翟東東 韓雅蕾 王蕾 馬騰 陳傳軍 張萌

·臨床研究·

雙倍劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量曲美他嗪對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療患者圍術(shù)期心肌保護(hù)作用的對(duì)比研究

翟東東 韓雅蕾 王蕾 馬騰 陳傳軍 張萌

目的 探討雙倍劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量曲美他嗪對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者心肌保護(hù)作用的差異。方法 連續(xù)納入2014年9月至2015年6月在航天中心醫(yī)院行PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者150例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組(術(shù)前24 h給予曲美他嗪40 mg，每日3次口服)和對(duì)照組(術(shù)前24 h給予曲美他嗪20 mg，每日3次口服)，均常規(guī)給予冠心病二級(jí)預(yù)防治療。對(duì)比兩組患者在PCI術(shù)后心絞痛發(fā)作及心電圖變化情況，術(shù)前及術(shù)后12 h心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、肌紅蛋白(Mb)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。結(jié)果 兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、家族史、高脂血癥、高血壓病、吸煙、糖尿病、他汀類藥物、硝酸酯類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(ACEI/ARB)、β阻滯藥使用情況及藥物不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患者病變部位、病變支數(shù)、靶血管置入支架數(shù)、平均支架長(zhǎng)度及平均支架直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。PCI術(shù)前兩組患者cTnI、Mb、 CK-MB及hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；PCI術(shù)后，試驗(yàn)組cTnI[(0.49±0.21)ng/ml比(1.50±0.58)ng/ml，P<0.001]及hs-CRP[(16.1±3.7)mg/L比(23.5±4.1)mg/L，P<0.001]水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而CK-MB及Mb有減低趨勢(shì)，但兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；試驗(yàn)組術(shù)后1 d心絞痛及心電圖ST-T改變的發(fā)生率較對(duì)照組有降低趨勢(shì)，但兩組間比較差異亦均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 對(duì)擬行PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者，術(shù)前給予雙倍劑量的曲美他嗪，能進(jìn)一步增加心肌保護(hù)作用、減少PCI相關(guān)心肌損傷。

曲美他嗪； 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療； 心肌肌鈣蛋白I； 高敏C反應(yīng)蛋白

目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是治療不穩(wěn)定型心絞痛最為有效的手段，但其本身能加重血管壁損傷和炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為術(shù)后肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)、肌鈣蛋白等心肌損傷標(biāo)志物升高[1]。通過心臟磁共振成像檢查可觀察到PCI術(shù)后不可逆小灶性心肌壞死。PCI圍術(shù)期心肌損傷發(fā)生率高達(dá)30%～40%，而圍術(shù)期心肌損傷是影響預(yù)后的一個(gè)重要因素[2]。因此，尋找有效的方法降低PCI術(shù)后心肌損傷程度能夠改善患者預(yù)后。曲美他嗪是一種新型的代謝類抗心肌缺血藥物，通過部分抑制游離脂肪酸的氧化，從而促進(jìn)患者體內(nèi)葡萄糖發(fā)生氧化，產(chǎn)生大量腺苷三磷酸，增強(qiáng)心肌收縮功能，直接對(duì)心肌細(xì)胞提供保護(hù)，不改變血流動(dòng)力學(xué)，也不降低心率和血壓。

Bonello等[3]發(fā)現(xiàn)術(shù)前給予負(fù)荷劑量曲美他嗪(頓服60 mg)使穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后的心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTNI)水平較對(duì)照組顯著降低。陳韻岱等[4]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前給予標(biāo)準(zhǔn)劑量曲美他嗪(20 mg，每日3次)+負(fù)荷劑量曲美他嗪(頓服60 mg)的心絞痛患者，在PCI術(shù)中心絞痛發(fā)生率、心電圖改變發(fā)生率顯著低于未服用曲美他嗪的患者。而大劑量曲美他嗪(40 mg，每日3次)目前多應(yīng)用于心力衰竭患者，能明顯改善預(yù)后[5]。但對(duì)于不穩(wěn)定型心絞痛患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，大劑量曲美他嗪在PCI圍術(shù)期對(duì)心肌的保護(hù)作用及能否帶來進(jìn)一步獲益的研究仍比較缺乏。

本研究通過對(duì)擬行PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者術(shù)前給予大劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量曲美他嗪，比較兩者對(duì)PCI圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用有何不同，旨在觀察術(shù)前大劑量曲美他嗪能否帶來進(jìn)一步獲益，以便更好地指導(dǎo)藥物臨床應(yīng)用。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2014年9月至2015年6月在航天中心醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)部住院行PCI的不穩(wěn)定型心絞痛患者共150例，不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]。將150例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組75例。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)不穩(wěn)定型心絞痛患者；(2)年齡<75歲；(3)存在客觀的心肌缺血證據(jù)，如心電圖(靜息、動(dòng)態(tài)或負(fù)荷試驗(yàn))出現(xiàn)典型性ST段改變，心肌核素或超聲心動(dòng)圖檢查顯示心肌灌注缺損和(或)室壁運(yùn)動(dòng)異常等；(4)同意接受PCI；(5)同意參加本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)急性ST段抬高心肌梗死、急性非ST段抬高心肌梗死、合并心肌炎或瓣膜疾病的冠心病患者；(2)NYHA心功能分級(jí)為Ⅳ級(jí)或超聲心動(dòng)圖示左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF)<40%者；(3)需要行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的患者；(4)已知對(duì)研究藥物過敏的患者；(5)患有惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能衰竭、呼吸功能衰竭或其他一些研究者認(rèn)為不能入組的疾病(包括癲癇)；(6)合并嚴(yán)重短期進(jìn)展性疾病的患者。1.3 研究方法

150例患者均接受常規(guī)雙聯(lián)抗血小板聚集、抗凝、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥/血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blocker，ACEI/ARB)、β阻滯藥或鈣通道阻滯藥等治療。試驗(yàn)組患者在進(jìn)行PCI術(shù)前24 h開始口服曲美他嗪(鹽酸曲美他唪片，20 mg/片，商品名萬爽力，美國(guó)施維雅公司生產(chǎn))40 mg、每日3次；對(duì)照組患者在進(jìn)行PCI術(shù)前24 h開始口服曲美他嗪20 mg、每日3次。主要研究終點(diǎn)為兩組患者術(shù)前及術(shù)后12 h cTnI、肌紅蛋白(myoglobin,Mb)、CK-MB、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平變化；次要終點(diǎn)為患者PCI術(shù)后1 d內(nèi)，心絞痛發(fā)作及心電圖變化發(fā)生率，上腹部不適、眩暈等不適反應(yīng)的發(fā)生情況。其中cTnI、Mb、CK-MB的濃度采用美國(guó)Beckman公司的DSI800儀器及cTNI、Mb、 CK-MB試劑盒，血清hs-CRP的濃度采用美國(guó)Beckman公司的5811生化分析儀檢測(cè)，試劑采用日本積水醫(yī)療株式會(huì)社試劑盒。心電圖儀器采用GE公司MAC1200 ST型心電圖機(jī)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料情況比較

所有患者均完成本研究，兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、家族史、高脂血癥、高血壓病、吸煙、糖尿病、他汀類、硝酸酯類、ACEI/ARB、β阻滯藥及藥物不良反應(yīng)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表1)。試驗(yàn)組有3例出現(xiàn)上腹部燒灼感、2例出現(xiàn)眩暈，對(duì)照組2例出現(xiàn)上腹部不適。

表1 兩組患者基線資料比較

注：ACEI，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥；ARB，血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥

2.2 手術(shù)情況

所有患者均成功完成了冠狀動(dòng)脈造影及支架置入術(shù)。兩組患者病變部位、病變支數(shù)、靶血管平均置入支架數(shù)、平均支架長(zhǎng)度及平均支架直徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表2)。

表2 兩組患者靶血管病變情況及支架置入情況

2.3 患者術(shù)前、術(shù)后觀察指標(biāo)比較

PCI術(shù)前，兩組患者cTnI、Mb、 CK-MB及hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。PCI術(shù)后，試驗(yàn)組cTnI[(0.49±0.21)ng/ml比(1.50±0.58)ng/ml，P<0.001]及hs-CRP[(16.1±3.7)mg/L比(23.5±4.1)mg/L，P<0.001]水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而CK-MB及Mb有減低趨勢(shì)，但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表3)。試驗(yàn)組術(shù)后1 d心絞痛及心電圖ST-T改變的發(fā)生率較對(duì)照組有降低趨勢(shì)，但兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05，表3)。

表3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后觀察指標(biāo)比較

注：cTnI，心肌肌鈣蛋白I；Mb，肌紅蛋白；CK-MB，肌酸激酶同工酶；hs-CRP，高敏C反應(yīng)蛋白

3 討論

PCI術(shù)后心肌損傷發(fā)生率較高，部分患者未出現(xiàn)臨床癥狀或心電圖異常，在臨床上易被忽視[7]。早期研究認(rèn)為PCI術(shù)后心肌損傷并不提示預(yù)后不良，然而近年來的長(zhǎng)期隨訪研究顯示，PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物升高的患者較未升高的患者死亡率及心臟事件再發(fā)生率明顯升高[8-9]。目前，PCI術(shù)后心肌損傷發(fā)生機(jī)制主要與下述原因有關(guān)：(1)PCI術(shù)中被擴(kuò)張的冠狀動(dòng)脈狹窄及其鄰近側(cè)支短暫性閉塞、冠狀動(dòng)脈痙攣[10]；(2)由多次球囊擴(kuò)張、單次球囊擴(kuò)張時(shí)間過長(zhǎng)及擴(kuò)張壓力過高導(dǎo)致暫時(shí)性冠狀動(dòng)脈供血與心肌代謝失衡，引起心肌缺血、缺氧，導(dǎo)致心肌微小損傷[11]；(3)病變處血栓及內(nèi)膜夾層形成，引起血管完全或次完全閉塞，這種情況在單純球囊擴(kuò)張時(shí)代較常見，隨著支架的廣泛應(yīng)用其發(fā)生率顯著下降；(4)PCI術(shù)中在血管內(nèi)出現(xiàn)微顆粒，如斑塊微顆粒、血管內(nèi)纖維物質(zhì)的碎屑、血凝塊及膽固醇結(jié)晶等，導(dǎo)致血管微栓塞或微循環(huán)障礙[12]?？傊?，PCI術(shù)中的局部缺血及微循環(huán)障礙是PCI術(shù)后心肌損傷的主要原因，若能在PCI術(shù)前予以一定的藥物干預(yù)，改善心肌微循環(huán)，減少缺血心肌的損傷，從而改善患者的預(yù)后。

曲美他嗪可以通過抑制缺血時(shí)脂肪酸氧化、促進(jìn)葡萄糖的利用、提高心肌細(xì)胞產(chǎn)生能量的效率，從而改善心功能。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果表明，PCI術(shù)前應(yīng)用曲美他嗪能顯著降低患者術(shù)后cTnI水平，減少術(shù)后心肌損傷[3,13-14]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組患者PCI術(shù)后cTnI升高水平較低，而兩組患者PCI術(shù)后CK-MB、Mb水平升高的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物的不同特性造成的，cTnI較CK-MB、Mb更敏感和更具特異性[15]。通過本研究發(fā)現(xiàn)，患者PCI術(shù)前在應(yīng)用曲美他嗪的基礎(chǔ)上加大曲美他嗪的用量能進(jìn)一步減少PCI相關(guān)的心肌損傷。

本研究還發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前給予曲美他嗪在有效減少術(shù)后心肌損傷的同時(shí)，炎性指標(biāo)hs-CRP的水平也得到抑制。hs-CRP是一種反映各種急慢性炎癥的指標(biāo)蛋白。而冠狀動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用，且參與冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄和各種急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生[16-18]。PCI術(shù)可導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊破裂，不但激活局部的T淋巴細(xì)胞，還可以促進(jìn)外周血淋巴細(xì)胞明顯激活和氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平顯著升高，從而導(dǎo)致炎性因子水平升高，促進(jìn)心肌局部炎癥的發(fā)展，最終導(dǎo)致心肌損傷。曲美他嗪可以減少局部缺血心肌中性粒細(xì)胞聚集，減輕局部炎性反應(yīng)，同時(shí)能改善心肌能量代謝，抑制氧自由基的產(chǎn)生，抑制炎性反應(yīng)，對(duì)心肌有保護(hù)作用[19-20]。因此，患者PCI術(shù)前在應(yīng)用曲美他嗪的基礎(chǔ)上加大曲美他嗪的用量能進(jìn)一步減少PCI相關(guān)的炎癥反應(yīng)，從而更好地保護(hù)心肌。

曲美他嗪的主要不良反應(yīng)包括上腹部燒灼感、乏力、眩暈、肌肉痙攣、勞累后不適、便秘、食欲增加等[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，大劑量的曲美他嗪并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，PCI可以引起體內(nèi)的炎性反應(yīng)和心肌細(xì)胞損傷，而曲美他嗪可以減輕炎性反應(yīng)、改善心肌能量代謝，從而保護(hù)心肌細(xì)胞、減少圍術(shù)期心肌損傷。PCI術(shù)前應(yīng)用雙倍劑量曲美他嗪，能進(jìn)一步增加心肌保護(hù)作用、減少PCI相關(guān)心肌損傷。但本研究樣本量較小，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，試驗(yàn)結(jié)果有一定局限性，且PCI術(shù)后長(zhǎng)期服用曲美他嗪是否會(huì)有更大獲益尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

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Comparison of double versus standard dose trimetazidine on myocardial protection in patients with unstable angina undergoing percutaneous coronary intervention

ZHAIDong-dong,HANYa-lei，WANGLei，MATeng，CHENChuan-jun，ZHANGMeng.

DepartmentofCardiology，AerospaceCentralHospital,Beijing100049,China

Correspondingauthor：ZHANGMeng,Email:mengzhangmd@126.com

Objective To compare the protective effect of double dose trimetazidine versus standard dose in patients with unstable angina and received PCI. Methods From September 2014 to June 2015,150 unstable angina pectoris patients who underwent PCI in our hospital were enrolled in this study．All the patients were randomized into two groups：the study group (patients given trimetazidine 40 mg tid 24 hours before operation) and the control group (patients given trimetazidine 20 mg tid 24 hours before operation). All patients received standard secondary prevention therapies of coronary heart disease. Comparison in the rates of angina pectoris attacks, ECG changes after PCI, levels of cardiac troponin I (cTnI), myoglobin (Mb), creatine kinase isoenzyme (CK-MB) and hs-CRP before and 12 hours after PCI was investigated between the 2 groups. Results Baseline data were comparable in the 2 groups. Rates of adverse drug reaction were lower in the control group, but the difference was not statistically significant (6.7%vs. 2.7%,P=0.439). There was no statistical difference between the two groups before PCI in terms of levels of cTNI and hs-CRP but was significantly lowered in the study group after PCI as compared to the control (bothP<0.05 after PCI). The levels of CK-MB and Mb in the study group were lower than those in the control group after PCI, but the difference was not statistically significant. The rates of angina pectoris attacks and the changes in ST-T were less in the study group as compared to the control group without statistical significance. Conclusions Unstable angina pectoris patients receiving double dose of trimetazidine before PCI may enhance myocardial protection and reduce PCI related myocardial injury.

Trimetazidine； Percutaneous coronary intervention； Cardiac troponin I； High-sensitivity C-reactive protein

10.3969/j.issn.1004-8812.2017.02.004

首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)項(xiàng)目(首發(fā)2011-6031-02)

100049 北京，航天中心醫(yī)院心臟醫(yī)學(xué)部

張萌，Email: mengzhangmd@126.com

R541.4

2016-10-14)