究，多為對早產(chǎn)兒營養(yǎng)狀況、胃腸道發(fā)育的影響，對早產(chǎn)兒免疫狀態(tài)影響的研究甚少［12-13］。

2.2 疾病影響

2.2.1 新生兒黃疸 新生兒黃疸為新生兒期最常見的表現(xiàn)之一，早產(chǎn)兒更早出現(xiàn)，且較多見。它是由于膽紅素分泌過多或代謝障礙所致的高膽紅素血癥，分為生理性及病理性兩種。高濃度膽紅素可降低人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，從而抑制正常免疫細胞的增殖及誘導(dǎo)功能［14］。Watchko等［15］研究結(jié)果顯示，游離膽紅素可抑制新生兒單核巨噬細胞的吞噬殺傷作用，導(dǎo)致免疫細胞凋亡和壞死，從而對早產(chǎn)兒的免疫狀態(tài)產(chǎn)生影響。

2.2.2 新生兒感染 感染是造成新生兒死亡的三大原因之一，僅次于早產(chǎn)及產(chǎn)時并發(fā)癥，約32%的新生兒死亡與感染有關(guān)［16］，新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）院內(nèi)感染的發(fā)生率達6.0%～69%，其中早產(chǎn)兒和低體重兒是院內(nèi)感染的高危因素［17］。在細胞免疫中，IFN-γ主要由活化的T細胞和NK細胞產(chǎn)生，激活Th1細胞，參與機體的細胞免疫；IL-2細胞因子是由活化的CD4+T細胞和CD8+T細胞產(chǎn)生的具有廣泛生物活性的細胞因子。有研究顯示，細菌性膿毒血癥患兒體內(nèi)由于中性粒細胞、樹突狀細胞數(shù)量減少，導(dǎo)致IFN-γ、IL-2細胞因子產(chǎn)生減少，從而使T淋巴細胞亞群受到抑制，降低細胞免疫［18］。

除上述疾病影響早產(chǎn)兒的免疫狀態(tài)外，新生兒窒息［19］、新生兒缺氧缺血性腦?。?0］、風(fēng)疹病毒感染［21］也可導(dǎo)致T淋巴細胞亞群失衡和細胞免疫功能紊亂，目前報道較少，還有待進一步研究取證。

3 常規(guī)診療措施對早產(chǎn)兒免疫功能的影響

3.1 胸部攝片 長期以來，都存在著這樣的觀點，拍攝胸片會不可避免地帶來對機體的損傷，尤其是對免疫系統(tǒng)的損傷。對于早產(chǎn)兒，免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，放射損傷更會帶來潛在的危險性，這也就限制了胸片在新生兒科的應(yīng)用。近期有研究表明，胸部攝片在短期內(nèi)對新生兒的免疫功能具有促進作用，有關(guān)胸部攝片對新生兒免疫功能的遠期影響以及對血液系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)的影響等，還需進一步的臨床觀察和研究［22］。

3.2 藥物應(yīng)用

3.2.1 益生菌 Marteau等［23］將益生菌定義為一種非病原性微生物，宿主攝入后能對其健康或生理產(chǎn)生有益的作用。迄今為止，國內(nèi)外已研制出多種益生菌活菌制劑，主要可以分為乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和部分革蘭陽性球菌屬3種［24］，Kankaanp??等［25］研究發(fā)現(xiàn)乳酸菌能夠與病原菌競爭黏附于腸道黏膜，這是受游離多不飽和脂肪酸（PUFA）的影響，游離PUFA通過相關(guān)機制干擾微生物對腸表面的黏附，對乳酸菌與腸黏膜上皮細胞的黏附有重要影響，這樣益生菌和腸黏膜共同構(gòu)成一道保護屏障，阻止細菌、病毒和食物抗原的入侵。更多研究表明，益生菌可以增強自身免疫力以及腸道黏膜對外界的抵抗力［26］。

3.2.2 抗生素 新生兒重癥監(jiān)護病房中的早產(chǎn)兒應(yīng)用抗生素概率很高，抗生素可以改變腸道菌群結(jié)構(gòu)。正常胎兒在宮內(nèi)腸道是處于無菌環(huán)境中的，隨著胎兒的娩出，許多細菌從呼吸道、口腔進入體內(nèi)，開始定植在腸道。而新生兒期是腸道菌群定植的關(guān)鍵時期［27］。有研究顯示，腸上皮細胞不僅具有消化吸收功能，而且具有攝取和釋放sIgA、提呈抗原、分泌細胞因子等免疫功能［28］。出生時，新生兒腸上皮細胞的結(jié)構(gòu)、代謝、免疫，及遺傳和細菌導(dǎo)致的微生物定植和營養(yǎng)（母乳）等方面，均會影響其功能的成熟過程［29］。抗生素可通過改變早產(chǎn)兒腸道微生物的定植而影響腸道上皮的成熟過程，從而影響其免疫功能。

3.2.3 維生素D 研究表明維生素D對于嬰幼兒免疫系統(tǒng)有著至關(guān)重要的作用，早期補充維生素D能有效提高早產(chǎn)兒免疫力［30］。在免疫性疾病中，1，25-（OH）2D3可通過免疫應(yīng)答的作用，對CD4+、CD25+T細胞中的IL-2啟動基因進行調(diào)控，對免疫性疾病產(chǎn)生調(diào)控作用［31］。張麗萍等［32］研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒出生3 d后服用維生素D能有效提高IL-2含量，從而增強免疫力。

3.2.4 外源性肺表面活性物質(zhì) 外源性肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）對新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）的療效得到普遍公認和充分肯定，已經(jīng)成為RDS的常規(guī)治療手段，它是由磷脂和蛋白質(zhì)組成的一種具有高度表面活性的復(fù)合物，表面活性物質(zhì)蛋白（SP）約占表面活性物質(zhì)的10%，主要包括SP-A、SP-B、SP-C及SP-D等組分。SP-A和SP-D可以將固有免疫和適應(yīng)性免疫聯(lián)系起來，包括樹突狀細胞功能的調(diào)制和輔助T淋巴細胞的極化［33］。但其對早產(chǎn)兒免疫系統(tǒng)的影響國內(nèi)外報道較少，還有待于進一步研究取證。

3.3 輸注紅細胞 胎兒期促紅細胞生成素（EPO）的合成主要在肝臟，早產(chǎn)兒可能存在不成熟，體重輕等因素，導(dǎo)致EPO缺乏，肝臟感受器對缺氧相對敏感，紅細胞生成反應(yīng)低下，更容易發(fā)生早產(chǎn)兒貧血。早產(chǎn)兒貧血最常見的治療是輸血，它在糾正貧血的同時對早產(chǎn)兒免疫功能也產(chǎn)生影響。在新生兒重癥監(jiān)護室中，一般進行的輸血治療都是異體紅細胞輸注，其造成機體免疫功能改變，CD4+CD25+Treg水平的下降導(dǎo)致T細胞的異?；罨?，從而可能導(dǎo)致紅細胞輸注無效的發(fā)生［34］，因此需要通過加強細胞免疫抑制來增強輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)作用［35］。

3.4 游泳撫觸 游泳可以促進能量的消耗，聯(lián)合腹部的撫觸，能促進胃腸的蠕動，并且有效提升早產(chǎn)兒迷走神經(jīng)的興奮性，促進其胰島素和胃泌素的分泌，對食物的吸收消化和排泄具有一定的作用，有利于早產(chǎn)兒吸收更多的營養(yǎng)，促進其各個系統(tǒng)的生長發(fā)育［36-37］。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，早產(chǎn)兒的免疫功能受多方面因素的影響，對早產(chǎn)兒免疫功能影響因素的探究，有利于制定相應(yīng)的干預(yù)措施來改善早產(chǎn)兒的免疫功能。首先，由于母乳喂養(yǎng)有利于提高早產(chǎn)兒的免疫功能，所以應(yīng)提倡母乳喂養(yǎng)，積極加強哺乳期婦女的健康教育，提高其母乳喂養(yǎng)的意識，適量補充維生素及微量元素，均衡營養(yǎng)，以便能提供高質(zhì)量的母乳。其次，可以早期給早產(chǎn)兒補充維生素D，聯(lián)合腹部撫觸，避免感染，并盡量減少抗生素的使用。對于胃腸功能紊亂消化不良的早產(chǎn)兒可予以益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，增強自身免疫力及腸道黏膜對外界的抵抗力。

通過監(jiān)測早產(chǎn)兒的免疫狀態(tài)，積極利用其有利的因素，避免不利的因素，可以進一步減少免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病的發(fā)生率，從而提高早產(chǎn)兒的生存率及改善預(yù)后。

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Research Progress of Influencing Factors of Cellular Immune in Premature Infants

GUANG Jie，MAO Shuanggen*
（Department of Paediatrics，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001， China）

Premature infants are a special group，the body of various organs function develpoment is not yet mature.The immune system is immature and vulnerable to pathogen invasion，resulting in a variety of immune system diseases and infectious diseases.By monitoring the cellular immune state of premature infants and understanding the relevant influencing factors，it is helpful to master the methods of improving immunity of premature infants.Early intervention can reduce the incidence rate of immune system diseases and infectious diseases.This paper summarizes the influencing factors of the cellular immune of premature infants at home and abroad，and provides the basis for improving the health status and prognosis of premature infants.

premature infant；immune system；influencing factors；drug application

R722.6

A

1008-2344（2017）04-0368-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.04.022

茅雙根（1962—），男（漢），主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師.研究方向：新生兒疾病.E-mail：654385369@qq.com

2017-01-19

（毛亞萍編輯）