胡彥輝，崔慶麗，馬東陽，王懷璋（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，鄭州 450000）

紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶經(jīng)留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察Δ

胡彥輝＊，崔慶麗，馬東陽，王懷璋#（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，鄭州 450000）

目的：觀察紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶經(jīng)留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效和安全性。方法：56例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為對(duì)照組（28例）和觀察組（28例）。對(duì)照組患者給予紫杉醇注射液135 mg/m2，d1+順鉑注射液75 mg/m2，d1+氟尿嘧啶注射液750 mg/m2，d1-5，均經(jīng)中心靜脈泵給藥。觀察組患者給予紫杉醇注射液135 mg/m2，d1+順鉑注射液75 mg/m2，d1+氟尿嘧啶注射液750 mg/m2，d1-5，均經(jīng)留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥。兩組均以3～4周為1個(gè)周期，最多治療8個(gè)周期。兩組患者治療期間均靜脈滴注異甘草酸鎂注射液200 mg/d保肝治療。觀察兩組患者的臨床療效，治療前后血清癌胚抗原（CEA）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者近期總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療前，兩組患者CEA、ALT、AST水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、ALT、AST水平均顯著高于同組治療前，且觀察組ALT、AST水平顯著高于對(duì)照組，但觀察組CEA水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶經(jīng)留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效較好，但存在肝功能損傷的現(xiàn)象。

紫杉醇；順鉑；氟尿嘧啶；留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管；胃癌肝轉(zhuǎn)移；療效；安全性；肝功能

胃癌肝轉(zhuǎn)移是胃癌患者預(yù)后不良的主要因素，胃癌細(xì)胞極易通過血行轉(zhuǎn)移的方式經(jīng)血道轉(zhuǎn)移至肝臟。胃癌肝轉(zhuǎn)移是胃癌高死亡率的重要原因，但目前對(duì)于胃癌肝轉(zhuǎn)移尚無規(guī)范化的治療方案[1]。有研究顯示，正常肝臟營(yíng)養(yǎng)血供主要由門靜脈提供，而肝腫瘤主要由肝動(dòng)脈提供，因此動(dòng)脈內(nèi)灌注化療及化療栓塞對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移有一定療效，且富血供的胃癌肝轉(zhuǎn)移治療效果較少血供的胃癌肝轉(zhuǎn)移療效好，介入治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的放化療[2]。為此，在本研究中筆者觀察了紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶經(jīng)留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2013年5月－2014年4月我院中西醫(yī)結(jié)合科收治的56例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中男性27例，女性29例；腫瘤部位為賁門胃底、胃竇幽門和胃體，均經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組（28例）和觀察組（28例）。兩組患者性別、年齡、腫瘤部位等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，所有患者家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（±s，例）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（±s，case）

表1 兩組患者基本資料比較（±s，例）Tab 1 Comparison of basic information between 2 groups（±s，case）

組別對(duì)照組觀察組n 男性/女性13/15 14/14年齡，歲47.82±11.27 44.96±8.63腫瘤位置賁門胃底 胃體28 28 67 88胃竇幽門14 13肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)15 16 B級(jí)13 12

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理診斷原發(fā)病為胃惡性腫瘤，均經(jīng)磁共振成像（MRI）、CT、B超等影像學(xué)或肝臟穿刺行細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為肝轉(zhuǎn)移癌；（2）性別不限，年齡18～70歲；（3）不能手術(shù)切除的中晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移者；（4）無肝、腎功能嚴(yán)重障礙，無門靜脈主干完全阻塞者；（5）外科手術(shù)失敗或切除術(shù)后復(fù)發(fā)者；（6）肝功能Child-Pugh分級(jí)為A～B級(jí)者；（7）預(yù)計(jì)生存期＞6個(gè)月者；（8）能耐受介入術(shù)者；（9）體力狀況（ECOG）評(píng)分＜3分者；（10）自愿參加臨床試驗(yàn)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）門靜脈主干完全阻塞者；（2）肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)者；（3）肝轉(zhuǎn)移癌腫塊占全肝≥70%者；（4）已接受肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）術(shù)或其他抗腫瘤治療者；（5）納入本試驗(yàn)后再次進(jìn)行肝轉(zhuǎn)移癌手術(shù)治療者；（6）伴有腎功能不全者，肌酐≥133 μmol/L；（7）嚴(yán)重心血管疾病者；（8）伴有可能影響本方案治療的其他疾病者；（9）全身已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移或伴有其他惡性腫瘤病史者；（10）正在參加其他藥物試驗(yàn)者；（11）妊娠期、哺乳期婦女、過敏體質(zhì)者或已知對(duì)本方案有不良反應(yīng)或禁忌者；（12）原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移灶無法明確診斷者，以及胃癌合并其他原發(fā)腫瘤者。

1.3 治療方法

對(duì)照組患者給予紫杉醇注射液（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，規(guī)格：30 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20059962）135 mg/m2，d1+順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：30 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040813）75 mg/m2，d1+氟尿嘧啶注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：500 mg/支，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H31020593）750 mg/m2，d1-5，均經(jīng)中心靜脈泵給藥。觀察組患者給予紫杉醇注射液135 mg/m2，d1+順鉑注射液75 mg/m2，d1+氟尿嘧啶注射液750 mg/m2，d1-5，均經(jīng)留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥[3-4]。兩組均以3～4周為1個(gè)周期，最多治療8個(gè)周期。兩組患者治療期間均靜脈滴注異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：10 mL∶50mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20051942）200 mg/d保肝治療，治療第2、4、6個(gè)周期后復(fù)查上腹多期增強(qiáng)CT及MRI增強(qiáng)。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前后血清癌胚抗原（CEA）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱等，按世界衛(wèi)生組織（WHO）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)——Ⅰ級(jí)：輕微癥狀；Ⅱ級(jí)：癥狀稍重，無需藥物治療，不影響正常工作；Ⅲ級(jí)：癥狀較重，需要停藥或?qū)ΠY處理，不能正常生活；Ⅳ級(jí)：癥狀嚴(yán)重，致死或致殘，須立即停藥和緊急處理[5]。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、進(jìn)展（PD）[6]。總有效率（RR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后CEA、ALT、AST水平比較

治療前，兩組患者CEA、ALT、AST水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CEA、ALT、AST水平均顯著高于同組治療前，且觀察組ALT、AST水平顯著高于對(duì)照組，但觀察組CEA水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后CEA、ALT、AST水平比較（±s）Tab 2 Comparison of CEA，ALT andAST levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 兩組患者治療前后CEA、ALT、AST水平比較（±s）Tab 2 Comparison of CEA，ALT andAST levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組CEA，ng/mL ALT，U/L n治療后64.13±10.27＊72.94±12.46＊#28 28治療前15.62±3.29 16.38±4.03治療后62.12±15.83＊47.34±12.15＊#治療前34.68±9.04 34.57±7.85治療后58.46±12.03＊68.15±9.27＊#AST，U/L治療前39.15±8.3238.76±6.25

2.2 兩組患者近期臨床療效比較

觀察組患者RR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組患者近期臨床療效比較[例（%）]Tab 3 Comparison of short-term clinical efficacy between 2 groups[case（%）]

2.3 不良反應(yīng)

觀察組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例]Tab 4 Comparison of the incidence of adverse reactions rate between 2 groups[case]

3 討論

據(jù)2014年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦，胃癌肝轉(zhuǎn)移采用化療藥物仍以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)，聯(lián)合紫杉醇類或鉑類為主的聯(lián)合方案，對(duì)于原癌基因人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）過表達(dá)患者可考慮采用曲妥珠單克隆抗體。張明等[7]研究發(fā)現(xiàn)，紫杉醇類聯(lián)合氟尿嘧啶和順鉑雙途徑給藥治療晚期胃癌的總有效率為61.9%，中位生存時(shí)間為13.2個(gè)月，療效顯著，不良反應(yīng)可耐受。臨床研究表明，胃癌肝轉(zhuǎn)移與腫瘤直徑、組織學(xué)類型、血清CEA密切相關(guān)[8]。CEA是黏附于癌細(xì)胞表面的活性因子，可參與癌細(xì)胞間的信號(hào)傳遞和相互識(shí)別，人體循環(huán)中的CEA主要經(jīng)肝臟代謝，與肝細(xì)胞結(jié)合后，可吸附擴(kuò)散的癌細(xì)胞，因此在胃癌肝轉(zhuǎn)移過程中CEA具有關(guān)鍵作用。

紫杉醇是新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，具有細(xì)胞毒性，可抑制癌細(xì)胞的脫氧核糖核酸（DNA）復(fù)制過程，并損傷其細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)，有較強(qiáng)的廣譜抗癌作用。氟尿嘧啶是尿嘧啶的同類物，尿嘧啶是核糖核酸的一個(gè)組分；該藥是以抗代謝物而起作用，在細(xì)胞內(nèi)可轉(zhuǎn)化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷脫氧核糖尿苷酸受細(xì)胞內(nèi)胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)化為胸苷酸，而干擾DNA的合成。異甘草酸鎂作為肝細(xì)胞的保護(hù)劑，具有保肝作用，可抗炎、解毒、保護(hù)肝細(xì)胞膜和抗氧化，機(jī)體吸收好、起效快，消除半衰期較長(zhǎng)[9-10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者RR顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者骨髓抑制、惡心嘔吐、發(fā)熱發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，經(jīng)肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于經(jīng)中心靜脈泵給藥。本研究結(jié)果還顯示，治療后兩組患者CEA、ALT、AST水平均顯著高于同組治療前，且觀察組ALT、AST水平顯著高于對(duì)照組，但觀察組CEA水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，經(jīng)肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的肝功能損傷較經(jīng)中心靜脈泵給藥嚴(yán)重，雖然兩組患者在治療期間均給予了保肝治療，但仍存在肝功能損傷的現(xiàn)象，這與目前“肝動(dòng)脈化療是以犧牲肝功能來換取腫瘤縮小”的觀點(diǎn)較為契合[11-12]。因此，建議在臨床運(yùn)用時(shí)，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)谋８晤愃幬?，以降低?duì)肝功能的損傷。

綜上所述，紫杉醇聯(lián)合順鉑、氟尿嘧啶經(jīng)留置肝動(dòng)脈導(dǎo)管給藥用于胃癌肝轉(zhuǎn)移的療效較好，但存在肝功能損傷的現(xiàn)象。由于本研究納入的樣本量較小，中心單一，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

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Clinical Observation of Paclitaxel Combined with Cisplatin and Fluorouracil for Gastric Cancer with Liver Metastases via Indwelling Hepatic Arterial Catheter

HU Yanhui，CUI Qingli，MA Dongyang，WANG Huaizhang（Dept.of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Affiliated Cancer Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of paclitaxel combined with cisplatin and fluorouracil for gastric cancer with liver metastases via indwelling hepatic arterial catheter.METHODS：56 gastric cancer patients with liver metastases were randomly divided into control group（28 cases）and observation group（28 cases）.Control group received Paclitaxel injection 135 mg/m2，d1+Cisplatin injection 75 mg/m2，d1+Fluorouracil injection 750 mg/m2，d1-5，pumping administrated via central venous.Observation group received Paclitaxel injection 135 mg/m2，d1+Cisplatin injection 75 mg/m2，d1+Fluorouracil injection 750 mg/m2，d1-5，administrated via indwelling hepatic arterial catheter.3-4 weeks were a course，it lasted 8 courses at most.Magnesium isoglycyrrhizinate injection 200 mg/d was intravenously infused for liver protection in 2 groups during treatment.Clinical efficacy，serum carcinoembryonic antigen（CEA），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST）levels before and after treatment，and the incidence of adverse reactions in 2 groups observed.RESULTS：Short-term clinical efficacy in observation group was significantly higher than control group，with statistical significance（P＜0.01）.Before treatment，there were no significant differences in CEA，ALT and AST levels（P＞0.05）.After treatment，CEA，ALT and AST levels in 2 groups were significantly higher than before，ALT and AST levels in observation group were significantly higher than control group，while CEA level in observation group was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）.The incidences of bone marrow suppression，nausea，vomiting and fever in observation group were significantly lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）. CONCLUSIONS：Paclitaxel combined with cisplatin and fluorouracil has good efficacy for gastric cancer with liver metastases via indwelling hepatic arterial catheter，while it exists liver dysfunction.

Paclitaxel；Cisplatin；Fluorouracil；Indwelling hepatic arterial catheter；Gastric cancer with liver metastases；Efficacy；Safety；Live function

R735.2

A

1001-0408（2017）06-0742-04DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.06.06

2016-05-16

2016-11-17）

（編輯：陳 宏）

河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目（No.201304099）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤。電話：0371-65588441。E-mail：15937108123@126.com

#通信作者：主任醫(yī)師，碩士。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤。電話：0371-65588441。E-mail：doctor8123@126.com