李陽，張義勝

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241001）

腹腔熱灌注化療在腹膜轉(zhuǎn)移胃癌的應(yīng)用現(xiàn)狀

李陽，張義勝*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院胃腸外科，安徽 蕪湖 241001）

腹膜轉(zhuǎn)移癌（peritoneal carcinomatosis，PC）被認為是癌癥發(fā)展終末期，相關(guān)治療效果不好且預(yù)后差。在全身化療不是很有效情況下，為了盡可能提高患者生存率及生活質(zhì)量，區(qū)域療法包括腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）和腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）被廣泛研究及應(yīng)用，并取得相對較好的效果?，F(xiàn)HIPEC已作為胃腸道腫瘤術(shù)后的輔助治療，尤其在腹膜轉(zhuǎn)移癌的預(yù)防和胃癌引起頑固性腹水治療上效果較好。本文就腹膜轉(zhuǎn)移胃癌（gastric cancer peritoneal carcinomatosis，GCPC）運用HIPEC治療的研究進展進行綜述。

胃癌；腹膜轉(zhuǎn)移癌；腫瘤細胞減滅術(shù)；腹腔熱灌注化療

胃癌的發(fā)病率在所有腫瘤發(fā)病率中位居第五位，但其死亡率位居第三位，占所有腫瘤死亡人數(shù)的8.8%［1］。腹膜轉(zhuǎn)移癌（peritoneal carcinomatosis，PC）最常發(fā)生于胃腸道腫瘤，T3、T4期胃癌患者大約有60%在根治術(shù)后會出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，10%～20%的患者在根治性切除時已有腹膜轉(zhuǎn)移，8%～15%結(jié)直腸癌患者診斷時已發(fā)生了腹膜轉(zhuǎn)移［2］。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)也占到相當一部分，雖然在D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的胃癌患者中只有10%～25%出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，但其遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率卻高達25%［3］。胃癌術(shù)后約有10%～46%患者出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，在所有復(fù)發(fā)中占36%～45%［4］。為了降低復(fù)發(fā)并提高胃癌根治術(shù)后生存率，諸如術(shù)后輔助化療、新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）和輔助放化療等治療方法的運用，對降低局部、遠處轉(zhuǎn)移產(chǎn)生明顯的影響，其中也包括了腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)［4］。臨床實踐發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移胃癌（gastric cancer peritoneal carcinomatosis，GCPC）預(yù)后較其他部位轉(zhuǎn)移差，且全身化療對預(yù)防晚期胃癌腹膜復(fù)發(fā)和延長生存期效果不好。研究認為PC可能是局部轉(zhuǎn)移到全身轉(zhuǎn)移擴散之間的任何一個階段［5］，因此對局部進行控制可能遏制或延緩其向全身發(fā)展的進程，這一新理念的產(chǎn)生使得局部區(qū)域腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）和腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）在PC的預(yù)防和治療中得到了運用。

1 PC發(fā)生機制及H IPEC理論基礎(chǔ)

1.1 PC發(fā)生機制 GCPC作為最常見的PC，根據(jù)手術(shù)與否可分為2類，一類是診斷時就已出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，基本都是晚期，手術(shù)治療已無價值；另一類就是術(shù)后出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，按照新的理念這類有可能只是局部轉(zhuǎn)移，本文主要探討此類GCPC產(chǎn)生的機制。

通常胃癌根治術(shù)后出現(xiàn)腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)主要來源于腹腔內(nèi)游離癌細胞（intraperitoneal free cancer cells，IFCCs），有2個潛在的來源：一是直接從原發(fā)腫瘤上自然脫落，在胃癌累及漿膜層時容易導(dǎo)致癌細胞脫落胃表面進入腹腔腹膜；另一種來源是在手術(shù)過程中腫瘤細胞的脫落，在胃癌根治性手術(shù)時，癌細胞可以從橫斷淋巴管及滲出的血液進入腹腔，甚至腫塊切緣也可能攜帶腫瘤細胞［5］。Yu等［6］對一組接受D2根治術(shù)的胃癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)24%患者術(shù)前腹腔灌洗液癌細胞呈陽性，而術(shù)后呈陽性患者則高達58%，這表明手術(shù)是腫瘤細胞進入腹腔種植的一個重要因素，而癌細胞一旦進入腹腔，在重力、腸道蠕動、膈肌收縮負壓作用下可游走到腹腔各個區(qū)域，加快其腹腔種植播散的速度。根據(jù)Sugarbaker等［5］提出的“腫瘤細胞誘捕學(xué)說”，IFCCs不管是自發(fā)脫落還是手術(shù)引起播散，這些癌細胞一旦進入腹腔，在傷口愈合過程中產(chǎn)生的細胞因子的輔助下短短幾分鐘就能使纖維蛋白將其包裹，像是一層“盔甲”，在這種情況下全身化療幾乎對其沒有任何殺傷作用，而腹腔灌注化療（intraperitoneal chemotherapy，IPC）或腹腔沖洗能起到一定作用。

1.2 HIPEC理論基礎(chǔ) 由于腹膜等離子屏障的存在，即所謂的“腹膜屏障”，常規(guī)化療只有小部分化療藥物可以穿透這個屏障進入腹膜腔，很難達到有效的藥物濃度，而大部分藥物則會進入其他重要器官產(chǎn)生副作用。由于“腹膜屏障”的存在，大部分藥物通過腹膜屏障進入血液循環(huán)緩慢，導(dǎo)致藥物清除率降低，從而使化療藥物在腹腔內(nèi)保持較長時間的高藥物濃度，腹腔內(nèi)局部高濃度藥物可抑制PC的生長［8］。根據(jù)Sugarbaker等［5］提出的“腫瘤細胞誘捕學(xué)說”，IPC最佳時機是術(shù)中或術(shù)后立即應(yīng)用，在圍手術(shù)期內(nèi)IPC雖然能殺滅被纖維蛋白包裹的癌細胞，但也會產(chǎn)生傷口延緩愈合的不利效果。

HIPEC能直接對基因修復(fù)產(chǎn)生毒性作用致蛋白質(zhì)變性，同時增加腫瘤細胞內(nèi)溶酶體活性而對其氧化呼吸過程產(chǎn)生抑制，間接地增加了化療的細胞毒性而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)；HIPEC還能增強藥物滲透性，有利于藥物進入腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)部，增加腫瘤細胞的藥物吸收和化療敏感性［7，9-10］。

2 H IPEC的運用

目前，CRS和HIPEC越來越多被用來治療腹膜假性黏液瘤、腹膜間皮瘤和部分結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移等疾病。Fujimoto等［11］將141例胃癌肉眼下侵及漿膜層的患者隨機分為2組，分別行單一手術(shù)治療及手術(shù)加HIPEC，結(jié)果表明HIPEC組的療效明顯好于單一手術(shù)組，說明HIPEC對預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移有明顯作用。HIPEC在胃癌患者中的應(yīng)用主要有以下3個方面。

2.1 HIPEC對胃癌腹膜復(fù)發(fā)的預(yù)防 腹腔脫落癌細胞形成微轉(zhuǎn)移灶是胃癌術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及降低預(yù)后的主要危險因素之一，漿膜侵犯及腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腹腔脫落癌細胞呈正相關(guān)［12］，因此對存在高危復(fù)發(fā)和腹膜轉(zhuǎn)移因素的胃癌患者在進行手術(shù)切除同時還應(yīng)該采取預(yù)防措施——HIPEC，對提高遠期生存率意義極大。HIPEC主要通過熱化療發(fā)揮協(xié)同作用殺滅癌細胞，及大量稀釋劑能沖洗掉IFCCs等機制預(yù)防胃癌腹膜復(fù)發(fā)。

最早關(guān)于HIPEC用以預(yù)防腹膜復(fù)發(fā)的報道來自Koga等［13］，通過對38例行根治性切除術(shù)同時應(yīng)用絲裂霉素C（MMC）HIPEC的進展期胃癌患者與55例只行根治性手術(shù)而不行HIPEC的患者進行比較，發(fā)現(xiàn)運用根治術(shù)與HIPEC的試驗組與只進行根治術(shù)的對照組在遠期生存率和復(fù)發(fā)方面有差異，3年生存率（74%vs 53%）、腹膜復(fù)發(fā)率（36%vs 50%）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Hamazoe等［14］將82例胃癌患者隨機分為接受胃癌根治術(shù)加HIPEC（試驗組）和只接受胃癌根治術(shù)（對照組）2組，對2組IFCCs進行檢測，分別為23%和15%，5年生存率分別為64%和52%，因腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)死亡率分別為39%和59%，結(jié)果進一步證明HIPEC可有效預(yù)防腹膜復(fù)發(fā)，提高遠期生存率。

腹腔早期化療（earlypost-operativeintraperitoneal chemotherapy，EPIC）對減少腹膜復(fù)發(fā)，尤其對存在漿膜浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者有明顯優(yōu)勢。進展期胃癌術(shù)后早期使用腹腔化療被作為輔助治療方式。Yu等［15］隨機將248例患者分為單純手術(shù)和術(shù)后1 d和2～5 d行腹腔灌注MMC和5-氟尿嘧啶（5-FU）2組，結(jié)果顯示腹腔化療組的術(shù)后5年生存率明顯高于單純手術(shù)組（54%vs 38%，P＜0.05），其中2組的漿膜浸潤患者（52%vs 25%）與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的5年生存率（46%vs 22%）差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。雖然IPC在預(yù)防復(fù)發(fā)和腹膜轉(zhuǎn)移有確切的價值，但這種方式是否會增加患者術(shù)后并發(fā)癥有待進一步研究，因為手術(shù)本身和個人體質(zhì)是術(shù)后產(chǎn)生并發(fā)癥的重要原因，雖然有Meta分析得出IPC并沒有增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，但這只是針對單一IPC方式得出的結(jié)果，并不能代表全部。Sugarbaker等［5］和 Coccolini等［16］對各種形式的IPC化療進行報告，結(jié)果表明IPC輔助治療能提高患者總體生存率。在使用HIPEC［17］或 IPC［5，16］腹膜復(fù)發(fā)率減少將近 50%。HIPEC輔助治療并發(fā)癥發(fā)生率在1.7%～3.3%（吻合口瘺）、1.4%～2.8%（腸穿孔、瘺）、2.9%～6.3%（骨髓抑制）、2.6%～3.5%（粘連性腸梗阻）和3.1%（肝功能異常）［17-18］。

總之，HIPEC作為高危胃癌患者（特別是漿膜浸潤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）預(yù)防腹腔復(fù)發(fā)的治療方式是安全的，能顯著提高生存率和減少腹膜復(fù)發(fā)。但這些數(shù)據(jù)大多來自亞洲，而美國、歐洲等地區(qū)的數(shù)據(jù)不多，需進一步驗證其是否存在人種差異。

2.2 HIPEC對PC的治療 有研究認為GCPC可能是一種區(qū)域性轉(zhuǎn)移，并沒有累及全身。CRS和HIPEC分別從不同的角度對腫瘤達到清除效果，CRS達到的是“肉眼組織學(xué)根治”，手術(shù)范圍除原發(fā)腫瘤外還應(yīng)包括腹腔內(nèi)較明顯的腹膜轉(zhuǎn)移灶，若侵犯腸段、卵巢、大網(wǎng)膜等，也應(yīng)一并切除。而HIPEC則是殘存癌細胞清除，主要是延長了手術(shù)和麻醉時間，在對病例進行謹慎選擇之后，同時采取CRS和HIPEC進行治療取得不錯的效果。

1988年，F(xiàn)ujimoto等［19］報道 GCPC 患者運用CRS聯(lián)合HIPEC治療，其平均生存時間（7.2±4.6）個月，并且CRS聯(lián)合HIPEC治療GCPC的安全性和耐受性良好。目前HIPEC治療相關(guān)的大部分數(shù)據(jù)來自前瞻性或回顧性研究，而Yang等［20］首次報道GCPC患者運用CRS和HIPEC的一項隨機三期研究，68例患者被隨機分配接受CRS聯(lián)合HIPEC或僅CRS，術(shù)后進行跟蹤隨訪，結(jié)果2組患者的平均生存期為15個月，當隨訪到32個月后2組死亡率分別為85.3%（CRS聯(lián)合HIPEC）和97%（CRS），而隨訪到第3年，接受CRS聯(lián)合HIPEC的患者生存率為5.9%，單純CRS卻為0%。結(jié)果表明，相比于CRS，CRS聯(lián)合HIPEC可能會增加2.6倍的生存期，平均生存期得到提高大約70%。

圍手術(shù)期內(nèi)行HIPEC會相對延長手術(shù)和麻醉時間，因此會增加術(shù)后并發(fā)癥和死亡風(fēng)險，常見并發(fā)癥有腸瘺、腸梗阻、膿腫、腦栓塞、肺栓塞、下肢靜脈血栓形成等，因此改進技術(shù)，提高術(shù)者熟練程度能有效解決因手術(shù)時間延長帶來的問題。由于IPC對3～4 mm殘留腫瘤無法滲透，同樣HIPEC對較大瘤體無效，因此完整的CRS和較小的腫瘤體積是影響CRS聯(lián)合HIPEC治療的關(guān)鍵因素。Yonemura等［21］研究發(fā)現(xiàn)如果一個患者運用CRS不完整，患者死于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險將增加2.8倍。另一個影響CRS的因素是腹膜轉(zhuǎn)移程度——腹膜轉(zhuǎn)移癌指數(shù)（PCI），通過評分間接測定CRS的能力，對預(yù)后有指導(dǎo)意義。

2.3 HIPEC對PC合并頑固性腹水的治療 有效減少腹水能大大改善患者生活質(zhì)量。雖然有穿刺抽腹水、利尿和全身化療等治療手段來消除腹水，但這些都不能很好地解決腹水問題。最近，向腹腔注射單克隆抗體、雙特異性抗體（抗上皮細胞黏附分子EpCAM和抗CD3單抗）等用于PC合并頑固性腹水的治療，對于惡性腹水繼發(fā)上皮細胞黏附分子（EpCAM）陽性已被證明能顯著延長無瘤生存期［22］。

Fujimoto等［19］研究發(fā)現(xiàn)，運用HIPEC治療腹水可至其完全消失。為明確HIPEC在治療腹水的周期及其并發(fā)癥的發(fā)生情況，一項包括5個因數(shù)的評估研究對76例腹水患者（其中37例胃癌患者）行腹腔鏡HIPEC，結(jié)果表明，腹水有效控制率為95%，且沒有出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥（死亡、腸瘺），其它并發(fā)癥的發(fā)生率為 7.6%［23］。因為只進行 HIPEC，而不需要進行腸道切除吻合，其治療效果主要與并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)，腹腔鏡下HIPEC手術(shù)時間和住院天數(shù)短，是姑息性HIPEC治療的理想手段。最近，B超引導(dǎo)下姑息HIPEC治療被證實也能起到類似腹腔鏡HIPEC下腹水緩解率效果（93.7%vs 93.3%）［24］，相比之下其手術(shù)時間更短、住院費用更少，可能將取代腹腔鏡HIPEC姑息治療。

惡性腹水的另一個治療方法是CRS和HIPEC聯(lián)合運用，這取決于患者的身體狀況是否可耐受手術(shù)。Randle等［25］回顧性分析299例惡性腹水，其中胃癌患者20例，能完整進行CRS的只有15%，主要并發(fā)癥發(fā)生率為25%，死亡率為5.8%，由于能完整進行CRS率低，并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此CRS聯(lián)合HIPEC治療惡性腹水是不可行的，而腹腔鏡或者超聲下姑息性HIPEC是治療惡性腹水的最佳選擇。

終上所述，HIPEC作為高危腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的的進展期胃癌的預(yù)防手段，可有效預(yù)防腹膜復(fù)發(fā)，提高遠期生存率；CRS聯(lián)合HIPEC治療GCPC能有效提高患者生存率，但依然需要更多臨床隨機試驗驗證；姑息性HIPEC對緩解頑固性腹水（包括GCPC）具有顯著療效，能提高患者生活質(zhì)量，而對HIPEC的藥物、劑量的選擇仍然存在問題，還包括治療的持續(xù)時間、藥物濃度等都沒有形成共識，有待科研工作者進一步的試驗研究。

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Application of Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Gastric Cancer Peritoneal Carcinomatosis

LI Yang，ZHANG Yisheng*
（Department of Gastrointestinal Surgery，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Peritoneal carcinomatosis（PC） is considered to be the terminal stage of cancer development with poor treatment effect and poor prognosis.In the case of uneffective systemic chemotherapy，in order to improve the survival rate and the quality of life，regional therapies including cytoreductive surgery（CRS） and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy（HIPEC） were widely studied and applied，and achieved relatively good results.HIPEC has been used as a postoperative adjuvant therapy for gastrointestinal cancer surgery.The effect of HIPEC on the prevention of PC and the treatment of intractable ascites caused by gastric cancer is good.This review summarizes the treatment of HIPEC in gastric cancer peritoneal carcinomatosis（GCPC）.

gastric cancer；peritoneal carcinomatosis；cytoreductive surgery；hyperthermic intraperitoneal chemotherapy

R735.2

A

1008-2344（2017）04-0364-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.04.021

張義勝（1963—），男（漢），主任醫(yī)師，研究方向：胃腸道腫瘤方向.E-mail：hughzhao@163.com

2017-01-09

（毛亞萍編輯）