李 瑋,楊 靜(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,太原 030001； 通訊作者，E-mail：yangjlm@126.com)

關(guān)鍵詞： 多巴胺； 葡萄糖刺激的胰島素分泌； 糖穩(wěn)態(tài)； 腸促胰素

多巴胺在糖代謝調(diào)控中的作用

李 瑋,楊 靜*(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,太原 030001；*通訊作者，E-mail：yangjlm@126.com)

關(guān)鍵詞： 多巴胺； 葡萄糖刺激的胰島素分泌； 糖穩(wěn)態(tài)； 腸促胰素

在全球肥胖、代謝綜合征發(fā)病率日益增加的背景下，加深對(duì)糖代謝調(diào)控機(jī)制的理解越發(fā)重要。20世紀(jì)80年代，有科學(xué)家開始關(guān)注多巴胺系統(tǒng)對(duì)能量代謝的影響，其后的研究結(jié)果提示多巴胺系統(tǒng)對(duì)能量代謝包括糖代謝存在影響，但研究結(jié)論存在爭(zhēng)議[1,2]。作為多巴胺受體激動(dòng)劑的溴隱亭，目前已被應(yīng)用于糖尿病治療領(lǐng)域，其作用機(jī)制即是通過多巴胺系統(tǒng)調(diào)控糖代謝。近期研究報(bào)道顯示糙米中提取的γ-谷維素具有獨(dú)特的抗糖尿病性能，其外周效應(yīng)可能是通過胰島上D2受體信號(hào)通路介導(dǎo)完成[3]。因此本文根據(jù)近期的文獻(xiàn)報(bào)道就多巴胺在糖代謝調(diào)控中的作用做一簡(jiǎn)單概述。

1 多巴胺系統(tǒng)概述

多巴胺為單一苯環(huán)基團(tuán)結(jié)構(gòu)。合成多巴胺的前驅(qū)物質(zhì)為酪氨酸(芳香族氨基酸)，經(jīng)過兩步反應(yīng)轉(zhuǎn)化為多巴胺。首先酪氨酸羥化酶催化酪氨酸合成左旋多巴，接著多巴脫羧酶催化左旋多巴生成多巴胺。多巴胺最終分解成高香草酸。多巴胺通過其特異性膜受體發(fā)揮多種生理功能，目前已成功分離出的5種多巴胺能受體屬于7種跨膜區(qū)域組成的G蛋白偶聯(lián)受體家族[4]。1978年Kebabian[5]根據(jù)多巴胺能受體與腺苷酸環(huán)化酶的作用關(guān)系，提出將腦內(nèi)多巴胺能受體分為D1、D2兩種亞型：多巴胺受體激動(dòng)后，腺苷酸環(huán)化酶活性增強(qiáng)，環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平升高，此類多巴胺能受體為D1類受體(包括D1、D5)；相反，多巴胺受體興奮后，抑制腺苷酸環(huán)化酶活動(dòng)，cAMP水平下降，或不影響腺苷酸環(huán)化酶活力和cAMP水平，此類多巴胺能受體為D2類受體(包括D2、D3、D4)[6]。這些受體廣泛分布在機(jī)體內(nèi)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、血管、消化道、垂體等[7，8]。

多巴胺占腦組織兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的80%，主要參與運(yùn)動(dòng)、情感和神經(jīng)內(nèi)分泌等的調(diào)節(jié)。一些疾病如帕金森病、精神分裂癥等均與多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙有關(guān)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多巴胺作為神經(jīng)遞質(zhì)在黑質(zhì)和腹蓋區(qū)的神經(jīng)元中合成和儲(chǔ)存。這些神經(jīng)元向基底節(jié)神經(jīng)元、伏核、前額皮質(zhì)發(fā)出纖維，在突觸傳遞時(shí)多巴胺被釋放出來。多巴胺能神經(jīng)元也出現(xiàn)在下丘腦，在這里調(diào)控垂體前葉泌乳素的分泌。這些多巴胺通路控制重要的功能比如運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)、動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)賞、記憶。多巴胺能神經(jīng)元功能失調(diào)可導(dǎo)致帕金森病、精神分裂癥、注意力缺陷多動(dòng)癥等[9]。

多巴胺在神經(jīng)系統(tǒng)以外也可以被合成、釋放并發(fā)揮調(diào)節(jié)功能。在血漿中，多巴胺及其前體左旋多巴濃度為皮克、納克量級(jí)[10]。外周多巴胺不能通過血腦屏障，所以不會(huì)影響腦內(nèi)多巴胺活性，但在其合成組織中表現(xiàn)出旁分泌作用。比如腎內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)調(diào)控鈉和水重吸收，從而影響血壓[11]。肺內(nèi)多巴胺影響肺泡上皮的液體廓清[12]。有學(xué)者認(rèn)為在外分泌胰腺和胃腸消化道上段合成的大量多巴胺對(duì)腸黏膜起到保護(hù)作用[13]，餐后血漿內(nèi)多巴胺和左旋多巴的濃度波動(dòng)源自于腸道多巴胺能細(xì)胞的合成活動(dòng)。

2 多巴胺從中樞層面對(duì)糖代謝發(fā)揮調(diào)控作用

目前研究已經(jīng)充分證明下丘腦中去甲腎上腺素升高導(dǎo)致血糖升高、血漿游離脂肪酸水平升高、食欲增加和肥胖[14，15]。激動(dòng)D2受體(D2Rs)可減少去甲腎上腺素的分泌，所以多巴胺激動(dòng)劑可能通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)代謝發(fā)揮有益作用；中樞多巴胺能“獎(jiǎng)賞”通路協(xié)同經(jīng)典的能量穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)調(diào)控食欲。中樞D2Rs減少的人更容易出現(xiàn)包括攝食在內(nèi)的沖動(dòng)行為，D2Rs與食物/藥物成癮相關(guān)[16]。嚴(yán)重肥胖個(gè)體的紋狀體D2Rs減少，表現(xiàn)出多巴胺神經(jīng)傳導(dǎo)功能缺陷[17]。相反，罹患神經(jīng)性厭食癥的患者紋狀體D2Rs水平升高。另外肥胖患者減肥手術(shù)(胃旁路手術(shù))后體重減輕，發(fā)現(xiàn)其紋狀體D2Rs密度升高[18]。所以，有學(xué)者建議開展多巴胺受體激動(dòng)劑提高肥胖癥療效的嘗試；目前發(fā)現(xiàn)健康個(gè)體下丘腦多巴胺活性有清晨高峰[19]。這個(gè)發(fā)現(xiàn)是嗅隱亭在晨起2 h內(nèi)服用的理論基礎(chǔ)，用以模擬并恢復(fù)多巴胺的生物節(jié)律，而后者在糖尿病患者中可能出現(xiàn)異常。另外，腹腔或腦室注射嗅隱亭可以逆轉(zhuǎn)周期性胰島素抵抗動(dòng)物的胰島素抵抗或糖耐量減退，并減少了肝臟糖和脂肪的合成和輸出[20]。

3 多巴胺從垂體層面對(duì)糖代謝發(fā)揮調(diào)控作用

在垂體層面多巴胺激動(dòng)劑通過對(duì)垂體激素的調(diào)控間接地影響糖穩(wěn)態(tài)。泌乳素細(xì)胞D2Rs抑制泌乳素合成、分泌和泌乳素細(xì)胞的增殖。目前認(rèn)為泌乳素是一種代謝激素，它參與了攝食和脂肪堆積[21]。特異性敲除泌乳素細(xì)胞D2Rs后小鼠會(huì)出現(xiàn)體重增加和體脂增加[22]。所以，多巴胺受體激動(dòng)劑降低血泌乳素水平可能抑制了該激素所致的增加攝食和脂肪合成的作用；另外，在垂體瘤患者中激活D2Rs減少生長(zhǎng)激素(GH)的釋放。所以多巴胺提高糖耐量可能與其抑制GH分泌并進(jìn)而改善GH介導(dǎo)的胰島素抵抗有關(guān)[23]。

4 多巴胺是胰島β細(xì)胞胰島素分泌的調(diào)控因子

葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)過程中，葡萄糖在β細(xì)胞內(nèi)代謝，使ATP/ADP比值升高，抑制了ATP敏感的鉀通道(KATP)的活性，β細(xì)胞隨之除極，從而激活了電壓門控鈣通道并最終刺激胰島素分泌。除了葡萄糖刺激，包括多巴胺在內(nèi)的多種G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的配體也對(duì)胰島素釋放的調(diào)控發(fā)揮重要作用。

近40年來多巴胺調(diào)控胰島素分泌的觀點(diǎn)一直被反復(fù)討論，直到最近多巴胺的來源和作用機(jī)制才得以明確證實(shí)。大量研究結(jié)果顯示β細(xì)胞上存在多巴胺合成、分泌需要的所有酶以及細(xì)胞組分。比如在小鼠胰島勻漿中發(fā)現(xiàn)芳香族左旋氨基酸脫羧酶和單胺氧化酶[24,25]，同時(shí)在人類β細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2(VMAT2)的表達(dá)，VMAT2在β細(xì)胞的多巴胺代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因?yàn)樗梢允鼓遗輧?nèi)多巴胺與代謝酶(如單胺氧化酶)隔絕。但小鼠β細(xì)胞上是否表達(dá)VMAT2仍存爭(zhēng)議。體外的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)在嚙齒類動(dòng)物純化胰島的培養(yǎng)液中給予VMAT2抑制劑二氫丁苯那嗪可增加胰島素分泌[26]。同樣，應(yīng)用Western blot或PCR技術(shù)在純化的嚙齒類動(dòng)物胰島發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物胰島上同樣表達(dá)VMAT2[26]。

2005年Rubi等[27]發(fā)現(xiàn)外源多巴胺可以抑制分離胰島的GSIS，他們也發(fā)現(xiàn)胰島表達(dá)D2Rs，并可能介導(dǎo)該抑制作用。其他研究中哺乳動(dòng)物細(xì)胞系INS-1 832/13用小干擾RNA敲除D2受體導(dǎo)致胰島素分泌增加[1]。另外，有學(xué)者使用了全身敲除D2Rs的小鼠，得出相反的結(jié)論：敲除D2受體使胰島素分泌受損，糖耐量減低[2]。限制熱量攝入可導(dǎo)致糖耐量改善和胰島素敏感性的提高，然而D2R阻斷劑氟哌啶醇則阻斷該效應(yīng)[28]。

小鼠體內(nèi)外周的多巴胺究竟來源于哪里從而對(duì)胰島產(chǎn)生作用呢？就這個(gè)問題Ustione 等采用時(shí)間-電流分析法(cronoamperometry)、酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(ELISA)來測(cè)量多巴胺，發(fā)現(xiàn)多巴胺儲(chǔ)存在β細(xì)胞內(nèi)，并與胰島素共同分泌。這些內(nèi)源性多巴胺以自分泌或旁分泌的方式作用于β細(xì)胞上的D2類受體。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在小鼠胰島存在D2、D3兩種受體表達(dá)，而人胰島上只檢測(cè)到D2受體表達(dá)。有趣的是，選擇性阻斷兩種受體后發(fā)現(xiàn)，D3受體是多巴胺抑制小鼠胰島素分泌的唯一中介。阻斷D3受體導(dǎo)致胰島素分泌增加[29，30]。在人和小鼠β細(xì)胞均表達(dá)有多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)，所以DAT可從血流中攝取并清除已分泌的多巴胺，起到終止多巴胺能信號(hào)的作用。

然而多巴胺在小鼠中抑制胰島素分泌的分子機(jī)制并未完全明確。研究中未發(fā)現(xiàn)D3受體對(duì)β細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)起作用，但可引起細(xì)胞內(nèi)鈣振蕩頻率顯著下降。激活D2類受體似乎沒有影響cAMP水平。由此推測(cè)D3受體信號(hào)通路主要通過Gβγ亞基直接影響L型鈣通道[31]，或者激活鉀通道間接起作用[32]。鑒于多巴胺對(duì)胰島素分泌抑制的多種研究結(jié)果在人和小鼠胰島中高度重合，有理由推測(cè)在人β細(xì)胞中也存在類似機(jī)制。

5 多巴胺可能通過拮抗腸促胰素發(fā)揮作用

眾多研究資料提示，多巴胺環(huán)路可能為解釋胃腸旁路手術(shù)后2型糖尿病高血糖的迅速緩解提供了一種機(jī)制。包括胃在內(nèi)的“前腸”是循環(huán)中多巴胺的重要來源[13]，壁細(xì)胞、小腸固有層、回腸上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞均表達(dá)酪氨酸羥化酶(多巴胺生物合成的限速酶)。而且VMAT1(用于將5羥色胺和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)到囊泡中)在腸嗜鉻細(xì)胞和胃壁細(xì)胞中也有表達(dá)。在標(biāo)準(zhǔn)混合餐后健康志愿者血漿中左旋多巴和多巴胺水平升高[33，34]，β細(xì)胞可以攝取多巴胺、左旋多巴，合成和聚集多巴胺并用于囊泡釋放，從而調(diào)控胰島素分泌。GLP-1和多巴胺分泌的動(dòng)態(tài)變化提示存在葡萄糖穩(wěn)態(tài)維持的另一層面(基于腸道的)。“前腸”假說認(rèn)為將能產(chǎn)生大量胰島素分泌抑制劑的部位部分切除或通過旁路繞開可以改善糖耐量。所以Roux-en-Y 胃腸旁路手術(shù)后患者在體重減輕前就出現(xiàn)糖耐量快速改善、胰島素分泌增加，可能源于手術(shù)切除減少了全身多巴胺總量，增加了GLP-1的分泌[35-38]。

另外，左旋多巴在大鼠骨骼肌細(xì)胞中調(diào)控糖原濃度、糖原合成酶(GS)的活性和胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。此外，骨骼肌作為重要的胰島素效應(yīng)組織，在多巴胺作用下出現(xiàn)內(nèi)源性cAMP的升高。在骨骼肌細(xì)胞中，cAMP被認(rèn)為對(duì)胰島素作用產(chǎn)生負(fù)向調(diào)節(jié)。GS是葡萄糖合成糖原的限速酶。GS在胰島素作用下被激活，胞內(nèi)cAMP濃度升高時(shí)則被抑制。GS活性降低被認(rèn)為與2型糖尿病中胰島素抵抗和高血糖相關(guān)。糖原代謝受損是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的重要缺陷[39,40]。

如果多巴胺作為一種“抗腸促胰素”，通過拮抗GLP-1對(duì)胰島素分泌的增強(qiáng)效應(yīng)調(diào)控β細(xì)胞的胰島素分泌，那么多巴胺對(duì)D2類受體的激活可能導(dǎo)致特定的β細(xì)胞信號(hào)事件從而拮抗GLP-1受體激動(dòng)效應(yīng)。AKT/PKB是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，已知它在β細(xì)胞系上可通過絲氨酸473的磷酸化被GLP-1激活。在嚙齒類神經(jīng)細(xì)胞系模型上，AKT/PKB在D2受體激動(dòng)劑作用后絲氨酸也被磷酸化。有研究表明GLP-1介導(dǎo)的AKT/PKB活性增加可以被外源性多巴胺部分翻轉(zhuǎn)[41-43]。

目前認(rèn)為多巴胺負(fù)反饋?zhàn)饔糜讦录?xì)胞的胰島素分泌過程。阻斷多巴胺能負(fù)反饋可增加胰島素分泌。所以D2類受體及其下游途徑可能是治療2型糖尿病藥物的新靶點(diǎn)。

6 多巴胺D2受體介導(dǎo)的β細(xì)胞分化和凋亡的調(diào)控

最近有研究通過對(duì)眾多化合物的篩查發(fā)現(xiàn)，多潘立酮作為特異性的D2受體阻斷劑，顯示出很強(qiáng)的促進(jìn)β細(xì)胞分化、抗凋亡的作用，并證實(shí)了多巴胺通過D2R介導(dǎo)，抑制cAMP產(chǎn)生，促進(jìn)β細(xì)胞的去分化和凋亡。同時(shí)發(fā)現(xiàn)胰島素對(duì)β細(xì)胞有抑制增殖、促進(jìn)凋亡的作用。鑒于胰島素信號(hào)對(duì)β細(xì)胞的“毒性”作用，因此似乎可將多巴胺信號(hào)對(duì)胰島素分泌和β細(xì)胞增殖的抑制作用理解為一種制動(dòng)裝置，防止β細(xì)胞超負(fù)荷工作[44]。

7 胰島多巴胺能系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的聯(lián)系

高達(dá)50%-80%的帕金森患者存在糖耐量異常[45]。前瞻性研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病呈現(xiàn)顯著的正相關(guān)，而糖尿病并非帕金森疾病的前驅(qū)因子[46]。這也許可以由潛在的共同生物機(jī)制解釋。多巴胺能調(diào)控可能是其中之一。因?yàn)棣录?xì)胞和黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元擁有相同的多巴胺能系統(tǒng)，導(dǎo)致帕金森病多巴胺能神經(jīng)元喪失的未知原因可能與糖尿病中β細(xì)胞功能的受損相關(guān)[47]。治療帕金森的藥物左旋多巴和多巴絲荊聯(lián)合作用下提高了多巴胺能神經(jīng)元中的多巴胺濃度，阻止了外周左旋多巴的轉(zhuǎn)變和其副作用。然而，部分患者仍然出現(xiàn)了高血糖、高胰島素血癥的副作用。所以該聯(lián)合治療方案可能對(duì)胰島功能產(chǎn)生慢性應(yīng)激，這樣與兩種疾病的潛在共同病因相互作用加速了糖尿病的發(fā)生[48]。當(dāng)然其他機(jī)制也可能存在：糖尿病患者胰島素分泌受損后神經(jīng)元缺少胰島素的保護(hù)作用；系統(tǒng)性炎癥的存在等。

D2類受體的存在使得胰島β細(xì)胞成為抗精神病藥物的潛在副作用的靶點(diǎn)。眾多研究都提示代謝性綜合征和非經(jīng)典抗精神病藥治療相關(guān)[49]。更好地了解D2類受體的作用機(jī)制以及對(duì)胰島GSIS的影響，有助于設(shè)計(jì)有更少代謝副作用的抗精神病藥，或者提高現(xiàn)有藥物的療效并減少其副作用。

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81373464,81270882)；山西省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(201401143)；山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院青年創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目(YC1422)

李瑋,女,1981-02生，在讀碩士，主治醫(yī)師，E-mail：83623277@qq.com

2016-10-21

R589

A

1007-6611(2017)01-0076-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.01.018