謝 強(qiáng)，王爾松

·綜 述·

鎮(zhèn)靜劑在顱腦創(chuàng)傷患者中應(yīng)用的利弊

謝 強(qiáng)，王爾松

隨著人們對(duì)鎮(zhèn)靜劑的認(rèn)識(shí)不斷完善，鎮(zhèn)靜劑在顱腦創(chuàng)傷中的應(yīng)用逐漸普遍。鎮(zhèn)靜劑一方面可以降低顱內(nèi)壓、降低腦代謝水平、控制癲發(fā)作等，從而有利于顱腦創(chuàng)傷患者的恢復(fù)；另一方面鎮(zhèn)靜劑可能阻礙神經(jīng)再生、修復(fù)等過(guò)程，從而影響預(yù)后。因此，本文就顱腦創(chuàng)傷患者鎮(zhèn)靜劑使用的利弊兩方面做一簡(jiǎn)要綜述。

顱腦創(chuàng)傷； 鎮(zhèn)靜劑； 治療

一些早期研究[1-3]表明某些鎮(zhèn)靜劑可能會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，致使鎮(zhèn)靜劑在顱腦創(chuàng)傷(traumatic brain injury,TBI)患者中很少使用。后來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)[4-5]表明：某些類型鎮(zhèn)靜劑的特定用法可以有效控制TBI患者顱內(nèi)壓(intracranial pressure,ICP)、降低腦灌注壓(cerebral perfusion pressure,CPP)、降低腦代謝水平、控制癲發(fā)作等，使得鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用成為治療TBI的常規(guī)。然而，近年來(lái)有研究表明[6-7]，一些鎮(zhèn)靜劑可能阻止TBI患者神經(jīng)再生、修復(fù)，并可能導(dǎo)致譫妄[8]，從而增加死亡率、影響TBI患者預(yù)后等。因此，鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用對(duì)于TBI患者是一把雙刃劍。本文就TBI患者使用鎮(zhèn)靜劑的主要利與弊作一簡(jiǎn)要綜述。

1 鎮(zhèn)靜劑的主要優(yōu)點(diǎn)

1.1 控制顱內(nèi)壓 TBI患者的腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能通常受損。因此，由激動(dòng)、煩躁不安等引起的血壓增高可直接導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高，從而產(chǎn)生不良的預(yù)后?？刂坪蔑B內(nèi)壓是管理TBI患者的基本策略之一，除了基本的甘露醇、利尿劑、白蛋白等脫水藥物外，一些鎮(zhèn)靜劑也顯示出了良好的控制顱內(nèi)壓性質(zhì)。Oertel等[9]研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚在保持平均動(dòng)脈壓穩(wěn)定的同時(shí)可使ICP明顯降低。Michalczyk等[10]分別研究了咪達(dá)唑侖與氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用、單用氯胺酮以及不用鎮(zhèn)靜劑等情況下的ICP變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖與氯胺酮合用組顯著降低了患者ICP。Kahveci等[11]在大鼠TBI模型中發(fā)現(xiàn)，丙泊酚與中度低溫的組合不僅顯著降低了ICP并且增加了CPP。針對(duì)一些難治性顱內(nèi)高壓，巴比妥類藥物中的硫噴妥鈉顯示出良好的降低ICP作用，并成為硫噴妥鈉應(yīng)用于該類患者的最佳指征[12]。有文獻(xiàn)表明[4]，各類鎮(zhèn)靜劑對(duì)ICP、CCP以及平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)顯示出不同的效果。丙泊酚和咪達(dá)唑侖是目前TBI患者較為常用的鎮(zhèn)靜劑，都顯示出良好的降低ICP作用，且在控制ICP、CCP及MAP的方面效果無(wú)明顯差異。氯胺酮對(duì)ICP的影響不明確，可能有降低ICP作用；右美托咪定對(duì)ICP及腦血流動(dòng)力學(xué)的影響不夠明確[13]，但有小樣本研究表明[14]，其可能有一定的降ICP作用。需要注意的是，大劑量阿片肽類藥物可能會(huì)造成短暫ICP升高[4]?？傮w而言，鎮(zhèn)靜劑為臨床工作者提供了控制ICP的另外選擇，綜合考慮下，丙泊酚和咪達(dá)唑侖是比較理想的選擇。

1.2 降低腦代謝率及氧耗 TBI患者在繼發(fā)性腦損傷過(guò)程中，通過(guò)各種機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)元或者膠質(zhì)細(xì)胞氧耗、代謝率增高，大量興奮性氨基酸的產(chǎn)生就是其中之一。同時(shí)，患者在激動(dòng)、煩躁不安狀態(tài)下，不僅會(huì)造成ICP增高，還會(huì)造成氧耗及腦代謝率增高。降低TBI患者腦代謝率有利于預(yù)后。鎮(zhèn)靜劑可不同程度地降低腦代謝率。Wang等[15]利用PC12細(xì)胞系建立谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)損傷模型，發(fā)現(xiàn)丙泊酚和氯胺酮明顯地降低了谷氨酸介導(dǎo)的細(xì)胞死亡以及c-Jun的表達(dá)。Velly等[16]利用神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)建低氧模型，來(lái)檢測(cè)丙泊酚的神經(jīng)保護(hù)作用。其結(jié)果顯示出丙泊酚具有明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，并且這種作用很可能是通過(guò)修復(fù)GLT-1介導(dǎo)的谷氨酸攝取能力而實(shí)現(xiàn)的。Stewart等[17]將15名TBI患者分為兩組，一組靜脈注射丙泊酚，一組靜脈注射嗎啡和咪達(dá)唑侖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚組動(dòng)靜脈氧含量差明顯降低，提示腦耗氧量、代謝率降低。總體來(lái)說(shuō)，在各類鎮(zhèn)靜劑中，丙泊酚和巴比妥類具有明顯的降低腦代謝作用，苯二氮卓類和阿片類降低腦代謝作用較前者弱，右美托咪定和氯胺酮對(duì)腦代謝作用不明顯[18]?？梢?jiàn)，在常規(guī)降低腦代謝的治療策略中，鎮(zhèn)靜劑又為醫(yī)者增加了一個(gè)新選項(xiàng)。

2 鎮(zhèn)靜劑的潛在危害

鎮(zhèn)靜劑除了可能導(dǎo)致神經(jīng)功能評(píng)估困難，其對(duì)TBI患者的不利作用主要體現(xiàn)在以下方面：(1)直接抑制神經(jīng)元的某些正常生理活動(dòng)，從而可能導(dǎo)致不良的病理變化，影響預(yù)后；(2)抑制呼吸、循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元缺血低氧，產(chǎn)生繼發(fā)性腦損傷；(3)不明具體機(jī)制、臨床表現(xiàn)復(fù)雜的各類綜合征。由于鎮(zhèn)靜劑對(duì)TBI患者的不利影響已有較多文獻(xiàn)描述，本文不再贅述。下面僅介紹一些新觀點(diǎn)和臨床上較為少見(jiàn)的綜合征。

2.1 抑制神經(jīng)再生、增加死亡率 長(zhǎng)期以來(lái)關(guān)于鎮(zhèn)靜劑在TBI患者的研究絕大多數(shù)集中于血流動(dòng)力學(xué)、顱內(nèi)壓、腦代謝、氧化應(yīng)激等方面，并得到了有利于TBI患者恢復(fù)的結(jié)果。然而，2014年一項(xiàng)動(dòng)物研究表明[6]，丙泊酚可以抑制神經(jīng)再生、神經(jīng)恢復(fù)，且增加了28d死亡率，這使得有必要重新審視某些鎮(zhèn)靜藥物在腦損傷以及其他神經(jīng)重癥患者中的使用。鑒于丙泊酚可通過(guò)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體與神經(jīng)再生過(guò)程密切相關(guān)，Thal等[6]利用大鼠構(gòu)建TBI模型，分別探究丙泊酚對(duì)神經(jīng)再生、神經(jīng)功能、以及28d死亡率的影響。實(shí)驗(yàn)分別設(shè)置了術(shù)中、術(shù)后給藥的高、低劑量組[72mg/(kg·h)，36mg/(kg·h)]，通過(guò)檢測(cè)相應(yīng)指標(biāo)得出結(jié)論：神經(jīng)功能障礙加重，28d死亡率增加，TBI后神經(jīng)再生過(guò)程受損。然而，該實(shí)驗(yàn)仍然有些地方值得商討。首先，實(shí)驗(yàn)丙泊酚劑量的選擇很難與臨床對(duì)等。其次，術(shù)后持續(xù)3h的持續(xù)給藥方式也值得讓人思考。然后，關(guān)于神經(jīng)功能的測(cè)試選擇(平衡木實(shí)驗(yàn))與TBI患者的神經(jīng)功能檢查差距甚大。盡管如此，熟悉了丙泊酚常見(jiàn)的不良反應(yīng)之后，該研究提醒丙泊酚還可能影響神經(jīng)再生的過(guò)程。當(dāng)然，考慮到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的外推性、劑量用法的選擇等問(wèn)題，臨床使用丙泊酚對(duì)TBI患者神經(jīng)再生、神經(jīng)功能以及長(zhǎng)短期死亡率的影響，需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)支持。同時(shí)，其他鎮(zhèn)靜劑對(duì)TBI患者神經(jīng)再生、神經(jīng)功能、長(zhǎng)短期死亡率是否有影響需要進(jìn)一步探討。

2.2 一些綜合征 鎮(zhèn)靜劑長(zhǎng)期較大劑量使用，除了一些常見(jiàn)的呼吸、循環(huán)抑制等不良反應(yīng)，還有一些需要特別注意的綜合征，其可能產(chǎn)生較為嚴(yán)重的后果。下面簡(jiǎn)介應(yīng)用丙泊酚及苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑時(shí)容易被忽略的綜合征。

2.2.1 丙泊酚綜合征 長(zhǎng)期大劑量輸注丙泊酚可導(dǎo)致丙泊酚輸注綜合征(propofol infusion syndrome,PRIS)[24]；PRIS是由長(zhǎng)時(shí)間、大劑量靜脈輸注丙泊酚引起的一系列綜合征，包括：代謝性酸中毒、橫紋肌溶解、心臟衰竭、腎臟衰竭、高鉀血癥、高脂血癥、肝臟腫大等，其發(fā)生率極低，但是死亡率很高。Cremer等[25]認(rèn)為腦損傷患者丙泊酚的使用不僅要考慮鎮(zhèn)靜而且有降低顱內(nèi)壓的要求，因此，TBI患者丙泊酚的用量相對(duì)較大，使之成為PRIS發(fā)生的高危因素。在丙泊酚的使用中應(yīng)注意觀察相關(guān)指標(biāo)，警惕該癥發(fā)生。

2.2.2 苯二氮卓類戒斷綜合征 持續(xù)使用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑，突然停藥后可能導(dǎo)致苯二氮卓類戒斷綜合征[26]，其表現(xiàn)為：睡眠障礙、焦慮、煩躁易怒、震顫、注意力障礙、頭痛、心悸等。TBI患者鎮(zhèn)靜劑的停藥過(guò)程通常不是逐漸減量至停，而是突然停止，因此可能導(dǎo)致戒斷綜合征的發(fā)生。這些癥狀不僅影響了臨床醫(yī)生對(duì)病情的判斷，還可能影響治療的實(shí)施以及療效。當(dāng)出現(xiàn)與停藥相關(guān)的上述癥狀時(shí)，應(yīng)考慮到該類綜合征。減少用藥劑量及緩慢減藥可以較好地預(yù)防該綜合征的發(fā)生。

臨床上使用鎮(zhèn)靜劑時(shí)，尤其是長(zhǎng)期大劑量使用，需要注意上述一些綜合征。雖然這些綜合征發(fā)生概率低，但是有可能導(dǎo)致全身臟器功能障礙，從而影響預(yù)后，甚至危及生命。

3 小結(jié)

鎮(zhèn)靜劑是TBI患者的基礎(chǔ)藥物之一。某種程度上，其可以控制顱內(nèi)壓，降低腦氧耗、代謝率，控制抽搐等，從而可能降低TBI患者死亡率，改善預(yù)后。同時(shí)，鎮(zhèn)靜藥物對(duì)呼吸循環(huán)系統(tǒng)不同程度的抑制作用可能危及患者生命；其對(duì)潛在神經(jīng)再生功能的損害可能影響預(yù)后。各類近期及遠(yuǎn)期綜合征的出現(xiàn)，既可能危及到患者生命體征，也可以造成某些臟器遠(yuǎn)期功能障礙。因此，鎮(zhèn)靜劑的臨床應(yīng)用，需要結(jié)合每個(gè)患者的具體情況，權(quán)衡利弊，合理實(shí)施。

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(本文編輯： 郭 衛(wèi))

Pros and cons of sedatives use in traumatic brain injury patients

XIEQiang,WANGEr-song

(Department of Neurosurgery,Jinshan Hospital,Fudan University,Shanghai 201508,China)

Sedatives has become prevalent in the treatment of traumatic brain injury patients with the deepening understanding of sedatives. On the one hand,sedatives could decrease intracranial pressure,metabolic level and control seizures,which benefits rehabilitation;On the other hand,sedatives may interfere the process of neuroregeneration and repairing,leading to unsure prognosis. This review will focus on sedatives,the double-edged sword,in traumatic brain injury patients.

traumatic brain injury； sedatives； treatment

201508 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院神經(jīng)外科

1009-4237(2017)04-0303-03

R 651.1

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2017.04.023

2016-01-03；

2016-02-22)