李雨琪，張海波，孟旭（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心外科，北京市心肺血管疾病研究所， 北京 100029）

心臟移植是終末期心臟病的首選治療方式，提高了患者的存活率及生活質(zhì)量［1］。然而，供體的短缺限制了心臟移植手術(shù)的大量開展，并使得機(jī)械循環(huán)支持?jǐn)?shù)量有所增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)66 000個(gè)心臟移植病例的注冊(cè)表，每年有近3 000個(gè)新病例登記，國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)（international society of heart and lung transplantation， ISHLT）指出，移植術(shù)后1年、5年生存率分別為83%、72%，有較明顯提高，因近年在患者選擇、外科技巧、供體保存以及術(shù)后管理、免疫抑制方案和相關(guān)并發(fā)癥預(yù)防等方面的改進(jìn)，使得患者存活率有所提高，生活質(zhì)量較前改善。但仍有一系列嚴(yán)重并發(fā)癥威脅患者術(shù)后的長(zhǎng)期生存。

1 原發(fā)性移植物功能障礙

原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）是心臟移植術(shù)后常見的并發(fā)癥，是患者術(shù)后30天內(nèi)死亡的主要原因，病死率近40%，近些年發(fā)生率輕度升高，可能與大量使用邊緣供體相關(guān)［2-3］。起初因?yàn)槿狈y(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)定義，使得不同心臟移植中心報(bào)道的PGD結(jié)果差距較大，發(fā)生率為2.3%～33.0%，病死率為14%～83%［4］。2014年4月，ISHLT關(guān)于心臟移植術(shù)后PGD的定義、診斷和治療發(fā)布了指南［5］。原發(fā)移植物功能障礙定義為心臟移植術(shù)后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生的原因不明的單一左心室、右心室或者雙心室衰竭，而排除了已知繼發(fā)因素如超急性排斥反應(yīng)、肺動(dòng)脈高壓、手術(shù)并發(fā)癥等。原發(fā)性移植物左室功能不全（left ventricular graft dysfunction， PGD-LV）根據(jù)超聲心動(dòng)圖、血流動(dòng)力學(xué)和藥物或者循環(huán)支持進(jìn)一步分為輕、中、重三個(gè)等級(jí)。此共識(shí)的資料來(lái)源于47個(gè)移植中心，包括了9 901例心臟移植患者，其中733例（7.4%）發(fā)生了PGD，其30天病死率為30%，1年病死率為35%。主要的死亡原因包括多器官功能衰竭（占70%）、原發(fā)移植物衰竭（占20%）、膿毒癥（占10%）［6］。目前多種致死因素已被明確，腦死亡因素使移植物心肌功能減退［7］、β受體的敏感性減低［8］。2013年，小鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡加劇了移植術(shù)后心肌缺血/缺血再灌注損傷，降低了移植小鼠的存活率。進(jìn)一步受體小鼠的靶向補(bǔ)體抑制劑改善了腦死亡所加劇的缺血/再灌注損傷［9］。而2016年Transplantation Proceedings中一個(gè)單中心經(jīng)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，腦死亡時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)展為PGD的發(fā)生率越?。?］，進(jìn)一步的研究還有待證實(shí)。急性缺血 /再灌注損傷（ischemia reperfusion injury， IRI）及心肌頓抑與心肌保護(hù)不足有關(guān)，已經(jīng)被證實(shí)是原發(fā)移植物衰竭的主要因素。總?cè)毖獣r(shí)間超過(guò)4小時(shí)仍是影響1年生存率的主要因素。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間低溫儲(chǔ)存的供體再灌注時(shí)，對(duì)心鈉素（atrial natriuretic peptide， ANP）的管理顯著改善了左室功能，但對(duì)室顫的發(fā)生無(wú)明顯意義。由此，可以利用ANP提高供心左室功能，從而減少心臟移植后移植物衰竭的發(fā)生率［10］。

治療移植物衰竭的目標(biāo)是在保證足夠容量負(fù)荷前提下減少右心室前后負(fù)荷。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓以保證冠脈及重要臟器的灌注。通常給予患者強(qiáng)心藥物（米力農(nóng)或者多巴胺聯(lián)合多巴酚丁胺）以及血管擴(kuò)張劑（如硝普鈉或者硝酸甘油）［11］。應(yīng)用左西孟旦治療心臟移植術(shù)后原發(fā)移植物衰竭安全有效，減少了機(jī)械循環(huán)的治療［12］。前列腺素以及吸入性NO可以減小肺血管阻力，基本不影響血壓，可以用于治療血壓臨界的患者［13］。西地那非是一種5型磷酸二酯酶抑制劑，可以用來(lái)治療移植術(shù)后右心功能不全。右心功能不全是原發(fā)性移植物功能衰竭（primary graft failure， PGF）的最常見原因，這些患者通常有較高的右房壓（＞20 mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa），較低的肺毛細(xì)血管楔壓（＜10 mmHg）以及低心輸出量和低血壓［14-15］。術(shù)前測(cè)量患者的肺血管阻力以及跨肺壓差并監(jiān)測(cè)對(duì)于預(yù)防該并發(fā)癥的發(fā)生有很大作用。應(yīng)用機(jī)械輔助循環(huán)支持（mechanical circulatory support， MCS）是治療重度PGD患者唯一有效的方法，能夠保證終末器官灌注，預(yù)防多器官功能衰竭，減輕心室負(fù)荷，避免血管活性藥物過(guò)度應(yīng)用，從而恢復(fù)移植物功能，77%的患者能夠好轉(zhuǎn)，成功撤除MCS［16］。ISHLT指南建議主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic ballon pump， IABP）應(yīng)該作為藥物治療后無(wú)效的第一選擇，因其創(chuàng)傷小，通過(guò)增加冠脈供血和左室功能而有效的應(yīng)用［17］。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）及心室輔助裝置（ventricular assist device，VAD）應(yīng)該作為后續(xù)手段。ECMO治療重度PGD效果良好，患者1年后存活率無(wú)異于未患PGD的患者［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，重度PGD應(yīng)用靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合（VA-ECMO）比應(yīng)用VAD的裝置相關(guān)并發(fā)癥、病死率要低，移植物恢復(fù)率高［16］。

心臟移植術(shù)后通過(guò)RADIAL評(píng)分能夠較好的預(yù)測(cè)PGD的發(fā)生發(fā)展，利于預(yù)防和早期治療這一并發(fā)癥（R：右房壓≥10 mm Hg，A：受體年齡≥60歲，D：糖尿病，I：強(qiáng)心藥支持，A：供體年齡≥30歲，L：缺血時(shí)間≥240分鐘）［18］。日本單中心研究發(fā)現(xiàn)［19］，供體應(yīng)用高劑量強(qiáng)心藥物、受體既往腦卒中病史是心臟移植術(shù)后發(fā)生PGD有意義的預(yù)測(cè)因素。因此優(yōu)化受體移植前條件，預(yù)防腦卒中，并通過(guò)仔細(xì)評(píng)估供受體匹配度，使邊緣供體危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量最小化，以減少移植術(shù)后出現(xiàn)PGD的發(fā)生。高敏肌鈣蛋白 T（high-sensitivity-troponin-T，HSTNT）大于2 000 ng/L和體外循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)是PGDLV的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由于體外循環(huán)時(shí)間受術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)等手術(shù)相關(guān)因素影響較大，因此監(jiān)測(cè)心臟移植術(shù)后患者HS-TNT有益于早期發(fā)現(xiàn)PGD-LV［20］。另外，檢測(cè)降鈣素原（procalcitonin， PCT）、B型尿鈉肽（brain natriuretic peptide， BNP）等指標(biāo)簡(jiǎn)單易行，還可以檢測(cè)腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、白細(xì)胞介素 -6（interleukin-6，IL-6）等［5］，這些指標(biāo)一定程度上可以反應(yīng)術(shù)后患者的功能狀態(tài)，對(duì)患者PGD的發(fā)生發(fā)展給予提示，從而更好的預(yù)防與及時(shí)治療。

2 移植物血管病變

心臟移植物血管?。╟ardiac allograft vasculopathy，CAV）是心臟移植術(shù)后最重要的心源性死亡原因［21］，它可能是慢性排斥的一種臨床表現(xiàn)，尸檢研究發(fā)現(xiàn)CAV綜合了動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)，中心性內(nèi)膜增厚、纖維化，血栓形成，以及炎癥反應(yīng)［22-23］。可以導(dǎo)致冠脈管腔狹窄或閉塞致使心肌缺血。ISHLT登記信息上顯示，CAV在術(shù)后第1年、第5年、 第 8年 發(fā) 病 率 約 為 8%、32%、40%［24］。CAV危險(xiǎn)因素包括：人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）不匹配，免疫抑制的類型， 抗體介導(dǎo)性排斥反應(yīng)，高血壓，高脂血癥，肥胖，吸煙，糖尿病，巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染，供體腦死亡，供體年齡、性別、缺血/再灌注損傷等［25］。這些因素會(huì)增加局部炎性反應(yīng)、加快冠脈狹窄進(jìn)程［23，26］。

由于移植物去神經(jīng)化，缺血癥狀不明顯，并且常規(guī)冠脈造影結(jié)果低估了病變的程度，這對(duì)于CAV的診斷常常受到限制［27］。2010年ISHLT指南［28］：冠脈造影Ⅰ級(jí)推薦，缺點(diǎn)：心外膜血管評(píng)估受限，早期病變、彌漫病變檢測(cè)不敏感，射線照射，造影劑腎病。大多數(shù)的移植中心常規(guī)行冠脈造影檢測(cè)CAV病變程度及進(jìn)展。然而，傳統(tǒng)的冠脈造影經(jīng)常遺漏或者低估CAV。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)冠脈造影的陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)率僅為44%［29］。而血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound， IVUS）診斷了近50%移植術(shù)后患者冠造正常的患者有CAV［30-31］。因此，一些移植中心認(rèn)為術(shù)后1個(gè)月、12個(gè)月應(yīng)該常規(guī)行IVUS來(lái)明確高危人群的未來(lái)心血管事件［32］。還有一些移植中心應(yīng)用無(wú)創(chuàng)檢查來(lái)幫助診斷CAV［33］。多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖是常用的手段，與冠脈造影相比，敏感度約為80%，而相比于IVUS，其特異性為88%。單光子發(fā)射斷層掃描有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，可用于嚴(yán)重CAV的檢測(cè)。多層螺旋CT的敏感性和特異性分別為86%和99%；但是這種檢查方法不適用于移植術(shù)后患者，因?yàn)檫@些患者通常有較高的靜息心率，可能影響成像效果。此外，對(duì)比劑的使用及放射性可能會(huì)增加腎功能損害或者導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，因此，在大部分移植中心CT不是常用的檢查方法［26，34］。冠脈造影仍是大部分移植中心診斷CAV的標(biāo)準(zhǔn)。ISHLT指南未將光學(xué)相干斷層成像術(shù)（optional coherence tomography， OCT）列入推薦，而目前有研究發(fā)現(xiàn)，OCT通過(guò)增加了對(duì)斑塊形態(tài)學(xué)及血管壁結(jié)構(gòu)的評(píng)估，優(yōu)于傳統(tǒng)的冠脈造影［35］。分層纖維化斑塊是最普遍的斑塊組成形式，與非致命性移植物冠脈血管病變進(jìn)展（nonfatal CAV progression， NFCP）密切相關(guān)。通過(guò)OCT檢測(cè)出的分層纖維化斑塊和亮斑被認(rèn)定是用來(lái)預(yù)測(cè)NFCP的重要預(yù)后標(biāo)志物。因此，在花費(fèi)不成問(wèn)題并且有OCT檢查設(shè)備的前提下，建議進(jìn)行OCT檢查以評(píng)估心臟移植物血管病變并指導(dǎo)治療。

為了防治CAV，一些預(yù)防性用藥包括他汀類藥物［36］，可以減緩 CAV 的進(jìn)展，改善生存率［37-38］；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensive converting enzyme inhibitor， ACEI）可以改善微血管內(nèi)皮功能，激活內(nèi)皮素，促進(jìn)斑塊消退［39-40］；還有鈣通道阻滯劑，可能延緩CAV的進(jìn)展［41］。一些免疫抑制劑如西羅莫司、雷帕霉素可能也會(huì)減慢CAV的進(jìn)展［42］；某些特定的感染，如CMV感染可能與CAV發(fā)生相關(guān)。更昔洛韋可能減慢CAV發(fā)展，然而缺乏有效的CMV預(yù)防用藥可能加速管腔狹窄的進(jìn)展［43-45］。

CAV的再血管化治療不影響長(zhǎng)期生存率，可能僅用來(lái)緩解癥狀［46］。大部分移植中心選擇經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary intervention， PCI）來(lái)治療有癥狀患者［47］，冠脈搭橋術(shù)因較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)很少施行。對(duì)于CAV的治療，再移植手術(shù)是唯一明確的治療手段［48-49］。

目前，他汀和肝素誘導(dǎo)低密度脂蛋白體外血漿分離置換法成為CAV新的治療方法［50］。纖維蛋白肽B β15～42提高微脈管系統(tǒng)并減少缺血/再灌注損傷［25］。近期關(guān)于脂質(zhì)納米粒子攜帶化療藥物治療兔子心臟移植后冠脈病變的相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究［51］為將來(lái)臨床治療CAV提供了新方向?；|(zhì)金屬蛋白酶 -9（matrix metalloproteinase-9， MMP-9）在心臟移植物內(nèi)明顯高表達(dá)，且與炎癥因子分泌、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維化及心臟移植排斥程度呈正相關(guān)，因此，血清MMP-9可作為CAV早期病理變化及診斷的預(yù)測(cè)指標(biāo)。研究證明，通過(guò)應(yīng)用MMP-9抑制劑降低MMP-9水平及活性，可抑制心室重構(gòu)、抗炎、改善心肌缺血/再灌注損傷、預(yù)防心血管事件發(fā)生、抑制心臟移植后排斥反應(yīng)等，這些均有利于心臟移植后防治CAV的發(fā)生發(fā)展，為該疾病的預(yù)防和治療提供新靶點(diǎn)。改善心臟移植的遠(yuǎn)期療效［52］。

3 感 染

感染是移植術(shù)后的主要并發(fā)癥［53-54］，造成1年內(nèi)的病死率近20%，并且是存活移植患者余生最主要的發(fā)病及致死因素［55］。眾多病因中，由于應(yīng)用免疫抑制劑所致的機(jī)會(huì)性感染最為突出。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括高齡、呼吸機(jī)支持、心室輔助裝置、供體CMV陽(yáng)性、OKT3誘導(dǎo)治療［56］。多中心分析發(fā)現(xiàn)，移植術(shù)后感染的主要部位在肺部，因?yàn)槊庖咭种苿┑膽?yīng)用患者常免疫低下，各種感染源如原蟲、真菌、細(xì)菌、病毒，均可能造成感染，其中病死率最高的是真菌感染。

移植后第1個(gè)月，大部分感染是院內(nèi)相關(guān)感染，多為細(xì)菌感染，如導(dǎo)管性、手術(shù)相關(guān)及機(jī)械通氣相關(guān)感染。術(shù)后第2個(gè)月，機(jī)會(huì)性感染流行，特別是CMV感染，弓形蟲病，查加斯病，曲霉病，卡式肺孢子蟲肺炎。術(shù)后第6個(gè)月開始，隨著免疫抑制劑應(yīng)用的減少，與免疫健全的患者類似，社區(qū)獲得性感染更常見，但是較易發(fā)展為嚴(yán)重感染。CMV感染是實(shí)體器官移植后患者發(fā)病和死亡的主要原因。不僅表現(xiàn)在感染綜合征方面，而且表現(xiàn)于排斥反應(yīng)、移植物血管病變，機(jī)會(huì)性雙重感染方面。移植患者術(shù)后6個(gè)月內(nèi)容易感染CMV，患者臨床表現(xiàn)差別較大（從輕微發(fā)熱癥狀到致命的多器官功能衰竭）［57-58］。CMV感染是急性、慢性移植物排斥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［58］。普通的預(yù)防性抗病毒藥物包括高劑量阿昔洛韋、免疫球蛋白、更昔洛韋，一些指南和綜述推薦伐昔洛韋作為預(yù)防用藥的選擇。因?yàn)殪o脈應(yīng)用免疫球蛋白花費(fèi)大，并且治療的有效性差于更昔洛韋?？诜⑽袈屙f已有不少研究證實(shí)有效［59］，但是供體血清陽(yáng)性/受體陰性的患者其藥效欠佳。伐昔洛韋是能減少CMV感染和排斥反應(yīng)的新型用藥。預(yù)防性應(yīng)用伐昔洛韋可減少CMV發(fā)病率，從22%降至2%。高劑量伐昔洛韋（8 g/d）被證明有效［60］，但是38%的患者由于發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥而被迫中斷。應(yīng)用伐昔洛韋3 g/d的劑量CMV發(fā)病率為6%［61］。應(yīng)用伐昔洛韋1 g/d足以預(yù)防移植術(shù)后CMV感染，減少了患者花費(fèi)及藥物相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生［62］。

在移植前所有患者都應(yīng)該注射肺炎球菌疫苗及流感疫苗。術(shù)后不久即應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗肺孢子蟲、抗單純皰疹病毒、抗口腔念珠菌及低劑量伐昔洛韋預(yù)防CMV等藥物治療。膿毒癥的臨床表現(xiàn)因人而異，往往由輕度或非典型癥狀到重度難治性休克。因此，需要高水平的監(jiān)測(cè)以助于早診斷，并在感染早期進(jìn)行治療。常用治療手段是應(yīng)用廣譜抗菌藥物，可以聯(lián)合抗病毒或抗真菌制劑。除此之外，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)感染程度考慮減少免疫抑制劑用量。

4 排斥反應(yīng)

移植排斥反應(yīng)根據(jù)急性程度可以分為超急性、急性和慢性排斥反應(yīng)；根據(jù)機(jī)制可分為細(xì)胞免疫排斥和體液免疫排斥。超急性排斥是由已存在的抗移植物抗體所介導(dǎo)，可在移植后數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)即發(fā)生，引起移植物脈管快速閉塞導(dǎo)致衰竭，但目前在血液配型及人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）配型等技術(shù)下很少發(fā)生。

急性排斥又可以分為細(xì)胞介導(dǎo)和體液免疫介導(dǎo)兩類。急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)一般在術(shù)后1周內(nèi)或數(shù)年內(nèi)發(fā)生。細(xì)胞排斥反應(yīng)主要是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)。目前，急性排斥反應(yīng)仍沒(méi)有敏感的血清標(biāo)志物，心肌活檢仍是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)［63-64］。在大部分移植中心需要至少術(shù)后1年內(nèi)定期進(jìn)行心肌活檢。因?yàn)樵谂懦夥磻?yīng)期間，患者可以無(wú)臨床表現(xiàn)。活檢可根據(jù)ISHLT修訂的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分：0級(jí)：無(wú)排斥反應(yīng)；1R級(jí)，輕度：間質(zhì)性與/或血管周浸潤(rùn)，有1處心肌細(xì)胞損害；2R級(jí)，中度：2處以上心肌細(xì)胞損害；3R級(jí)，重度：多處心肌損害彌漫浸潤(rùn)，可有或無(wú)水腫、出血、血管炎。

急性體液排斥反應(yīng)及慢性排斥反應(yīng)主要表現(xiàn)為抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody mediated rejection，AMR），多引起移植物功能不全［65］。目前，已發(fā)現(xiàn)AMR的危險(xiǎn)因素包括群體反應(yīng)性抗體（panel reaction antibody， PRA）水平升高、CMV感染陽(yáng)性、術(shù)前機(jī)械輔助支持、T細(xì)胞配型陽(yáng)性、二次移植、經(jīng)產(chǎn)婦以及莫羅單抗CD3治療史［66-67］。ISHLT指出應(yīng)從臨床、組織病理學(xué)、免疫病理學(xué)及血清學(xué)4個(gè)方面來(lái)診斷AMR，然而有超過(guò)半數(shù)的移植中心根據(jù)心功能不全和活檢未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞浸潤(rùn)來(lái)診斷。臨床方面主要包括移植物功能不全、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等，早期發(fā)生AMR與之較密切。隨著對(duì)AMR認(rèn)知的提高，晚期發(fā)病率也在提高?？贵w反應(yīng)激活補(bǔ)體系統(tǒng)，是AMR的主要病理機(jī)制。補(bǔ)體和免疫球蛋白在移植物微血管沉積，會(huì)引起內(nèi)皮細(xì)胞激活、細(xì)胞因子釋放、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，增加血管滲透性，形成微血管血栓，誘發(fā)炎性反應(yīng)過(guò)程。血管內(nèi)皮是首先接觸抗體誘發(fā)AMR的主要場(chǎng)所［66］。抗體和補(bǔ)體反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起內(nèi)皮活化，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞（包括細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核）增大腫脹，而成為表面抗原決定簇的結(jié)合點(diǎn)。隨后因抗體依賴的細(xì)胞毒作用、細(xì)胞因子和趨化因子的歸巢及單核細(xì)胞的聚集發(fā)生的炎性反應(yīng)使白細(xì)胞穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞浸潤(rùn)到血管壁，引起相應(yīng)組織損害。免疫球蛋白在AMR的診斷中缺乏特異性和敏感性，因?yàn)檠逯忻庖咔虻鞍追N類豐富，且在體外容易與抗原解離、并在體內(nèi)快速降解。補(bǔ)體沉積是AMR的必要條件，有實(shí)驗(yàn)提出C3d和C4d是診斷AMR的一條標(biāo)準(zhǔn)［68］。供者特異性抗體（donor specific antibodies， DSAs）與細(xì)胞排斥、AMR及CAV的發(fā)生關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)，在C4d和C3d陽(yáng)性的活檢標(biāo)本中，約95%可發(fā)現(xiàn)DSAs；而C4d+C3d+常提示與移植物功能和病死率緊密相關(guān)，約84%的雙陽(yáng)性病例發(fā)生移植物功能不全［68-69］。

急性排斥反應(yīng)患者應(yīng)住院進(jìn)行基本評(píng)估，包括心臟彩超及血液檢查。而發(fā)生急性心衰或者血流動(dòng)力學(xué)改變的患者應(yīng)收入重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit， ICU）治療并行右心導(dǎo)管檢查。予強(qiáng)心、升壓、利尿及抗心律失常等藥物對(duì)癥治療。AMR的基礎(chǔ)治療包括靜脈大劑量激素沖擊、靜脈應(yīng)用丙球蛋白、血漿置換、光分離置換法等。利妥昔單抗可以用來(lái)減小排斥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［66］。

急性全身細(xì)胞排斥反應(yīng)不論分級(jí)均需應(yīng)用大劑量激素沖擊。根據(jù)ISHLT指南，在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或激素治療12～24小時(shí)仍無(wú)改善時(shí)，需加用抗T細(xì)胞抗體進(jìn)一步治療［38］。

5 腎功能不全

腎功能不全是心臟移植術(shù)后常見并發(fā)癥，通常移植術(shù)后1年內(nèi)是腎功能損傷的急速惡化期，1年后腎功能緩慢下降［70］。嚴(yán)重急性腎損傷是心臟移植術(shù)后1年患者死亡的預(yù)測(cè)因子，可以通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率及一些評(píng)分系統(tǒng)評(píng)價(jià)分層，如RIFLE、AKIN、KDIGO［71］。慢性腎功能不全是環(huán)孢素和他克莫司最常見的不良反應(yīng)之一［72］，在第1年內(nèi)影響超過(guò)25%的患者，術(shù)后5年16%的患者患有嚴(yán)重腎功能不全（肌酐＞221 μmol/L，需要透析或腎臟移植）。術(shù)后10年30%的患者發(fā)生腎臟衰竭，占10年病死率的8%［73］。主要機(jī)制與入球小動(dòng)脈的收縮及腎小管間質(zhì)纖維化有關(guān)［74］?；颊咝g(shù)前應(yīng)通過(guò)估算腎小球?yàn)V過(guò)率或肌酐清除率評(píng)估腎功能，出現(xiàn)異常時(shí)需進(jìn)一步評(píng)估，包括蛋白尿、腎動(dòng)脈疾病，行腎臟超聲檢查，以排除腎臟固有疾病。2016年ISHLT指南指出［38］，腎小球?yàn)V過(guò)濾低于30 ml /（min·1.73 m2）考慮為不可逆腎功能不全，為心臟移植的禁忌證（Ⅱa級(jí)推薦，C類證據(jù)）。術(shù)后早期誘導(dǎo)治療，以延遲這環(huán)孢素和他克莫司的啟用，并且密切監(jiān)測(cè)控制藥物濃度，避免應(yīng)用其他腎毒性藥物來(lái)保護(hù)腎功能。與環(huán)孢素相比，他克莫司較少發(fā)生慢性腎功能損傷，其優(yōu)勢(shì)在于他克莫司谷濃度與總暴露關(guān)系可靠，可降低血壓，減少腎血管收縮，增強(qiáng)免疫抑制。目前明確的移植術(shù)后急性腎功能不全的危險(xiǎn)因素包括高齡、大的體表面積、高血壓、吸煙病史、術(shù)中少尿［75］。慢性腎功能不全的危險(xiǎn)因素包括高齡、女性、移植前或移植術(shù)后早期發(fā)生腎功能損害［76］。移植前需特別注意上述危險(xiǎn)因素，以期患者良好的預(yù)后。

兒童心臟移植人群中，術(shù)后急性腎損傷普遍常見，回顧分析66例行心臟移植的患兒資料發(fā)現(xiàn)［77］，73%的患兒發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）。與其他兒童心臟手術(shù)一樣，較低基線水平的肌酐清除率（estimated creatinine clearance，eCCl）的患兒不易發(fā)生AKI。這里定義AKI為術(shù)后7天內(nèi)測(cè)量的最高血肌酐水平較基線eCCl水平下降25%，根據(jù)修訂后的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)。移植前通氣治療及高水平的eCCl基線是AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。移植前強(qiáng)心藥的使用減少了發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)。AKI患兒通氣持續(xù)時(shí)間及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間有所延長(zhǎng)。因此建議，評(píng)估新的免疫抑制策略以減少或者盡可能延緩鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor， CNI）的使用，監(jiān)測(cè)控制藥物濃度，從而減少AKI的發(fā)生。

近年報(bào)道，溶血性尿毒癥綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）多與細(xì)菌感染相關(guān)，以貧血、低血小板血癥、腎功能損傷三聯(lián)征為特征。與應(yīng)用CNI密切相關(guān)，特別是他克莫司。腎臟移植受體中已有很多報(bào)道，成人心臟移植中也有相關(guān)報(bào)道［78-79］，2016年首次報(bào)道了兒童心臟移植受體發(fā)生他克莫司相關(guān)HUS的個(gè)案［80］，研究指出，他克莫司相關(guān)HUS的機(jī)制尚未明確，腎移植受體較為多見，移植物活檢發(fā)現(xiàn)微血栓形成，血栓形成的原因尚不清楚，相關(guān)假說(shuō)指出他克莫司可能通過(guò)干擾血栓素A2和前列腺素PGI2的平衡從而影響凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)。也可能誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷，釋放血管性血友病多聚體和血小板聚集因子從而導(dǎo)致功能不全。而長(zhǎng)期應(yīng)用CNI致相關(guān)腎毒性，損傷間質(zhì)和纖維化可表現(xiàn)為遲發(fā)的HUS［81］。雖然HUS這一并發(fā)癥并不常見，但這項(xiàng)報(bào)道提醒著我們，當(dāng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他克莫司的移植患者有貧血、血小板減少癥、腎功能損傷時(shí)，及時(shí)考慮他克莫司相關(guān)HUS，并予以重視。

6 惡性腫瘤

心臟移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用使患者生存率升高，免疫抑制方案相關(guān)問(wèn)題一直是焦點(diǎn)，給患者帶來(lái)不同的預(yù)后，免疫抑制不足會(huì)造成排斥反應(yīng)，免疫抑制過(guò)度會(huì)發(fā)生感染，惡性腫瘤，慢性腎臟疾病。惡性腫瘤是移植患者晚期死亡的一個(gè)主要因素，3年以后約占死亡因素的1/4［38］。主要原因是免疫抑制治療期間預(yù)防用藥劑量的增加。預(yù)防和治療排斥反應(yīng)應(yīng)用免疫抑制劑的強(qiáng)度與其產(chǎn)生的不良反應(yīng)及術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生成正比。據(jù)ISHLT指南，心臟移植患者術(shù)后1年惡性腫瘤的累計(jì)患病率為2.9%，10年為31.9%［38］。惡性腫瘤是慢性排斥反應(yīng)的結(jié)果，最常見的是皮膚癌（占42%～50%），紫外線照射是最主要的致病因素，頭頸部位占70%，鱗狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌常見，移植受體患鱗狀細(xì)胞癌的概率是常人的65～250倍，患基底細(xì)胞癌是常人的10倍。移植術(shù)后淋巴增生病變是移植術(shù)后第二常見的惡性腫瘤，尤其以B細(xì)胞型為著，多發(fā)生于術(shù)后1年內(nèi)，總發(fā)病率在5年內(nèi)約為3%，EB病毒感染與其發(fā)病相關(guān)［82］。兒童最常見的移植后惡性腫瘤是淋巴瘤，10年發(fā)生率為8%［83］。其他常見腫瘤（乳腺癌、宮頸癌、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等）的發(fā)病率與普通人群相似，肺癌是最常見的實(shí)體器官癌，一項(xiàng)單中心研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)久吸煙的老年男性中，肺癌發(fā)病率顯著高于普通人［84］。高齡、男性、白種人、先前存在惡性腫瘤、免疫抑制治及致癌病毒感染等是移植術(shù)后患惡性腫瘤的高危因素［85］。防治惡性腫瘤的策略是嚴(yán)密的術(shù)前監(jiān)測(cè)，控制免疫抑制藥物濃度在最低有效水平，預(yù)防病毒感染如CMV、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV），避免太陽(yáng)暴曬，定期系統(tǒng)地體檢和檢測(cè)。新型免疫抑制劑（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶向抑制劑）的應(yīng)用，使CNI和糖皮質(zhì)激素的用量最小化，改變了傳統(tǒng)的免疫抑制治療方案：糖皮質(zhì)激素+環(huán)孢素（CSA）/他克莫司（Tac）+ 咪唑硫嘌呤（AZA）/麥考酚酸酯（MMF）。治療方法通常是減少免疫抑制劑用量，密切隨訪排斥反應(yīng)。

7 神經(jīng)系統(tǒng)

腦血管意外在心臟移植手術(shù)中的發(fā)病率高于常規(guī)心臟手術(shù)，其中缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（發(fā)生率＞13%）高于顱內(nèi)出血（2.5%）。除了圍術(shù)期高血壓、糖尿病、吸煙、卒中史等常規(guī)危險(xiǎn)因素［86］，術(shù)前左室輔助、IABP、術(shù)中轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、術(shù)后肝功能衰竭也是心臟移植術(shù)后早期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［87］。而且有研究發(fā)現(xiàn)，在擴(kuò)張性心肌病及瓣膜病的患者中，移植術(shù)后缺血性腦卒中的發(fā)生率更高［88］，提示對(duì)病心的操作或切除可能會(huì)增加術(shù)中腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。顱外動(dòng)脈粥樣硬化如頸動(dòng)脈狹窄超過(guò)50%，是腦卒中發(fā)生的一個(gè)常見病理機(jī)制。心源性腦栓塞也是腦卒中的一個(gè)重要機(jī)制，其中心房顫動(dòng)占主要地位。已有研究報(bào)道，心臟移植術(shù)后早期房顫的發(fā)病率很高，而且超過(guò)一半的患者發(fā)生于術(shù)后前2周內(nèi)。此外，腔隙性腦梗在缺血性腦卒中的發(fā)病中約占25%。然而腦出血的發(fā)生多與凝血功能紊亂、體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）壓力過(guò)高、過(guò)度灌注及不可控的高血壓相關(guān)。已研究發(fā)現(xiàn)腦卒中在心臟移植術(shù)后有顯著的發(fā)病率及病死率［89］，約占術(shù)后早期死亡病例的7%，并且是影響遠(yuǎn)期生存最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，與1年存活率相關(guān)［90］。

8 結(jié) 論

心臟移植仍然是終末期心衰患者的最佳治療手段。盡管術(shù)后結(jié)果能得到改善，但其術(shù)后管理具有挑戰(zhàn)性，這些患者有一系列嚴(yán)重并發(fā)癥（可能與免疫抑制治療及同種異體排斥有關(guān)），還可能合并感染（非典型臨床表現(xiàn)）及系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征等。對(duì)顯著影響患者發(fā)病率和病死率的移植物相關(guān)和非移植物相關(guān)的癥狀高度警惕、早期診斷并予適當(dāng)?shù)母深A(yù)是移植術(shù)后患者的長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵。詳盡的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及嚴(yán)密的管理能使這些并發(fā)癥的影響最小化，并且最終改善移植術(shù)后的生存質(zhì)量。