陳鴻杰，彭 劼

糞便菌群移植與慢性乙型肝炎

陳鴻杰，彭 劼

慢性乙型肝炎；糞便菌群移植；腸-肝軸；腸道菌群

慢性乙型肝炎是全球公共衛(wèi)生健康問題，大約2.4億人為血清HBsAg攜帶者[1]，其中15%～40%的人將會發(fā)展成肝硬化、肝衰竭、肝細胞癌[2]。糞便菌群移植（faecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是將正常人的糞便移植到患者的胃腸道以治療特定疾病，如腸道疾病、艱難梭菌感染等。

1 FMT的起源、歷史和現(xiàn)狀

FMT并不是當(dāng)代一種新的治療方法，早在公元4世紀(jì)的中國就有應(yīng)用記錄。葛洪用繩子懸吊正常人的糞便給患有嚴重腹瀉和食物中毒的患者口服。到了16世紀(jì)，李時珍用這種方法治療腹瀉、腹痛、嘔吐、便秘等疾病[3]。在西方，較早的報道是1958年艾斯曼用FMT治療假膜性結(jié)腸炎（pseudomembranous colitis）[4]。FMT的治病機制尚未明確，各種細菌間的關(guān)系及細菌與宿主間的關(guān)系亟待發(fā)現(xiàn)闡明，而我國近代有關(guān)FMT的研究及臨床應(yīng)用則剛剛起步，且并未得到足夠的重視。

在消化系統(tǒng)疾病治療中，F(xiàn)MT被公認為是抗生素治療無效后的最后選擇。FMT治療難辨梭形芽孢桿菌（clostridium difficile infection）感染總的治愈率達 98%，療效好于現(xiàn)有的抗生素治療[5]。到目前為止，已經(jīng)有大量臨床研究報道利用糞菌移植治療多種疾病，包括偽膜性腸炎、慢性便秘和炎癥性腸?。↖BD）等胃腸道疾病以及代謝綜合征、自身免疫性疾病、腸道過敏性疾病和老年性疾病等。

2 腸道微生物群與肝臟

腸道微生物群是由在腸道內(nèi)環(huán)境中多種細菌、古生菌、病毒等組成，數(shù)量大約有1×1014，為成人細胞總數(shù)的10倍[6]。新生兒的腸道是無菌的，從離開產(chǎn)道開始通過與外界環(huán)境接觸，細菌定植于腸道，建立腸道微生物群。人的腸道微生物群在一歲左右就基本建立完成，并且除了短暫的波動，一生都基本保持穩(wěn)定[7]，故腸道微生物的種類與數(shù)量保持著一個動態(tài)平衡。腸道微生物的功能對于個體健康是必不可少的，例如生產(chǎn)短鏈脂肪酸來保護腸道上皮屏障完整性；分解人體內(nèi)消化酶難以分解的復(fù)雜化合物，從而提供能量或是合成新的物質(zhì)，如維生素K；促進人體免疫系統(tǒng)成熟。肝臟通過門靜脈和肝動脈收集來自腸道的血液及其中的細菌、毒素、抗原等，維持免疫功能的激活；通過競爭附著位點和營養(yǎng)物質(zhì)，釋放抗菌物質(zhì)，從而減少有害菌。腸道微生物種群眾多，其中99%腸道微生物是細菌，大約有1000～1200種，其余為古細菌、病毒等[8]。

肝臟收集來自腸道的血液，雖然腸粘膜屏障可以有效防止腸道內(nèi)微生物及產(chǎn)物進入人體，但還是會有少量的微生物及其產(chǎn)物進入血液循環(huán)，肝臟就位于兩者之間充當(dāng)著濾過器，肝血竇中的免疫細胞如自然殺傷細胞（NK細胞）、T細胞、庫普弗細胞、肝星狀細胞等會清除細菌和細菌產(chǎn)物。肝臟分泌膽汁促進胃腸蠕動，結(jié)合腸道毒素，使得肝臟與腸道有很緊密的聯(lián)系，故被稱之為肝-腸軸（liver-intestinal axis）。

3 腸道菌與慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化

在慢性乙型肝炎的病程中，相比適應(yīng)性免疫，固有免疫發(fā)揮了更重要的作用。在乙型肝炎的早期階段，固有免疫主要依賴Toll樣受體識別并釋放1型干擾素（IFN）-α/-β因子，從而激活NK細胞和NKT細胞，產(chǎn)生抗病毒細胞因子，抑制HBV復(fù)制。最近，有研究表明由于新生兒DC細胞功能未成熟，Toll樣受體刺激不足，1型IFN-α/-β因子釋放減少，導(dǎo)致兒童抗乙型肝炎病毒感染免疫能力不足。在6周幼鼠進行的研究發(fā)現(xiàn)其腸道菌群未完全建立，導(dǎo)致對HBV的免疫耐受，而在成年小鼠，通過Toll樣受體-4和成熟的腸道菌群協(xié)同作用能快速清除乙型肝炎病毒，模擬了人清除乙型肝炎病毒的自然史。以上實驗很好地表明了腸道微生物可以調(diào)節(jié)固有免疫系統(tǒng)的耐受能力和清除能力。我們知道在圍生期造成的乙型肝炎病毒感染，有90%會發(fā)展成慢性HBV攜帶者，而成人感染乙型肝炎病毒只有5%發(fā)展為慢性肝炎，可能與幼兒腸道微生物群未建立完成或其穩(wěn)態(tài)波動大有關(guān)。

通過實時qPCR等方法檢測腸道微生物種群及數(shù)量發(fā)現(xiàn)，與正常人比，乙型肝炎肝硬化患者腸道擬桿菌只占腸道微生物總數(shù)的4%，而正常人為53%；變形菌則由正常人的4%上升至43%。另外，通過功能分析發(fā)現(xiàn)肝硬化患者腸道微生物運輸和代謝氨基酸的能力、無機離子運輸、細胞膜修復(fù)等能力都得到加強，特別是增強了將非碳水化合物轉(zhuǎn)化為碳水化合物的能力，為肝硬化患者提供額外的能量，提示肝硬化患者腸道微生物動態(tài)平衡發(fā)生了變化，原因是肝纖維化導(dǎo)致的肝臟膽汁分泌減少、門脈高壓導(dǎo)致的腸道淤血水腫和腸蠕動減少、腸壁抵抗力下降，而腸粘膜內(nèi)pH下降和腸腔內(nèi)pH升高使腸道內(nèi)環(huán)境發(fā)生了改變。

4 FMT與慢性乙型肝炎

近年來，有報道FMT用于輔助長期恩替卡韋或替諾福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)FMT能夠長時間顯著地促進HBV清除。在篩選出來的18例持續(xù)HBeAg陽性的患者中，有5例患者自愿接受FMT治療，另13例患者納入對照組，兩組都繼續(xù)進行核苷類藥物抗病毒治療，最后發(fā)現(xiàn)5例接受FMT治療的患者血清HBeAg滴度下降，其中3例患者實現(xiàn)了HBeAg清除。相反，對照組無一例達到HBeAg清除。此外，兩組患者HBsAg滴度都有輕微下降。通過腸道細菌譜的改變使慢性乙型肝炎進程發(fā)生改變的嘗試值得關(guān)注。大量研究表明腸道菌群可以調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)功能，從而保護免疫系統(tǒng)抵御乙型肝炎病毒的侵襲。在調(diào)節(jié)腸道微生物譜方面，F(xiàn)MT是很有前景的方法，可以不斷深耕細作，包括微生物群的合成、病原體的抑制、腸道屏障的加強、消化系統(tǒng)的免疫調(diào)節(jié)等。未來FMT在慢性乙型肝炎及肝硬化的輔助治療方面，是否可以降低免疫系統(tǒng)對病原體的應(yīng)答、減輕肝臟炎癥、減緩病程進展和減少慢性乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥等方面展開研究。我們可以研究缺乏哪些腸道微生物將使乙肝疫苗接種失效，以改善疫苗接種的成功率。我們還可以研究慢性乙型肝炎患者腸道菌群失調(diào)的狀態(tài)和機制，而通過FMT改善疾病預(yù)后，加速康復(fù)。

總之，我們將看到FMT給慢性乙型肝炎治療領(lǐng)域帶來的機會。但是，相關(guān)的研究數(shù)據(jù)依然非常有限，我們需要設(shè)計規(guī)范的大規(guī)模隨機對照試驗和大量不同種群的動物模型實驗，以確定FMT治療慢性乙型肝炎患者的有效性和安全性，分析不同的腸道微生物與慢性乙型肝炎之間的關(guān)系，闡明FMT治療慢性乙型肝炎的機制，還可以推動制定標(biāo)準(zhǔn)化的FMT制劑和標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，從而精準(zhǔn)地應(yīng)用FMT治療，降低醫(yī)療成本。相信在可見的將來，F(xiàn)MT在慢性乙型肝炎研究和實踐領(lǐng)域為人類健康提供突破。

[1]European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection.J Hepatolo，2014，60:392-420.

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[3]Aroniadis OC，Brandt LJ.Fecal microbiota transplantation:past，present and future.Curr Opin Gastroenterol，2013，29:79-84.

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[6]Amit Goel，Gupta M，Aggarwal R.Gut microbiota and liver disease.J Gastroenterol Hepatol，2014，35:1139-1148.

[7]Faith JJ，Guruge JL，Charbonneau M，et al.The long-term stability of the human gut microbiota.Science，2013，341:1-9.

[8]Qin J，Li R，Raes J，et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing.Nature，2010，464:59-65.

（收稿：2017-08-01）

（本文編輯：陳從新）

Faecal microbiota transplantation in chronic hepatitis B

Chen Hongjie,Peng Jie.Department of Infectious Diseases,Nanfang Hospital,Southern Medical University,Guangzhou 510515,China

Chronic hepatitis B;Faecal microbiota transplantation;Liver-intestinal axis;Gut microbiota

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.005

510515廣州市 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科

陳鴻杰，男，23歲，醫(yī)學(xué)碩士。E-mail：15007595030@163.com

彭劼，E-mail：pjie138@163.com