康慶云，楊理明，陳 波，張 潔，寧澤淑

·臨床診療提示·

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患兒臨床分析

康慶云*，楊理明，陳 波，張 潔，寧澤淑

目的 探討抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎患兒的臨床癥狀、診斷、治療及預(yù)后，以期提高對該病的認(rèn)識。方法 選擇2014年6月—2016年6月在湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)一科確診的11例抗NMDAR腦炎患兒的臨床癥狀、輔助檢查、治療方法及隨訪情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 11例抗NMDAR腦炎患兒中7例以驚厥為首發(fā)癥狀，4例以精神癥狀為首發(fā)癥狀。11例均發(fā)生過不同程度的精神癥狀，10例發(fā)生過意識障礙，10例發(fā)生過不自主運動，9例發(fā)生過語言障礙，9例發(fā)生過睡眠障礙，8例發(fā)生過驚厥，6例發(fā)生過自主神經(jīng)功能障礙。10例腦電圖異常，以背景節(jié)律慢化為主要表現(xiàn)，可夾雜局限性癇性放電；10例顱腦MRI正?；蚰X溝裂增寬加深；10例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，3例血清抗NMDAR抗體陽性。11例患兒均接受靜脈用甲潑尼龍+丙種球蛋白(IVIG)沖擊治療，其中3例聯(lián)合利妥昔單抗治療。患兒隨訪2個月～1年，6例臨床痊愈，5例存在不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。結(jié)論 驚厥或精神癥狀、意識障礙、錐體外系癥狀、語言障礙與睡眠障礙等癥狀是抗NMDAR腦炎患兒的常見臨床癥狀，腦脊液及血清中抗NMDAR抗體檢測有助于抗NMDAR腦炎患兒的早期診斷，抗NMDAR腦炎免疫治療有效，患兒預(yù)后較好。

抗N-甲基-D-門冬氨酸受體腦炎；兒童；體征和癥狀

康慶云，楊理明，陳波，等.抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎患兒臨床分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(9)：1117-1121,1126.[www.chinagp.net]

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作為最常見的自身免疫性腦炎，抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎首次于2007年被DALMAU等[1]報道，隨后受到國內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注，國內(nèi)于2010年被首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院首次報道[2]，隨著抗NMDAR腦炎的特征性臨床表現(xiàn)逐漸被認(rèn)識，且腦脊液及血清中抗NMDAR抗體檢測越來越普及，臨床醫(yī)師對抗NMDAR腦炎的認(rèn)識越來越深刻，但由于本病首發(fā)癥狀多為驚厥、精神行為異常等非特異性癥狀，導(dǎo)致早期診斷困難,甚至在疾病初期被誤診。本研究總結(jié)分析了湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)一科確診的11例抗NMDAR腦炎患兒的臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療方法及隨訪情況，以期提高臨床對抗NMDAR腦炎的臨床早期識別能力，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 兒童抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年DALMAU等[3]提出的抗NMDAR腦炎特點：(1)兒童抗NMDAR腦炎男女均可發(fā)病，好發(fā)于學(xué)齡期。(2)多以精神癥狀和/或難以控制的驚厥起病，病程中出現(xiàn)不同程度的意識障礙、錐體外系癥狀(以口、舌、面部異常運動最具特征性)、睡眠障礙及語言障礙，部分患兒出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂等。(3)腦脊液可有蛋白含量或白細(xì)胞計數(shù)輕度增高，腦脊液抗NMDAR抗體陽性為確診抗NMDAR受體腦炎的特異性指標(biāo)。(4)腦電圖有異常，多表現(xiàn)為背景局灶性或彌漫性慢波，癇樣放電亦常見。(5)顱腦MRI多為正常，或出現(xiàn)非特異性異常改變。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) (1)單純皰疹病毒性腦炎等感染性腦炎、代謝性腦病、橋本病等其他導(dǎo)致精神行為異常的疾病；(2)精神類疾病。

1.3 一般資料 選擇2014年6月—2016年6月在湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)一科確診的抗NMDAR腦炎患兒11例納入研究，其中男4例、女7例，就診年齡4歲7個月～12歲6個月，就診時病程2～20 d?；純杭韧w健，發(fā)育史無異常，無特殊疾病家族史。

1.4 研究方法 對11例抗NMDAR腦炎患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析：(1)臨床癥狀。(2)輔助檢查：腦脊液常規(guī)+生化、病原學(xué)檢查；腦電圖、顱腦MRI；腦脊液、血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體〔包括抗NMDAR抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異(噁)唑丙酸受體(AMPAR)抗體、抗γ-氨基丁酸B受體(GABAB-R)抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)抗體〕檢查；腫瘤篩查。(3)治療方法。(4)隨訪資料：通過電話及神經(jīng)科門診復(fù)診對患兒進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、藥物使用情況、視頻腦電圖、顱腦MRI及免疫功能檢查等。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀 11例患兒中，4例有前驅(qū)感染癥狀(其中3例

本研究背景：

(1)迄今為止抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎免疫治療的最佳方案尚未確立，如一線免疫治療是否可重復(fù)使用，一線免疫治療失敗后多久開始二線免疫治療，危重患者是否可直接給予二線免疫治療等問題目前尚無標(biāo)準(zhǔn)答案，本研究中有重復(fù)使用一線免疫治療方案顯效者，亦有重復(fù)使用一線免疫治療失敗再給予二線免疫治療仍療效欠佳者，可能與本組研究對象樣本量小有關(guān)，有待大樣本多中心長期臨床研究進(jìn)一步探索總結(jié)更加有效、安全的個體化免疫治療方案。

(2)抗NMDAR腦炎自首次被認(rèn)識迄今尚不足10年，該病的診斷和治療尚處于經(jīng)驗積累階段，對診治過的抗NMDAR腦炎患兒臨床資料分析總結(jié)，從而讓更多的抗NMDAR腦炎患兒被認(rèn)識，繼而早治療，不僅有利于改善患兒的預(yù)后，而且可以節(jié)約醫(yī)療資源。

為呼吸系統(tǒng)感染，1例為消化系統(tǒng)感染)；7例以驚厥為首發(fā)癥狀，4例以精神行為異常為首發(fā)癥狀；11例患兒均發(fā)生過不同程度的精神癥狀，最常見暴躁、攻擊行為等；10例存在不同程度意識障礙，且多出現(xiàn)在病程的1個月內(nèi)；10例發(fā)生過不自主運動，其中以口舌面部運動障礙及肢體抖動最為常見；9例發(fā)生過語言障礙，表現(xiàn)為吐詞不清、間斷胡言亂語、語言重復(fù)等；9例發(fā)生過不同程度睡眠障礙；6例發(fā)生過自主神經(jīng)功能障礙(見表1)。

2.2 輔助檢查 11例患兒均行腦脊液常規(guī)+生化、病原學(xué)檢查，腦脊液病原學(xué)檢查均陰性，8例腦脊液常規(guī)+生化正常，余3例腦脊液常規(guī)+生化存在輕度異常。11例患兒均行長程腦電圖監(jiān)測，10例腦電圖存在異常，以背景節(jié)律慢化最常見。11例患兒均行顱腦MRI檢查，5例正常，4例提示腦溝裂增寬加深(其中1例伴隨腦室擴(kuò)張變形)，2例表現(xiàn)為腦實質(zhì)內(nèi)異常信號灶。11例患兒均行腦脊液、血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測，10例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，3例血清抗NMDAR抗體陽性，余抗體檢測均陰性。11例患兒腫瘤篩查相關(guān)實驗室檢查結(jié)果陰性；胸腹部CT和睪丸彩超等檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤(見表2)。

2.3 治療方法及隨訪情況 11例患兒均給予至少1輪甲潑尼龍20 mg·kg-1·d-1×3 d+丙種球蛋白(IVIG)400 mg·kg-1·d-1×5 d的沖擊治療，因病情未得到有效控制，其中1例1周后再次給予相同劑量甲潑尼龍+ IVIG沖擊治療，1例1周后給予甲潑尼龍20 mg·kg-1·d-1×3 d沖擊治療，另1例1周后給予丙種球蛋白400 mg·kg-1·d-1×5 d沖擊治療。

給予上述一線治療后8例患兒癥狀漸好轉(zhuǎn)，表現(xiàn)為不自主運動減少或消失，驚厥發(fā)作減少或消失，精神癥狀漸消失，意識漸恢復(fù)，語言功能漸恢復(fù)，睡眠情況改善；另3例患兒未見顯著效果，均給予靜脈滴注利妥昔單抗(375 mg/m2,1周/次，共4次)治療，治療后癥狀均有緩解。

對11例患兒隨訪2個月～1年，6例未遺留明顯神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，臨床痊愈；5例目前仍存在不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(其中1例仍在康復(fù)治療中，另有1例在治療8月余后復(fù)發(fā))?；純褐委煼椒稗D(zhuǎn)歸情況見表3。

3 討論

2007年，DALMAU等[1]從具有精神行為異常、驚厥、意識障礙及換氣不足等相同的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的8例患者腦脊液及血清中檢測出抗NMDAR抗體，從而將具備上述一組癥狀的臨床綜合征定義為抗NMDAR腦炎?？筃MDAR腦炎最多見于生育年齡的女性[4]，但其他年齡段的男女患者也可患病[5-7]，本組患兒中年齡為4歲7個月～ 12歲6月，男4例、女7例。

抗NMDAR腦炎的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確，由于最早發(fā)現(xiàn)時多與腫瘤特別是卵巢畸胎瘤有關(guān)，一直被認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)性腦炎，但這種相關(guān)性與年齡及性別有關(guān)，患者年齡越小發(fā)現(xiàn)腫瘤的可能性就越小[5,8]。本研究11例患兒均未發(fā)現(xiàn)伴隨腫瘤性疾病，與文獻(xiàn)報道一致[9-10]?，F(xiàn)有研究表明抗NMDAR抗體能夠選擇性、可逆性地減少突觸后膜表面的NMDAR密度(與抗體滴度呈正相關(guān))，能夠選擇性地降低NMDAR的突觸電流，能與NMDAR耦聯(lián)且導(dǎo)致NMDAR的封閉及內(nèi)化[11]，這種抗體介導(dǎo)的NMDAR進(jìn)行性缺失可能是抗NMDAR腦炎的發(fā)病機(jī)制。

表1 11例抗NMDAR腦炎患兒的臨床癥狀

表2 11例抗NMDAR腦炎患兒主要輔助檢查結(jié)果

注：抗NMDAR=抗N-甲基-D-天冬氨酸受體

表3 11例抗NMDAR腦炎患兒治療方法及隨訪情況

注：IVIG=丙種球蛋白

3.1 臨床特點分析 抗NMDAR腦炎臨床癥狀多樣，具有不同于其他腦炎的臨床特點，主要表現(xiàn)為經(jīng)過短暫的前驅(qū)癥狀后，逐漸出現(xiàn)驚厥、精神行為異常、運動障礙、睡眠障礙等癥狀[12-13]，其主要臨床癥狀可歸納為7大類[14-15]：(1)精神癥狀：如焦慮、煩躁、癡笑、行為怪異、妄想、多動、易怒等。本組11例患兒存在不同程度的精神癥狀，其中4例以此為首發(fā)癥狀。(2)不自主運動：以口面部運動障礙最具特征性，其他運動障礙有手足徐動、姿勢異常、強(qiáng)直扭轉(zhuǎn)等。本組10例患兒有不自主運動，其中以口舌面部運動障礙及陣發(fā)性肢體抖動最為常見。(3) 意識障礙：表現(xiàn)為對外界反應(yīng)刺激反應(yīng)消失或減弱等。本組10例患兒存在不同程度意識障礙。(4)語言障礙：語言刻板、緘默等。本組9例患兒存在語言障礙。(5)抽搐：癲癇發(fā)作多集中于發(fā)病3周內(nèi)，以強(qiáng)直陣攣發(fā)作最常見。本組8例患兒存在驚厥，多為部分性發(fā)作或強(qiáng)直陣攣發(fā)作，其中7例以此為首發(fā)癥狀。(6)睡眠障礙：可表現(xiàn)為數(shù)日不眠，睡眠-覺醒周期紊亂，夜間不眠，睡眠增多等。本組9例患兒存在不同程度的睡眠障礙。(7)自主神經(jīng)功能紊亂及通氣障礙：可表現(xiàn)為唾液分泌過多、尿潴留、進(jìn)食困難等，本組6例患兒存在自主神經(jīng)功能障礙，有5例患兒存在進(jìn)食困難，1例患兒給予了氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸治療。

抗NMDAR腦炎的臨床進(jìn)程和轉(zhuǎn)歸常呈階段性，有學(xué)者將其病程分為5期[16-18]：(1)前驅(qū)期：部分患兒有非特異性類病毒感染樣癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、嘔吐、頭痛等；本組4例患兒有前驅(qū)感染癥狀。(2)精神癥狀和/或癲癇發(fā)作期：前驅(qū)期后數(shù)天至2周左右出現(xiàn)精神癥狀，精神癥狀主要為精神行為異常，或為興奮癥狀如躁動不安，易怒、焦慮及攻擊行為等，或為抑制癥狀如抑郁、淡漠、刻板動作及模仿行為等；起病3周內(nèi)多出現(xiàn)癇性發(fā)作；此期多伴有睡眠障礙。此期癥狀易引起家屬注意從而就醫(yī)，本組11例患兒均在此期就醫(yī)，其中7例因驚厥就醫(yī)，4例因精神行為異常就醫(yī)。(3)無反應(yīng)期：表現(xiàn)為意識水平降低，對外界刺激反應(yīng)減弱，不能執(zhí)行語言命令，可呈緘默、癡笑或喃喃自語。(4)不隨意運動增多期：此期癥狀包括手足徐動、肢體舞蹈樣動作及口舌面部運動障礙等，其中以口舌面部運動障礙(如舔唇、咀嚼動作、做鬼臉等)最常見也最具特征性；本組10例患兒有錐體外系表現(xiàn)，但此類癥狀出現(xiàn)時間不固定，可在精神癥狀期出現(xiàn)，也可出現(xiàn)在無反應(yīng)期。(5)緩慢恢復(fù)期：此期通常持續(xù)時間長，可能會遺留后遺癥。以上各臨床分期之間并無嚴(yán)格分界。

3.2 輔助檢查分析 腦脊液檢查對抗NMDAR腦炎診斷有重要意義，腦脊液常規(guī)檢查主要為非特異性炎性反應(yīng)改變，如淋巴細(xì)胞輕中度增高，蛋白輕度增高等，本組3例患兒腦脊液常規(guī)+生化存在輕度異常。腦脊液、血清抗NMDAR抗體檢測是確診抗NMDAR腦炎的特異性指標(biāo)，腦脊液抗NMDAR抗體陽性率高于血清抗NMDAR抗體，本組11例患兒中10例腦脊液抗NMDAR抗體陽性，3例血清抗NMDAR抗體陽性。腦電圖檢查在抗NMDAR腦炎診斷中有參考意義，大部分抗NMDAR腦炎患兒的腦電圖表現(xiàn)為背景節(jié)律慢化或慢波節(jié)律，部分可見癇樣放電，該病患兒臨床癥狀復(fù)雜，驚厥與不自主運動共存，腦電圖檢查對于兩者的鑒別有重要價值，本組8例患兒腦電圖存在背景節(jié)律慢化或慢波節(jié)律，6例患兒有局限性癇性放電。有文獻(xiàn)報道，約2/3的抗NMDAR腦炎患兒顱腦MRI檢查無明顯異常，部分患兒顱內(nèi)受累，顱內(nèi)受累區(qū)域包括皮質(zhì)、腦室旁白質(zhì)、腦干、小腦及基底核區(qū)，腦萎縮相對常見[19]，本組5例患兒顱腦MRI無異常，4例提示腦溝裂變增寬加深(其中1例伴隨腦室擴(kuò)張變形)，2例表現(xiàn)為腦實質(zhì)內(nèi)異常信號灶?？筃MDAR腦炎腫瘤發(fā)生率與年齡、性別、種族均有一定關(guān)聯(lián)[5，8]，兒童腫瘤發(fā)生率遠(yuǎn)低于成人，但為了避免漏診，對抗NMDAR腦炎患兒應(yīng)積極行腫瘤標(biāo)志物、胸腹部CT及B超等檢查。本組11例患兒腫瘤相關(guān)檢查結(jié)果均陰性。

3.3 治療及預(yù)后分析 對于不伴有腫瘤的抗NMDAR腦炎患兒，免疫治療是主要治療方案，一線的免疫治療包括大劑量甲潑尼龍、IVIG及血漿置換，如果患兒病情重或者對一線治療反應(yīng)差，則建議盡早開展二線治療，二線治療包括靜脈滴注利妥昔單抗和(或)環(huán)磷酰胺。甲潑尼龍及IVIG用于抑制或調(diào)節(jié)免疫，血漿置換在于將炎性因子及抗體置換出體外，利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺則用于抑制抗體生成。本研究中8例患兒經(jīng)一線治療后癥狀得到明顯改善，其中5例患兒臨床痊愈，另外3例患兒經(jīng)一線免疫治療未見顯著效果，均給予靜脈滴注利妥昔單抗治療，治療后癥狀均有緩解。對11例患兒進(jìn)行了隨訪，6例未遺留明顯神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，臨床痊愈，5例目前仍存在不同程度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(其中1例仍在康復(fù)治療中，另有1例在治療8月余后復(fù)發(fā))。

抗NMDAR腦炎可導(dǎo)致患兒認(rèn)知、社交行為等障礙，對患兒、家庭及國家?guī)沓林氐慕?jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，而早期診斷和及時早期免疫治療可以使80%以上的患兒病情得到改善[20-21]，所以，一旦以驚厥、精神行為異常等起病，病程中出現(xiàn)睡眠障礙、不自主運動及語言障礙等癥狀的患兒，均需考慮抗NMDAR腦炎可能，盡早行腦脊液及血清抗NMDAR抗體檢測，做到早診斷、早治療，最大限度改善患兒預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：康慶云進(jìn)行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負(fù)責(zé)；楊理明、陳波、張潔、寧澤淑進(jìn)行試驗實施、評估、資料收集；楊理明進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

Clinical Analysis of Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis in Children

KANGQing-yun*，YANGLi-ming，CHENBo，ZHANGJie，NINGZe-shu

FirstDepartmentofNeurology，HunanChildren′sHospital，Changsha410007，China

*Correspondingauthor:KANGQing-yun，Attendingphysician；E-mail：84315287@qq.com

Objective To explore the clinical characteristics,diagnosis,treatment and outcomes of anti-N-methyl-D-aspartate receptor(anti-NMDAR) encephalitis in children to improve the awareness of this disease in people.Methods We conducted a retrospective analysis of the clinical characteristics,auxiliary examination findings,treatment and follow-up outcomes of 11 children with anti-NMDAR encephalitis confirmed in First Department of Neurology of Hunan Children′s Hospital from June 2014 to June 2016.Results Of the 11 patients，7 cases had convulsion at the onset of disease，the other 4 started with psychiatric symptoms.Psychiatric symptoms occurred in all the patients，specifically,10 cases exhibited impaired consciousness，10 cases had dyskinesias，9 cases had speech disorders，9 cases had developed sleep disorders，8 cases had convulsion，and 6 cases had dysautonomia.EEG abnormalities occurred in 10 cases,with slowed background rhythm as the main performance,probably mixed with limited epileptic discharge.The results of MRI examination were normal or broadening and deepening in cerebral sulcus and fissure in 10 cases.Specific anti-NMDAR antibody was positive in cerebrospinal fluid in 10 cases,and it was positive in serum in 3 cases.All patients received pulse therapy with intravenous immunoglobulin(IVIG) and methylprednisolone，of them,3 cases received combined therapy with rituximab additionally.Results of the follow-ups lasting for 2 to 12 months showed that，6 patients had clinical recovery，and 5 cases were found with varying degrees of neurological sequelae.Conclusion Convulsions or psychiatric symptoms，impaired consciousness，extrapyramidal symptoms，language disorders and sleep disorders are the common symptoms of anti-NMDAR encephalitis in children.Detecting the anti-NMDAR antibody in the serum and cerebrospinal fluid may help the diagnosis of anti-NMDAR encephalitis in children as early as possible.In treating this disease，immunotherapy proves effective，and the prognosis of anti-NMDAR encephalitis in children is optimistic.

Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis；Child；Signs and symptoms

R 512

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.09.018

2016-11-20；

2017-01-22)

410007湖南省長沙市，湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)一科

*通信作者：康慶云，主治醫(yī)師；E-mail：84315287@qq.com