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腸道微生態(tài)與酒精性肝病

2017-04-01 23:28:46劉露露王炳元
實用肝臟病雜志 2017年6期
關(guān)鍵詞:過度生長小腸酒精

劉露露,王炳元

腸道微生態(tài)與酒精性肝病

劉露露,王炳元

酒精性肝病;腸道微生物群;益生菌;糞便微生物移植

酒精性肝?。ˋLD)的發(fā)病機制目前仍不清楚,酒精的脂溶性及毒性可直接破壞腸黏膜屏障,導(dǎo)致宿主腸道通透性增加,失調(diào)的腸源性微生物群及其代謝產(chǎn)物通過被破壞的細(xì)胞間連接直接進入門脈系統(tǒng),可能是發(fā)生ALD的基礎(chǔ)和重要原因[1,2]。肝病程度越重(如肝硬化)患者比健康人血液有更高水平的細(xì)菌數(shù)量及其代謝產(chǎn)物,高水平的細(xì)菌移位引起的感染極大地增加了酒精性肝硬化(alcoholic liver cirrhosis,ALC)患者的病死率[3]。本文就腸道微生態(tài)失衡與ALD的研究現(xiàn)狀作一簡要介紹。

1 ALD患者腸道微生態(tài)的變化

一個多樣的腸道細(xì)菌群落有利于宿主的消化、分泌、吸收和新陳代謝,菌群與宿主形成共生關(guān)系。無論是在實驗動物模型或是ALD患者,慢性酒精攝入后腸道(無論結(jié)腸或空回腸)均存在細(xì)菌數(shù)量增加和微生態(tài)失衡[4],包括腸道菌群的量變(小腸細(xì)菌過度生長)和質(zhì)變。

在小鼠酒精灌胃后近端小腸中需氧菌和厭氧菌的數(shù)量增加最為明顯,導(dǎo)致小腸抗菌蛋白-再生胰島衍生蛋白(regenerating islet-derived protein 3 beta,Reg3b)和 Reg3g 表達(dá)顯著減少[5]。酒精還可導(dǎo)致胃腸蠕動減少、胃內(nèi)pH值增加,進一步促進小腸細(xì)菌的過度生長[6],后者可導(dǎo)致長鏈飽和脂肪酸合成減少,小腸內(nèi)擬桿菌門和厚壁菌門的數(shù)量明顯降低,革蘭陰性菌如變形菌門和革蘭陽性菌如放線菌門數(shù)量明顯增加,導(dǎo)致內(nèi)毒素血癥[5,6]。通過常見的細(xì)菌16s rRNA區(qū)域序列分析發(fā)現(xiàn),在ALC患者的糞便中表現(xiàn)出普雷沃氏菌科數(shù)量相比乙型肝炎肝硬化患者或健康人群明顯增加,即腸道優(yōu)勢菌被抑制,少數(shù)致病菌菌種過度繁殖,腸道生理功能受損。厚壁菌門下的瘤胃球菌科和梭菌目家族的XIV未定門屬的潛在致病類細(xì)菌群腸桿菌科和擬桿菌科的減少,更容易進展為肝硬化,給予ALC患者鼠李糖乳桿菌4周,能明顯減少革蘭陰性腸桿菌科水平,降低血清TNFα水平[7]。任何形式的飲酒均可造成腸道微生態(tài)失衡,似乎中度飲酒更易造成ALC患者小腸細(xì)菌過度生長,而且與ALC的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[4]。ALC患者長期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑似乎會增加腸道鏈球菌科、糞便的毛螺旋菌和厚壁菌門下的瘤胃球菌科的數(shù)量,加劇內(nèi)毒素血癥和細(xì)菌移位[8]。利福昔明治療部分ALC患者,可見革蘭陰性韋容球菌科減少,內(nèi)毒素血癥降低[9]。

2 慢性酒精攝入促進腸道菌群失調(diào)的因素

2.1 環(huán)境因素、飲食習(xí)慣、藥物或毒物是影響腸道菌群構(gòu)成的最重要的因素 高蛋白、高脂飲食顯著改變腸道微生物群。在實驗動物模型和人類的研究均證實,肥胖和酒精的協(xié)同作用加重肝臟疾病的進展[10],但微生物的變化是如何促進或協(xié)同酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生不甚清楚,何種程度上的慢性酒精攝入能夠造成腸道菌群失調(diào)也不清楚。

2.2 遺傳學(xué)因素 慢性酒精濫用的患者發(fā)生脂肪肝的幾率非常高,但僅有40%~60%酗酒者發(fā)生肝纖維化和肝硬化。遺傳因素被認(rèn)為有助于促進ALD進展的風(fēng)險,特別是女性比男性更容易患ALD。細(xì)胞色素P4502E1和乙醇脫氫酶-3基因多態(tài)性均是酗酒者患肝臟疾病的危險因素。近來研究認(rèn)為,Patatin樣磷脂酶域包含蛋白3的變化影響著ALC的發(fā)生與發(fā)展[11]。盡管宿主遺傳因素可影響人類腸道微生物群的組成,進而影響宿主的代謝[12],但上述這些基因的變異是否通過影響腸道菌群的組成而導(dǎo)致肝病的發(fā)生還不清楚,需要進一步的研究來闡明遺傳學(xué)對ALD患者腸道微生物的影響。

2.3 腸動力障礙 乙醇可降低腸動力,有利于腸腔內(nèi)細(xì)菌的增殖。社交飲酒者比不飲酒者結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間相對增加,酗酒比社交飲酒者表現(xiàn)出更長的結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間,臨床上也發(fā)現(xiàn)小腸細(xì)菌過度生長使肝硬化患者腸動力障礙更重,促胃腸動力藥西沙必利能夠促進小腸蠕動,抑制肝硬化患者小腸的細(xì)菌增殖[13]。我們在臨床上發(fā)現(xiàn)與此相反的現(xiàn)象,酗酒者或長期過量飲酒者經(jīng)常出現(xiàn)腹瀉,是否與酒的種類、飲酒模式、人種的差異有關(guān)不得而知[14],且在多大程度上腸道動力受損有助于ALD的發(fā)生也不清楚。

2.4 胃酸降低 早期的研究認(rèn)為,乙醇不影響胃酸的分泌或使胃酸增加,與不飲酒者無差異。但長期過量飲酒或酗酒可顯著損傷胃黏膜,導(dǎo)致黏膜糜爛、多發(fā)淺潰瘍,反復(fù)損傷與修復(fù)最終發(fā)生黏膜的萎縮,表現(xiàn)出胃酸過少或低酸狀態(tài)。低酸不僅使患者出現(xiàn)葉酸和維生素B12吸收障礙而致大細(xì)胞(平均紅細(xì)胞體積增大)性貧血,還可以導(dǎo)致肝硬化患者小腸細(xì)菌過度生長[15]。酒精所致胃酸的改變是否還有其他的機制促進ALD的進展仍然有很多未知需要闡明。

2.5 膽汁流量減少 慢性酒精濫用導(dǎo)致患者糞便中有很高的總膽汁酸水平,一旦進展到肝硬化,肝臟膽汁分泌減少,膽汁流量降低,糞便中膽汁酸的排泄量反而減少[16]。膽汁酸通過腸細(xì)胞上的主要受體-核受體法尼醇X受體,調(diào)節(jié)一些抗菌蛋白的作用,防止小鼠小腸細(xì)菌過度生長,口服膽汁酸可以糾正肝硬化大鼠小腸細(xì)菌過度生長[17],但未見在人類有相關(guān)研究的報道。

2.6 免疫異常 慢性酒精消耗對宿主免疫系統(tǒng)有深遠(yuǎn)的影響。宿主抗菌分子位于腸道先天免疫系統(tǒng)的中心位置,有助于腸道微生物群的合理組成。抗菌分子是由小腸黏膜的潘氏細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞分泌。慢性酒精濫用的患者和酒精喂養(yǎng)的小鼠,小腸上述兩種細(xì)胞分泌的Reg3g和3b兩種抗菌分子分別被抑制[5]。Reg3g主要抗革蘭陽性菌,Reg3b主要抗革蘭陰性菌。Reg蛋白因具有促有絲分裂作用而具備生長因子效應(yīng),且對環(huán)境變化反應(yīng)敏感。遇到刺激或損傷時,Reg蛋白會反應(yīng)性上調(diào)[5],但關(guān)于這一效應(yīng)的體內(nèi)研究目前仍然缺乏。Reg3g在小腸上皮細(xì)胞中過度表達(dá)會阻礙細(xì)菌在黏膜表面停留,減少細(xì)菌轉(zhuǎn)移,防止酒精誘導(dǎo)的脂肪性肝炎的發(fā)生。盡管Reg3b和Reg3g靶向不同的細(xì)菌,但當(dāng)腸道缺乏Reg3b或者Reg3g時,會導(dǎo)致大量黏膜相關(guān)細(xì)菌的產(chǎn)生,并且促進細(xì)菌轉(zhuǎn)移到腸系膜淋巴結(jié)和肝臟,加速脂肪肝向脂肪性肝炎發(fā)展[18]。機體免疫系統(tǒng)的改變能直接或間接影響腸道微生物組成,是一個值得進一步研究的區(qū)域。

雖然這些因素都是長期飲酒的結(jié)果,但其能夠影響到ALD患者腸道菌群相關(guān)變化到什么程度,肝功能的變化與菌群失調(diào)的相互關(guān)系等仍不清楚,未來還需要精心設(shè)計研究方案以確定目前的現(xiàn)象和結(jié)果。

3 腸道微生態(tài)與ALD的治療

直接戒酒是治療ALD最關(guān)鍵和最有效的方法,既可改善ALD患者生存也可改善其預(yù)后,還可以改善肝臟組織學(xué)變化,阻止疾病進展為肝硬化和降低門脈壓力[19]。上述的研究分析已經(jīng)證實ALD與腸道細(xì)菌過度生長和腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。因此,通過益生菌、益生元、抗生素或糞便菌群移植(fecal microbiota transplantation,F(xiàn)MT)重建腸道微生物的平衡可以防止腸道細(xì)菌移位和有害的炎癥反應(yīng),從而阻止ALD組織學(xué)(肝纖維化、肝硬化或肝細(xì)胞癌)的進展[20],這些基于微生態(tài)的潛在治療值得進一步探討。

益生菌促進或重建了腸道的抗炎環(huán)境,腸道屏障的完整性得到維持,而細(xì)菌移位和內(nèi)毒素的生成受到抑制。通過益生菌干酪乳桿菌代田株重建ALC患者腸道菌群平衡,使中性粒細(xì)胞功能障礙得到恢復(fù)[21]。將乳酸桿菌、枯草芽孢桿菌和糞鏈球菌用于招募的酒精性肝炎患者,可見腸源性微生物的脂多糖減少[20]。所以,益生菌在ALD的病理生理學(xué)上有不可或缺的作用。但益生菌對ALD的潛在效能的研究少之又少,幾乎未見對人類ALD的研究。作為益生菌的營養(yǎng)成分和底物,益生元能夠促進如雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益腸道細(xì)菌的活性和選擇性的生長,不僅使有害菌比例減少,還能促進機體抵抗病原微生物的入侵。在一項實驗大鼠研究中,益生元可以減少酒精引起的肝損傷[22]。在肝硬化患者,益生元可以有效改善亞臨床肝性腦病[23]。合生元尚未見對ALD治療的研究。

FMT可能有助于促進腸道微生態(tài)平衡的重建,也是治療ALD值得關(guān)注的選擇方法。FMT對治療潰瘍性結(jié)腸炎具有很高的價值,并成功地調(diào)制腸道微生物和減少結(jié)腸的炎癥反應(yīng)。作為解決腸道菌群失衡的一種有效方法得到人們的重視,但還有一些問題需要規(guī)范,包括給藥途徑、最佳移植時間和微生物最有效的數(shù)量,長期的臨床效益問題和安全性問題等。FMT尚未作為ALD潛在的治療選擇。

抗生素可以減少有害細(xì)菌數(shù)量、減少內(nèi)毒素釋放和相關(guān)炎癥反應(yīng)。在一項涉及少數(shù)ALD患者的初步研究中,用抗生素(新霉素和諾氟沙星)治療可使肝硬化患者Child-Pugh評分得到改善[24]。廣譜抗生素利福昔明能夠凈化腸道、減少內(nèi)毒素血癥,不僅能夠預(yù)防亞臨床肝性腦病、改善患者預(yù)后,也能糾正肝硬化造成的血小板減少[9]。

4 小結(jié)

酒精的脂溶性和毒性可直接破壞腸黏膜的黏液屏障、機械屏障和生物屏障,特別是黏膜機械屏障的破壞導(dǎo)致患者腸道通透性增加,腸源性微生物群及其代謝產(chǎn)物直接進入門脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟,腸道微生態(tài)失調(diào)和病理性細(xì)菌移位是發(fā)生ALD發(fā)病機制的基礎(chǔ)和重要原因。維護腸道微生態(tài)平衡,穩(wěn)定腸黏膜屏障或防治菌群紊亂的措施等可能是有效預(yù)防和治療ALD潛在的方法。

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(收稿:2017-08-01)

(本文編輯:陳從新)

Gastrointestinal microbiota in patients with alcoholic liver diseases

Liu Lulu,Wang Bingyuan.Department of Gastroenterology,Central Hospital,Affiliated to Hubei School of Arts and Sciences,Xiangyang 441021,Hebei Province.E-mail:liululuxy2016@163.com

Wang Bingyuan,E-mail:wangby0908@163.com

Alcoholic liver disease;Gut microbiota;Probiotics;Fecal microbiota transplantation

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.006

441021湖北省襄陽市 湖北文理學(xué)院附屬襄陽市中心醫(yī)院消化內(nèi)科(劉露露);中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年消化科(王炳元)

劉露露,女,28歲,醫(yī)學(xué)碩士。研究方向:胃腸病學(xué)與慢性肝病的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail:liululuxy2016@163.com

王炳元,E-mail:Wangby0908@163.com

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