范立 ，班樂 ，周敏 ，張稷 ，衛(wèi)棟 ，楊航 ，劉東 ，陳靜瑜 （.南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院肺移植中心，江蘇 無錫 24023；2.江蘇省人體器官移植重點實驗室，江蘇 無錫 24023）

肺移植是終末期肺病的有效治療手段［1-2］。特發(fā)性肺動脈高壓（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是肺移植重要的適應(yīng)證，在肺動脈高壓的分類中屬于動脈性肺動脈高壓［3-5］，與肺纖維化、慢性阻塞性肺病等肺部疾病不同，IPAH作為肺血管病，在肺移植術(shù)前的評估及維護上具有一定的特殊性。南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院是國內(nèi)最大的肺移植中心，已經(jīng)完成數(shù)十例IPAH的肺移植治療，本文總結(jié)了IPAH患者肺移植術(shù)前評估及維護策略，力求為IPAH患者完成充分的肺移植術(shù)前準備，以提高IPAH患者的肺移植成功率及長期存活率。

1 IPAH患者肺移植術(shù)前評估

1.1 常規(guī)評估方案：為IPAH患者行肺移植評估，常規(guī)的評估方案不可缺少，這一點與其他肺部疾病相同，包括心電圖、超聲心動圖、肺功能、胸部CT、6分鐘步行試驗（six-minute walk text，6MWT）、血氣分析、血常規(guī)、肝腎功能、心衰指標、感染指標、腫瘤標志物、甲狀腺功能、群體反應(yīng)性抗體（panel reactive antibody，PRA）、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）等，綜合評估患者的肺移植適應(yīng)證、禁忌證。目前對于IPAH，肺移植的適應(yīng)證非常明確：① 經(jīng)最佳內(nèi)科治療，美國紐約心臟病學(xué)會（NYHA）心功能分級Ⅲ或Ⅳ級；② 6 MWT距離＜350米或進行性下降；③ 靜脈應(yīng)用依前列醇或類似藥物治療無效；④ 心指數(shù)＜2 L /（min·m2）；⑤ 右心房壓力＞15 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。然而對于IPAH，肺移植術(shù)前需要全面了解患者的左心功能和右心功能，以上常規(guī)評估方案遠遠不夠，需要特殊的評估方法論述如下。

1.2 超聲心動圖：常規(guī)二維超聲心動圖無法滿足IPAH患者心功能的評估需要，因為普通超聲心動圖對于左心系統(tǒng)具有較好的評測能力，但對于右心系統(tǒng)的評價效果欠佳，而IPAH需要更好的右心系統(tǒng)評價。

實時三維超聲心動圖（real-time three-dimensional echocardiography，RT3DE）能夠提供更多參數(shù)，對IPAH患者右心功能的評價具有獨特的優(yōu)勢。普通超聲心動圖的測量準確性十分依賴于操作者的經(jīng)驗，而RT3DE的準確性不會受限于操作者的經(jīng)驗，同時可以排除心肌不規(guī)則運動的影響。Yao等［6］應(yīng)用RT3DE評價左心功能、右心功能，同時完成6MWT以及右心導(dǎo)管（right heart catheterization，RHC），結(jié)果顯示，與正常對照組相比，IPAH患者組右心室容量增加、左心室容量減少（均P＜0.001），IPAH患者組右心室射血分數(shù)（right ventricular ejection fraction，RVEF）顯著低于正常對照組，然而左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）無顯著差異，同時RVEF與RHC測得的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）呈負相關(guān)。

應(yīng)變和應(yīng)變率超聲心動圖也能為IPAH患者的右心功能評估提供有價值的參數(shù)，F(xiàn)ilusch等［7］的研究顯示，IPAH患者右心室收縮的應(yīng)變和應(yīng)變率與N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）顯著相關(guān)（r＝0.73和r＝0.62，均P＜0.001），應(yīng)變的下降與RHC測得的mPAP相關(guān)（r＝0.61，P＝0.01）、與PVR相關(guān)（r＝0.84，P＜0.001），應(yīng)變率的下降亦與mPAP相關(guān)（r＝0.55，P＝0.04），與PVR相關(guān)（r＝0.67，P ＜ 0.001）。

另有研究顯示，右心室與左心室舒張末內(nèi)徑的比值與RHC測得的PVR、N末端腦利鈉肽原（NT-proBNP）呈正相關(guān)（均P＜0.001），與心輸出量、混合靜脈血氧飽和度呈負相關(guān)（均P＜0.001），且該比值為IPAH預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子（P ＜ 0.01）［8］。

與RHC相比，超聲心動圖作為一項無創(chuàng)檢查，應(yīng)用更加靈活，不僅可作為一種靜態(tài)評估手段，還可以動態(tài)監(jiān)測IPAH患者的心功能變化，超聲心動圖與6MWT、心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）聯(lián)合，可快速、簡便、有效地評估IPAH患者的病情變化和預(yù)后，其中右心室面積變化率（right ventricular fractional area change，RVFAC）、O2脈沖峰值是有重要意義的參數(shù)［9］。此外，右心聲學(xué)造影對IPAH的鑒別診斷有一定的價值，可作為肺移植術(shù)前評估項目。

1.3 右心導(dǎo)管：RHC最初被用于急性心肌梗死的治療［10］，如今已經(jīng)有更廣泛的應(yīng)用，包括肺水腫的鑒別診斷、肺動脈高壓的評估、左向右心內(nèi)分流的診斷、 血流動力學(xué)監(jiān)測等。RHC沒有絕對禁忌證，但在重度肺動脈高壓、高齡患者中應(yīng)用必須謹慎。RHC是肺動脈高壓診斷的金標準。無創(chuàng)檢查方法，例如超聲心動圖、CPET等，只能粗略估計肺動脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，sPAP）、心輸出量（cardiac output，CO）和PVR，只有RHC可以獲得準確數(shù)據(jù)，盡管不同檢查方法的參數(shù)之間有相關(guān)性［11］。Fick法和熱稀釋法是最常用的利用RHC間接測量CO的方法，F(xiàn)ick法被認為是測量CO 的金標準［12］。

RHC是診斷和治療IPAH必不可少的一項檢查，具有重要的鑒別診斷價值，同時可以指導(dǎo)治療、評估預(yù)后，雖然是有創(chuàng)檢查，且有一定的風(fēng)險，但可以準確測量平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure， mPAP）和肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP），并進一步計算PVR，對于伴有肺動脈高壓和右向左分流的先天性心臟病，可作為是否可行介入封堵或手術(shù)修補心內(nèi)畸形的重要依據(jù)，對于IPAH，可用于鑒別IPAH與左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓，IPAH患者在靜息狀態(tài)下經(jīng)RHC測量的mPAP≥25 mmHg，且 PCWP ≤ 15 mmHg［3］。

利用RHC，同時可以完成急性血管擴張試驗和肺動脈造影，前者用于評價患者對血管擴張藥物的反應(yīng)，決定該患者是否可用鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）治療，后者用于檢測患者是否存在肺栓塞、肺血管畸形、肺動靜脈瘺，鑒別IPAH與慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）。雖然RHC為診斷IPAH的重要檢查，但也有患者初次行RHC診斷為左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓，再次行RHC才確診為IPAH的報道［13］。

1.4 磁共振：有關(guān)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）應(yīng)用于IPAH的文獻報道較少，心臟磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）的優(yōu)勢在于能夠準確測量心室容量、心室壁厚度和心室質(zhì)量，能夠綜合評估心臟形態(tài)學(xué)和心臟功能［14-16］，這些數(shù)據(jù)與患者年齡、性別、體表面積（body surface area，BSA）相關(guān)［17-21］，CMR 必須校正這3方面的因素，方可應(yīng)用于評估疾病嚴重程度以及患者的預(yù)后。van Wolferen等［17］的研究顯示，校正了BSA之后，右心室容量的增加、每搏輸出量的降低、左心室容量的減少能夠預(yù)測IPAH患者的病死率。另有研究顯示，右心室收縮末容量（right ventricular end-systolic volume，RVESV）是IPAH患者病死率的預(yù)測指標（P＝0.004），其預(yù)測價值高于右心室舒張末容量（right ventricular end-diastolic volume，RVEDV），且獨立于心功能分級、平均右心房壓、心指數(shù)、混合靜脈血氧飽和度［22］。此結(jié)論與Yamada等［23］的研究結(jié)果并不一致，后者認為右心室舒張末容量指數(shù)（right ventricular end-diastolic volume index，RVEDVI） 對 IPAH 患者因右心衰竭住院的發(fā)生率和病死率有預(yù)測價值。除了評估疾病預(yù)后，CMR還可獲取動態(tài)圖像，檢測心房、心室、肺動脈、肺靜脈的血流，有報道利用三維MRI檢測IPAH患者肺動脈的血流動力學(xué)異常［24］。

2 IPAH患者肺移植術(shù)前維護

2.1 基礎(chǔ)治療：IPAH是一種持續(xù)進展、高病死率的疾病［25-26］，等待肺移植的病死率也相當高，合理的術(shù)前維護能夠降低等待肺移植患者的病死率。在IPAH患者的肺移植術(shù)前維護策略中，基礎(chǔ)治療具有重要地位，包括基礎(chǔ)監(jiān)護和基礎(chǔ)藥物治療。基礎(chǔ)監(jiān)護包括生命體征監(jiān)測、出入量統(tǒng)計、癥狀體征觀察等，對于有腹腔積液的患者應(yīng)每日測量腹圍，應(yīng)用超聲心動圖動態(tài)測量肺動脈壓力，利用膽紅素等化驗指標動態(tài)監(jiān)測患者肝淤血的情況，同時監(jiān)測患者的營養(yǎng)狀態(tài)?；A(chǔ)藥物治療包括利尿、強心、擴血管、心肌保護等，對于長期應(yīng)用利尿劑、產(chǎn)生利尿劑抵抗的患者，可選擇配合多巴胺、多巴酚丁胺、米力農(nóng)、新活素、左西孟旦等強心藥物，加強利尿效果，同時兼有擴血管作用，使用中需要注意血壓、心率的變化，關(guān)注患者對藥物的反應(yīng)和耐受情況，同時注意將血鉀控制在安全范圍內(nèi)。

2.2 靶向藥物治療：經(jīng)RHC診斷為IPAH的患者，若急性血管擴張試驗陽性，可使用CCB治療，若為陰性，則提示CCB治療效果差，此時只能尋求靶向藥物治療。IPAH的靶向治療藥物根據(jù)作用機制可分為3類：① 內(nèi)皮素受體拮抗劑，包括安立生坦、波生坦等；② 磷酸二酯酶抑制劑，例如西地那非、他達拉非等；③ 前列環(huán)素類似物，主要是曲前列尼爾、伊洛前列素等［3］。臨床指南推薦內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑用于輕、中度肺動脈高壓，而前列環(huán)素類似物用于心功能Ⅲ至Ⅳ級的中、重度肺動脈高壓［3］。前列環(huán)素類似物中，伊洛前列素為吸入制劑，給藥頻次多，肺動脈血流動力學(xué)不穩(wěn)定，而曲前列尼爾具有舒張肺血管和抗血小板聚集的作用，可以皮下或靜脈連續(xù)輸注，血流動力學(xué)相對穩(wěn)定。

2.3 體外膜肺氧合與體外肺支持：IPAH的死亡風(fēng)險在于右心衰進展導(dǎo)致的全心衰竭，以及繼發(fā)于心律失常的心臟驟停［27］。IPAH患者在等待肺移植過程中，若病情急速加重，有等待肺移植死亡風(fēng)險，可應(yīng)用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）或體外肺支持（extracorporeal lung support，ECLS）作為過渡治療。

ECMO作為終末期IPAH患者肺移植術(shù)前的過渡治療，已有越來越多的證據(jù)表明，隨著ECMO技術(shù)的成熟，長時間的ECMO支持也是可行的，有報道1例9歲的IPAH患者維持了長達6周的ECMO治療，并在撤除ECMO的2周后成功接受了雙肺移植手術(shù)［28］。

ECLS也被推薦應(yīng)用于重癥IPAH患者的肺移植術(shù)前過渡［29］。ECLS應(yīng)用Novalung與肺循環(huán)并行，在肺動脈和左心房之間轉(zhuǎn)流，如此創(chuàng)建一個低阻力通路，降低右心室的壓力，這項技術(shù)在多倫多大學(xué)開展，將IPAH患者的等待肺移植病死率從22%降低至0%［30］。ECLS的應(yīng)用不僅有利于右心室功能的恢復(fù)，也有利于肝腎功能的恢復(fù)，作為肺移植術(shù)前的過渡治療，能夠提高肺移植的成功率［30］。

3 IPAH患者肺移植時機選擇

IPAH患者的最佳治療方案包括：① 優(yōu)化內(nèi)科治療；② 優(yōu)化肺移植評估時機；③ 優(yōu)化肺移植手術(shù)時機［27］。一般來說，與其他肺部疾病患者相比，IPAH患者有更高的肺移植手術(shù)風(fēng)險，但有更高的長期存活率［27］。同時，IPAH患者有更高的等待肺移植病死率，肺移植器官分配評分（lung allocation score，LAS）的引入能夠更合理地分配肺移植供體，但并非對IPAH患者有利［27］。房間隔造口術(shù)曾經(jīng)被用于IPAH的治療，短時間內(nèi)能降低右心壓力，但長期右向左分流、低氧灌注，可導(dǎo)致雙心室衰竭、死亡［27］。目前，肺移植技術(shù)日趨成熟，已經(jīng)成為終末期IPAH的最佳治療手段。然而，IPAH患者肺移植時機的選擇依然是個難題，對于IPAH患者，首先應(yīng)給予充分的內(nèi)科治療，包括強心、利尿等基礎(chǔ)治療和靶向治療，綜合應(yīng)用前文所述肺移植術(shù)前評估方法，包括RT3DE、CPET、6MWT、CMR、RHC等，評估患者經(jīng)內(nèi)科治療后的病情變化，若無改善，則應(yīng)選擇肺移植治療。

4 總 結(jié)

終末期IPAH患者應(yīng)當選擇肺移植作為治療方法，肺移植治療IPAH的成功因素中，手術(shù)操作至關(guān)重要，但完善的術(shù)前準備對于手術(shù)的成功也十分重要，應(yīng)當建立統(tǒng)一規(guī)范的受體評估和維護方法，全面評估患者的左心功能、右心功能，改善患者術(shù)前的狀態(tài)，包括營養(yǎng)狀態(tài)、心功能狀態(tài)、心理狀態(tài)等，選擇合適的手術(shù)時機，必要時采用ECMO、ECLS等有創(chuàng)過渡治療手段，降低等待肺移植病死率，提高肺移植成功率以及患者的遠期生存率。