馬林，馬明月

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110034）

鄰苯二甲酸酯類(lèi)對(duì)生殖毒性的影響及其機(jī)制的研究進(jìn)展

馬林，馬明月*

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生毒理學(xué)教研室，遼寧 沈陽(yáng) 110034）

鄰苯二甲酸酯（phthalates，PAEs）作為環(huán)境內(nèi)分泌干擾物，主要應(yīng)用于工業(yè)和日用品生產(chǎn)中，可通過(guò)消化道、呼吸道及皮膚接觸等途徑進(jìn)入人體。人群暴露于PAEs對(duì)健康產(chǎn)生的危害也逐漸受到重視，尤其是生殖健康方面。本文就PAEs的暴露情況、對(duì)機(jī)體生殖系統(tǒng)影響及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

鄰苯二甲酸酯類(lèi)；生殖毒性；機(jī)制

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物（environmental endocrine disruptors，EEDs）是指能夠干擾機(jī)體內(nèi)源性激素的合成、分泌、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和消除等生物學(xué)過(guò)程的一類(lèi)外源性化學(xué)物，可通過(guò)多種途徑進(jìn)入體內(nèi)，直接或間接損害人類(lèi)健康［1］。EEDs的分布來(lái)源廣、種類(lèi)多、數(shù)量大、接觸途徑多樣、蓄積性強(qiáng)，且多種EEDs之間可發(fā)生協(xié)同或交互作用［2］。因此，EEDs對(duì)機(jī)體的健康影響越來(lái)越受到重視，尤其是在生殖健康方面。EEDs分為天然化合物和人工合成化合物，其中人工合成的EEDs是主要的環(huán)境污染物。常見(jiàn)的EEDs有雙酚A（bisphenol A，BPA）、鄰苯二甲酸酯類(lèi)（phthalates，PAEs）、對(duì)羥基苯甲酸酯（parabens）和 4-壬 基 酚（4-nonylphenol，4NP）等［3-5］。本文就EEDs中最具代表性的 PAEs［6］對(duì)機(jī)體的生殖毒性及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 PA Es在環(huán)境及人體的暴露水平

PAEs主要應(yīng)用于工業(yè)和日用品生產(chǎn)中，其中最常用的是增塑劑［7-9］，目前全球用量已經(jīng)超過(guò)800萬(wàn)噸，已廣泛地應(yīng)用到各種消費(fèi)產(chǎn)品中，包括個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品［10］、嬰兒玩具［11］、食品包裝［12］、化妝品、醫(yī)療消費(fèi)品、清潔材料、潤(rùn)滑劑、殺蟲(chóng)劑、溶劑、粘合劑、油漆等。大量研究顯示，PAEs在空氣、泥土、水環(huán)境，以及人群中均有暴露。

1.1 PAEs在環(huán)境中的暴露情況 目前我國(guó)是PAEs的最大進(jìn)口國(guó)，其使用量巨大，據(jù)統(tǒng)計(jì)2010年我國(guó)的PAEs使用量高達(dá)1.36×106噸，在2010至2015年，我國(guó)PAEs年均使用量增長(zhǎng)了約7.7%［13］。由于PAEs具有難以降解和生物富集的特性，因此其在空氣、土壤、水等環(huán)境中廣泛存在。

大氣中的PAEs主要吸附在顆粒物上，曾凡剛［14］對(duì)北京市的空氣進(jìn)行采樣，在氣溶膠樣品中檢出高濃度的PAEs。依據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，我們居住的室內(nèi)空氣［15-17］、室內(nèi)灰塵［18-21］和車(chē)內(nèi)空氣［22］中均檢測(cè)到鄰苯二甲基二乙基己基酯（DEHP）的暴露。大量的PAEs通過(guò)大氣沉降方式進(jìn)入到水體及土壤當(dāng)中，使水體和土壤也成為PAEs的重要環(huán)境介質(zhì)。目前，我國(guó)在《地表水環(huán)境質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定了DEHP和鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）兩種PAEs物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)限值，但是合肥市水源水污染調(diào)查顯示，所有監(jiān)測(cè)點(diǎn)的DEHP及DBP的濃度均超過(guò)了我國(guó)地表水標(biāo)準(zhǔn)的限值，超標(biāo)數(shù)最高的水平達(dá)到了2.4倍［23］。此外，杭州市城市污水中EEDs的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，市區(qū)水環(huán)境中DBP濃度均高于50 μg/L。而我國(guó)在《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》中規(guī)定的DBP參考值為3 μg/L。飲用水衛(wèi)生情況調(diào)查顯示，南通市某些水廠水樣DBP檢測(cè)濃度最高為4.59 μg/L［23］。此外，我國(guó)土壤中 PAEs的污染情況也不容樂(lè)觀。在對(duì)23個(gè)不同地區(qū)的耕種用地土壤PAEs的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，各地土壤均遭受污染，污染濃度集中在0.89～10.03 mg/kg。在廣州、深圳兩地的9個(gè)具有代表性的蔬菜基地展開(kāi)抽樣調(diào)查，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)總PAEs的含量最高的地方達(dá)到了35.62 mg/kg，且最低的含量也為10.31 mg/kg。在與美國(guó)土壤各PAEs標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)比中，除鄰苯二甲酸二正辛酯（DNOP）外，其余各項(xiàng)指標(biāo)均高于美國(guó)土壤標(biāo)準(zhǔn)［23］。

1.2 PAEs在人群中的暴露情況 PAEs類(lèi)增塑劑在塑料中并不以化學(xué)鍵的方式結(jié)合，所以導(dǎo)致其在生產(chǎn)和使用中易于不斷向外界釋放。部分歐美國(guó)家及亞洲各地區(qū)部分居民的乳汁、血液和尿液中均有PAEs及其代謝產(chǎn)物檢出的報(bào)道［24-27］。人群流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果顯示，DEHP在人群中的暴露劑量為5 mg/（kg·d）［28］。目前，已知女性和兒童暴露在PAEs的風(fēng)險(xiǎn)較高，女性主要通過(guò)大量接觸和使用含有該成分的化妝品和個(gè)人護(hù)理用品等途徑暴露；而兒童則是通過(guò)在玩耍中接觸含有增塑劑的玩具從而導(dǎo)致暴露于PAEs。國(guó)外學(xué)者對(duì)部分以色列孕婦進(jìn)行尿液檢測(cè)，結(jié)果顯示尿液中檢出PAEs代謝產(chǎn)物的孕婦占所有檢測(cè)孕婦的95%［29］。國(guó)內(nèi)對(duì)化妝品的研究中發(fā)現(xiàn)香水和指甲油中的DBP和DEHP含量普遍較高［30］。而根據(jù)Kim等［31］對(duì)兒童的尿液檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，在所檢測(cè)的279名兒童中有261名8～11歲的兒童檢測(cè)到了DBP和DEHP的代謝產(chǎn)物。由于PAEs類(lèi)化合物的代謝途徑基本達(dá)成共識(shí)，結(jié)合和未結(jié)合的代謝物大部分都以尿液的形式排出體外。因此對(duì)尿中代謝產(chǎn)物的檢測(cè)可以間接反映出機(jī)體攝入PAEs的含量［23］。

2 PA Es的生殖毒性

PAEs及其代謝產(chǎn)物對(duì)人體具有多種毒性作用，其中對(duì)生殖系統(tǒng)的內(nèi)分泌干擾作用尤為突出，主要表現(xiàn)為生殖毒性。

2.1 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究

2.1.1 雄性生殖毒性 DEHP暴露對(duì)雄性幼鼠生殖毒性主要受到其刺激產(chǎn)生的擬雌激素效應(yīng)和抗雄激素效應(yīng)的影響。當(dāng)DEHP暴露劑量為10 mg/（kg·d）時(shí)，就能夠引起雄性幼鼠乳頭保留率增加，肛殖距縮短，球海綿體肌、肛提肌、附睪和前列腺等臟器重量出現(xiàn)下降及造成外生殖器發(fā)育不全等［32］。Vo等［33］研究發(fā)現(xiàn)，DEHP高劑量組雄性幼鼠生殖器的重量與對(duì)照組比較顯著下降，睪丸組織中生精細(xì)胞和睪丸間質(zhì)細(xì)胞異常。對(duì)鄰苯二甲酸單丁酯（MBP）的研究中也顯示，在劑量為100 mg（kg·d）時(shí)會(huì)出現(xiàn)睪丸組織損傷，生精小管萎縮等現(xiàn)象，而當(dāng)劑量增加到200 mg（/kg·d）時(shí)，睪丸的病變情況明顯加重，并伴有間質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)排列稀疏，數(shù)目減少，精子密度下降以及精子的畸形率顯著增高［34］。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到PAEs具有雄性生殖毒性，但其導(dǎo)致精子生成影響、畸形率升高及相關(guān)激素合成異常的原因并不十分清楚，需要進(jìn)一步研究。

2.1.2 雌性生殖毒性 有研究顯示，DEHP產(chǎn)生雌性生殖毒性作用的靶器官主要為卵巢。DEHP暴露可影響雌二醇水平，導(dǎo)致雌性大鼠的排卵周期、動(dòng)情周期發(fā)生異常，甚至出現(xiàn)不排卵的現(xiàn)象，從而影響雌性動(dòng)物生殖功能［35］。Lovekamp 等［36］將DEHP以灌胃給藥的形式處理雌性大鼠，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)自然排卵期和動(dòng)情周期的改變，并伴有排卵障礙的現(xiàn)象。馬明月等［37］研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組和DEHP低劑量組相比，DEHP中、高劑量組大鼠閉鎖卵泡現(xiàn)象顯著增加，黃體數(shù)目減少，卵泡顆粒細(xì)胞和黃體顆粒細(xì)胞中的過(guò)氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARγ）的表達(dá)量也顯著增高。劉特［38］研究結(jié)果顯示DEHP可通過(guò)干擾下丘腦-垂體-卵巢軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用，影響性激素的合成和分泌，損傷雌性動(dòng)物的性腺和生殖內(nèi)分泌功能從而產(chǎn)生雌性生殖毒性。

2.2 體外實(shí)驗(yàn)研究 在成熟的雄性動(dòng)物中，睪丸的大小和精子的產(chǎn)生數(shù)量由睪丸支持細(xì)胞的數(shù)量來(lái)決定［39］。研究表明，雄鼠的睪丸支持細(xì)胞分化后在妊娠后的第15天左右開(kāi)始增殖，直到分娩后的半個(gè)月逐漸停止，最長(zhǎng)的持續(xù)到第21天。因此，當(dāng)產(chǎn)后第22天時(shí)就已經(jīng)決定了睪丸的大小。Yu 等［40］研究發(fā)現(xiàn)，用鄰苯二甲酸丁芐酯（BBP）（200 μmol/ml）處理睪丸支持細(xì)胞和生殖母細(xì)胞，24 h后出現(xiàn)了細(xì)胞形態(tài)的改變，同時(shí)細(xì)胞生存力也顯著降低。裴秀叢等［41］對(duì)大鼠睪丸吞噬細(xì)胞進(jìn)行原代培養(yǎng)，用不同劑量的DEHP處理24 h，發(fā)現(xiàn)隨著DEHP劑量的增高，大鼠的睪丸吞噬細(xì)胞的凋亡率逐漸增高，結(jié)果表明DEHP能夠誘發(fā)大鼠睪丸吞噬細(xì)胞的凋亡。目前，利用胚胎干細(xì)胞（embryonic stem cell，ESC）建立發(fā)育毒物體外預(yù)測(cè)模型，可以替代傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)化學(xué)物的潛在胚胎毒性和致畸性［6］。李玉秋等［42］利用DEHP及其代謝產(chǎn)物MEHP對(duì)胚胎干細(xì)胞進(jìn)行處理，結(jié)果顯示，在一定范圍內(nèi)，DEHP及MEHP都對(duì)小鼠的ESC具有細(xì)胞毒性。

3 PA Es的生殖毒性機(jī)制

目前，通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)PAEs及其代謝產(chǎn)物可以在機(jī)體中產(chǎn)生生殖毒性，但其作用機(jī)制仍不明確。Davis等［43］早在20世紀(jì)90年代就以雌性SD大鼠為染毒動(dòng)物模型，處理組進(jìn)行DEHP染毒，結(jié)果顯示處理組大鼠出現(xiàn)雌二醇合成減少，自然排卵周期和動(dòng)情周期改變，個(gè)別大鼠甚至還出現(xiàn)不排卵的現(xiàn)象。對(duì)其產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行分析可能是由于DEHP作用于卵巢顆粒細(xì)胞上，進(jìn)而減少雌二醇的合成分泌，導(dǎo)致促黃體生成激素（LH）的分泌減少，因此出現(xiàn)不排卵的現(xiàn)象，這表明顆粒細(xì)胞可能是 PAEs的作用位點(diǎn)。Lovekamp［36］通過(guò)體外研究發(fā)現(xiàn)，DEHP的中間代謝產(chǎn)物MEHP通過(guò)降低卵巢顆粒細(xì)胞芳香酶mRNA的表達(dá)從而導(dǎo)致雌二醇的合成減少，驗(yàn)證了Davis的結(jié)論。馬明月等［37］利用DEHP處理3周齡的SD大鼠28 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，芳香酶mRNA表達(dá)減少，同時(shí)卵巢組織中PPARγ的表達(dá)顯著升高，表明DEHP影響雌激素的合成可能與PPAR的間接作用有關(guān)。劉特［38］通過(guò)研究DEHP暴露對(duì)雌性大鼠下丘腦-垂體-卵巢軸的影響來(lái)探討PAEs對(duì)大鼠生殖毒性的機(jī)制，結(jié)果顯示，DEHP暴露可使雌性大鼠下丘腦的GnRH的水平增高，導(dǎo)致卵泡刺激素（FSH）、LH、睪酮（T）激素水平降低，而孕酮（P）激素水平增高。結(jié)果表明DEHP暴露可干擾下丘腦-垂體-卵巢軸的內(nèi)分泌功能。目前PAEs類(lèi)物質(zhì)雖已證實(shí)具有損害下丘腦-垂體-卵巢軸的作用，但對(duì)卵巢及內(nèi)分泌毒性的作用機(jī)制仍不十分明確，有研究認(rèn)為由于PAEs類(lèi)物質(zhì)對(duì)雌激素受體的親和力較高，能夠通過(guò)與雌激素受體結(jié)合產(chǎn)生雌激素效應(yīng)從而引起內(nèi)分泌紊亂產(chǎn)生生殖毒性。但另有學(xué)者認(rèn)為其產(chǎn)生的生殖毒性是通過(guò)該物質(zhì)模擬雌激素作用所產(chǎn)生的［44］。

在對(duì)子宮的影響中，有研究顯示DEHP可通過(guò)上調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素受體和孕激素受體的水平，從而導(dǎo)致著床期子宮內(nèi)膜的容受性發(fā)生下降［45］。此外，在表觀遺傳學(xué)方面，有學(xué)者認(rèn)為PAEs類(lèi)物質(zhì)可能通過(guò)影響DNA甲基化而抑制相關(guān)基因的表達(dá)；也可通過(guò)PPARγ途徑影響與DNA復(fù)制周期相關(guān)的蛋白的表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致DNA復(fù)制被抑制；還可通過(guò)對(duì)線粒體相關(guān)基因的影響而影響三磷酸腺苷的生成障礙致使生殖細(xì)胞凋亡［46］。在對(duì)雄性生殖毒性的影響中，有研究應(yīng)用不同濃度的苯并芘（BaP）暴露于出生后1～7 d的大鼠，導(dǎo)致處理組大鼠成年后的精子數(shù)目下降，血液中睪酮的含量也呈現(xiàn)劑量效應(yīng)降低，而類(lèi)固醇生成快速調(diào)節(jié)蛋白（StAR）是睪酮生成的重要物質(zhì)，通過(guò)對(duì)組蛋白修飾的研究發(fā)現(xiàn)不同程度的組蛋白乙酰化的改變能夠調(diào)控StAR基因的表達(dá)［47-48］，進(jìn)而說(shuō)明組蛋白修飾在生殖毒性中有著重要作用。大量的研究發(fā)現(xiàn)miRNA在生殖過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用，但miRNA參與PAEs生殖毒性的機(jī)制研究卻鮮有報(bào)道［49］，因此可以對(duì)與PAEs生殖毒性相關(guān)非編碼RNA的機(jī)制進(jìn)行深入研究。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，PAEs對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的生殖毒性作用于雄性個(gè)體主要表現(xiàn)為生殖器官的發(fā)育異常，睪丸等臟器系數(shù)的下降及對(duì)精子活率、畸形等影響；而作用于雌性則表現(xiàn)為動(dòng)情周期及排卵異常的改變等。目前公認(rèn)的毒作用機(jī)制包括PAEs類(lèi)物質(zhì)通過(guò)對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的影響導(dǎo)致生殖系統(tǒng)出現(xiàn)異常；也有學(xué)者通過(guò)PAEs對(duì)氧化應(yīng)激系統(tǒng)損傷的研究來(lái)闡述其生殖毒性的機(jī)制。目前，隨著基因技術(shù)的不斷成熟，越來(lái)越多的學(xué)者試圖從遺傳物質(zhì)的角度來(lái)闡明其造成生殖毒性的機(jī)制，而對(duì)表觀遺傳學(xué)的研究是目前的熱點(diǎn)。但現(xiàn)有研究大多是在DNA甲基化和組蛋白修飾這兩個(gè)方面進(jìn)行研究，而關(guān)于非編碼RNA的研究鮮有報(bào)道。因此通過(guò)對(duì)非編碼RNA的研究來(lái)進(jìn)一步從遺傳的角度了解PAEs類(lèi)物質(zhì)對(duì)機(jī)體造成生殖毒性的機(jī)制具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

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Research Progress of Effects of Phthalates on Reproductive Toxicity and Its Mechanisms

MA Lin，MA Mingyue*
（Department of Health Toxicology，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China）

As environmental endocrine disruptors，phthalates（PAEs） are widely used in production of industry and daily necessities.PAEs primarily enter human body through digestive tract，respiratory tract and skin contact.PAEs exposure hazards are gradually being taken seriously，especially in terms of reproductive health.In this paper，the exposure of PAEs and its effects on reproductive system and the related possible mechanisms were reviewed.

phthalates；reproductive toxicity；mechanism

R114

A

1008-2344（2017）04-0359-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.04.020

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.2015020397）；沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院科學(xué)研究基金（No.20145065，No.20151001）

馬明月（1970—），女（漢），教授，研究方向：發(fā)育毒性與出生缺陷.E-mail：mymacmu@163.com；mamingyue@symc.edu.cn

2017-02-23（毛亞萍編輯）