任王靜，劉 娟，萬(wàn)曉麗，閔愛(ài)萍，夏秀英 綜述，羅 曉△ 審校

(四川省樂(lè)山市人民醫(yī)院：1.婦產(chǎn)科；2.腫瘤科 614000)

子宮內(nèi)膜增生的治療進(jìn)展

任王靜1，劉 娟2，萬(wàn)曉麗1，閔愛(ài)萍1，夏秀英1綜述，羅 曉1△審校

(四川省樂(lè)山市人民醫(yī)院：1.婦產(chǎn)科；2.腫瘤科 614000)

子宮內(nèi)膜增生；治療；孕激素類

子宮內(nèi)膜增生(endometrial hyperplasia,EH)是婦科常見(jiàn)疾病之一，常由孕激素不足以拮抗雌激素的作用而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜腺體的不規(guī)則增殖，伴腺體/間質(zhì)比例的增加。它的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為異常子宮出血，因其降低患者的生活質(zhì)量、易并存或進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌而引起人們的廣泛重視。近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)及臨床研究的深入，部分證據(jù)已有更新，本文就EH的治療進(jìn)展作一綜述。

1 EH的分類

目前國(guó)內(nèi)使用最為廣泛的EH分類系統(tǒng)是世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)1994年發(fā)布的EH分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)根據(jù)子宮內(nèi)膜腺體/間質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變及核異型性的有無(wú)，將EH分為四類，即：?jiǎn)渭冃栽錾?、?fù)雜性增生、單純性非典型增生、復(fù)雜性非典型增生。該分類系統(tǒng)能較好地預(yù)測(cè)EH進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但診斷的主觀性大，同一病理切片在不同的病理學(xué)家之間的診斷一致性差，尤其是非典型增生，有報(bào)道其診斷再現(xiàn)性僅為38%[1]。考慮到WHO 1994年分類系統(tǒng)的局限性，國(guó)際子宮內(nèi)膜協(xié)作組在2000年提出了一新的EH分類系統(tǒng)，即子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變(endometrial intraepithelial neoplasia,EIN)分類系統(tǒng)，將內(nèi)膜改變分為良性增生、EIN及內(nèi)膜癌，該分類系統(tǒng)在臨床上尚未得到普遍推廣?？紤]到非典型增生與EIN的形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)基本相同，其再現(xiàn)性及癌變風(fēng)險(xiǎn)也相似，2014年修訂版的WHO女性生殖器官腫瘤學(xué)分類把兩種命名系統(tǒng)進(jìn)行整合，將EH分為兩類，即EH不伴非典型性、非典型EH/EIN[2]。

2 EH的治療

2.1EH不伴非典型性的治療

2.1.1EH不伴非典型性的藥物治療 EH不伴非典型性包括了傳統(tǒng)分類法中的單純性增生及復(fù)雜性增生，由于其癌變的風(fēng)險(xiǎn)低于5%[3]，首選激素療法治療。來(lái)自華盛頓大學(xué)的大樣本回顧性研究顯示，孕激素治療可使復(fù)雜性增生患者的癌變率降低至1/3，其子宮切除率也明顯降低[4]。目前研究較多及常用的口服孕激素制劑為醋酸甲羥孕酮片(medroxyprogesterone acetate，MPA)及炔諾酮片(norethisterone acetate，NET)[5-6]，可選擇的用藥方案有持續(xù)性或周期性用藥，持續(xù)性用藥方案多為MPA 10 mg/d(NET 15 mg/d)，連續(xù)用藥3～6個(gè)月；周期性用藥方案為MPA 10 mg/d(NET 15 mg/d)，連續(xù)用藥3～6個(gè)周期。持續(xù)性用藥方案與周期性用藥方案相比誰(shuí)優(yōu)誰(shuí)劣，目前尚無(wú)絕對(duì)定論。近期1項(xiàng)小樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，EH不伴非典型性的患者，持續(xù)性用藥(MPA 15 mg/d，共6個(gè)月)的內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)率為82.5%(33/40)，周期性用藥(MPA 15 mg/d，每月用藥12 d，共6個(gè)周期)的內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)率為90.0%(36/40)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但持續(xù)性用藥方案的惡心、痤瘡及月經(jīng)改變發(fā)生率更高，周期性用藥方案更易被患者接受[7]。若將MPA的劑量均換為10 mg/d，其不良反應(yīng)是否有差異尚需進(jìn)一步研究。另1項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示，對(duì)于EH患者，服用MPA 10 mg/d，連續(xù)用藥6個(gè)月后的內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)率為96%(46/48)，相比于周期性用藥方案(MPA 10 mg/d，每個(gè)月連用10 d)6個(gè)月后的內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)率僅69%(36/52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩者的不良反應(yīng)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[8]。近期出版的英國(guó)EH管理指南則推薦使用持續(xù)性用藥方案，以達(dá)到更高的緩解率[9]。對(duì)于周期性用藥方案，已有研究表明，每月使用孕激素13、10、7 d，其內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)率分別為100%、98.4%、80.6%，因此，若選擇周期性用藥方案,孕激素的推薦用藥天數(shù)為每月12～14 d[10]。

左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)作為第二代孕激素制劑，在宮腔內(nèi)能恒定量的釋放左炔諾孕酮(levonorgestrel,LNG)以拮抗雌激素作用。已有大量研究表明，相對(duì)于口服孕激素，LNG-IUS能獲得更高的緩解率，患者滿意度亦更高[5,11]。因此，近年來(lái)LNG-IUS在部分歐美國(guó)家已作為EH不伴非典型性患者的一線推薦用藥。考慮到LNG-IUS在我國(guó)的費(fèi)用相對(duì)較高，而國(guó)內(nèi)子宮內(nèi)膜的評(píng)估多以診斷性刮宮為主，子宮內(nèi)膜取樣器的應(yīng)用較少(后者可不必取出LNG-IUS而對(duì)子宮內(nèi)膜進(jìn)行評(píng)估)，從而讓使用LNG-IUS患者的隨訪評(píng)估處于尷尬境地。是否將LNG-IUS作為我國(guó)EH不伴非典型性患者的一線推薦用藥尚需進(jìn)一步探討。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadropin releasing hormone agonist，GnRH-a)可下調(diào)子宮內(nèi)膜的GnRH受體，抑制下丘腦-垂體-卵巢軸功能，從而達(dá)到抗EH的作用。已有小樣本量研究表明，GnRH-a具有抗EH的作用，但停藥16個(gè)月后其復(fù)發(fā)率高達(dá)25%[12]，考慮到GnRH-a的成本高，使用后可能產(chǎn)生圍絕經(jīng)期癥狀及長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，使其臨床推廣受到一定限制。

二甲雙胍作為臨床廣泛使用的一種治療2型糖尿病的藥物，已有基于人群的研究表明它可降低糖尿病患者的癌癥發(fā)生率[13]。小樣本量的動(dòng)物研究及臨床研究均表明：二甲雙胍抗EH效應(yīng)與孕激素MPA相當(dāng)[14]，甚至優(yōu)于孕激素甲地孕酮[15]。近期1項(xiàng)來(lái)自伊朗的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亦表明，二甲雙胍與甲地孕酮在治療子宮內(nèi)膜單純性增生中的療效相當(dāng)[16]。因此，二甲雙胍在治療EH的作用尚需大樣本量的臨床研究驗(yàn)證。

染料木黃酮是從豆科植物中提取出的一種具有多種生物活性的異黃酮，屬于植物雌激素一類，在過(guò)去的數(shù)十年間，其功能得到廣泛研究。動(dòng)物研究表明，它可能通過(guò)抑制雌激素誘導(dǎo)基因的表達(dá)，如c-fos、c-jun基因等，從而抑制雌激素相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌形成[17]。然而，Unfer等[18]的臨床研究卻提示：絕經(jīng)后女性每日補(bǔ)充異黃酮150 mg，持續(xù)5年其EH發(fā)病率為3.37%，而安慰劑組的發(fā)病率為0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。之后有大量的臨床研究報(bào)道了異黃酮對(duì)人類子宮內(nèi)膜的影響。根據(jù)歐盟食品安全局的最新研究意見(jiàn)：每日補(bǔ)充大豆異黃酮150 mg，持續(xù)30個(gè)月，對(duì)人類子宮內(nèi)膜并不會(huì)造成不利影響[19]。由于Unfer等[18]的研究存在部分方法學(xué)缺陷，異黃酮對(duì)人類子宮內(nèi)膜遠(yuǎn)期的影響尚需進(jìn)一步探討。Granese等[20]的研究結(jié)果提示，針對(duì)EH不伴非典型性的患者，周期性使用染料木黃酮(54 mg/d，每個(gè)月用藥16～25 d)，其療效與炔諾酮(10 mg/d，每個(gè)月用藥16～25 d)相當(dāng)。因此，染料木黃酮在治療EH中的作用尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

治療及隨訪周期推薦：目前尚無(wú)一致標(biāo)準(zhǔn)。已有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，EH不伴非典型性患者的內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)率與用藥時(shí)間呈正相關(guān)，用藥時(shí)間由3個(gè)月增加為6個(gè)月，周期性口服孕激素的內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)率由50%提高至64%，使用LNG-IUS的內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)率由84%提高至100%，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[21]。Orbo等[21]的研究結(jié)果也支持EH不伴非典型性患者的孕激素用藥時(shí)間為6個(gè)月。鑒于上述研究，英國(guó)的EH管理指南則推薦EH不伴非典型性患者的孕激素用藥時(shí)間至少應(yīng)達(dá)6個(gè)月，而是否常規(guī)應(yīng)用更長(zhǎng)時(shí)間則尚無(wú)高質(zhì)量證據(jù)支持[9]。1項(xiàng)來(lái)自挪威的多中心隨機(jī)對(duì)照研究提示，EH不伴非典型性的患者，經(jīng)孕激素治療6個(gè)月，內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)的患者未再接受孕激素治療，在隨后24個(gè)月的隨訪中，其內(nèi)膜增生復(fù)發(fā)率高達(dá)41%[22]。因此，內(nèi)膜增生逆轉(zhuǎn)后的隨訪及診治策略尚需進(jìn)一步探討。根據(jù)Gallos等[23]的研究結(jié)果，若孕激素用藥時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，而內(nèi)膜增生無(wú)逆轉(zhuǎn)，其癌變的風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)建議行子宮切除治療。若患者存在排卵功能障礙(如多囊卵巢綜合征)，則推薦規(guī)律性服用孕激素類藥物以防止復(fù)發(fā)[24-25]。對(duì)于BMI大于35 kg/m2或口服孕激素治療的患者，考慮到其復(fù)發(fā)率相對(duì)較高，推薦每隔6個(gè)月對(duì)其內(nèi)膜進(jìn)行評(píng)估，連續(xù)2次陰性后轉(zhuǎn)為每年評(píng)估1次[9]。

2.1.2EH不伴非典型性的手術(shù)治療 雖然絕大部分EH不伴非典型性的患者通過(guò)藥物治療即可達(dá)到目的，但對(duì)于存在用藥禁忌、依從性差、不良反應(yīng)大、無(wú)效等類型的患者常需通過(guò)手術(shù)方式達(dá)到治療目的，傳統(tǒng)的手術(shù)方式為子宮切除術(shù)，其效果確切，但手術(shù)創(chuàng)傷相對(duì)較大，尤其是年輕患者心理接受度較差。近年來(lái)，熱球或微波子宮內(nèi)膜去除術(shù)、宮腔鏡下子宮內(nèi)膜電切術(shù)等微創(chuàng)方式用于EH患者的治療得到大量研究。來(lái)自Vilos等[25]的大樣本量、長(zhǎng)期研究結(jié)果提示，EH不伴非典型性的患者經(jīng)宮腔鏡下子宮內(nèi)膜去除術(shù)可達(dá)到較高的患者滿意度及臨床有效率。然而，子宮內(nèi)膜去除術(shù)后易導(dǎo)致宮腔粘連的形成，對(duì)EH患者治療后的準(zhǔn)確評(píng)估帶來(lái)一定影響。子宮內(nèi)膜去除術(shù)在EH不伴非典型性患者中的應(yīng)用尚需進(jìn)一步探討。

2.2非典型EH/EIN的治療 基于非典型EH/EIN患者并發(fā)或進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的概率較高，對(duì)于無(wú)生育要求的患者，首選筋膜外全子宮切除術(shù)。若為絕經(jīng)后患者，推薦子宮全切的同時(shí)一并行雙側(cè)附件切除術(shù)，以避免術(shù)后病檢為早期內(nèi)膜癌而再次行雙側(cè)附件切除術(shù)。若為絕經(jīng)前期患者，術(shù)中是否一并切除雙側(cè)附件應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化選擇，需告知患方雙附件切除術(shù)后可能發(fā)生絕經(jīng)期癥狀及對(duì)健康的影響，而保留附件存在需再次手術(shù)的可能，在充分征得患方理解的基礎(chǔ)上選擇相應(yīng)的治療方案。

對(duì)于有生育要求、不適宜外科手術(shù)或強(qiáng)烈要求保留子宮的患者，可以接受孕激素治療。在治療前應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以排除并發(fā)子宮內(nèi)膜癌。英國(guó)的EH指南推薦首選的孕激素藥物為L(zhǎng)NG-IUS，其次為口服孕激素制劑[9]。對(duì)于不同的口服孕激素方案，目前尚缺乏高質(zhì)量的循證數(shù)據(jù)以支持哪一種方案更優(yōu)，已有的研究報(bào)道多支持使用大劑量的孕激素，如醋酸甲地孕酮的使用劑量波動(dòng)于80～160 mg/d，醋酸甲羥孕酮的使用劑量波動(dòng)于40～120 mg/d[26-27]。使用大劑量的孕激素需充分衡量并告知患方其肝功受損及血栓形成等風(fēng)險(xiǎn)。來(lái)自系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究結(jié)果提示，對(duì)于復(fù)雜性非典型EH患者，使用孕激素療法的中位隨訪時(shí)間波動(dòng)于11～77個(gè)月，EH逆轉(zhuǎn)率為85.6%，復(fù)發(fā)率為26%[28]。鑒于較高的復(fù)發(fā)率，英國(guó)的EH指南推薦：存在復(fù)發(fā)高危因素的患者(如肥胖患者)，當(dāng)完成生育需求時(shí)應(yīng)行子宮切除術(shù)[9]。

總之，EH的治療應(yīng)根據(jù)其分類、患者意愿及患者條件綜合決定，由于我國(guó)尚缺乏該疾病的診治指南，治療前需充分告知患方病情、治療方案選擇及相應(yīng)利弊，在充分知情的基礎(chǔ)上選擇相應(yīng)治療方案。同時(shí)，針對(duì)國(guó)人治療方案有關(guān)的高質(zhì)量臨床研究較少，在今后的研究工作中尚需進(jìn)一步開(kāi)展，以利于適宜我國(guó)國(guó)情的診治指南制訂。隨著EH分子基礎(chǔ)的研究深入，EH的靶向治療亦作為一種富有潛力的研究方向。

[1]Zaino RJ,Kauderer J,Trimble CL,et al.Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia:a Gynecologic Oncology Group study[J].Cancer,2006,106(4):804-811.

[2]Emons G,Beckmann MW,Schmidt D,et al.New WHO classification of endometrial hyperplasias[J].Geburtshilfe Frauenheilkd,2015,75(2):135-136.

[3]Lacey JJ,Sherman ME,Rush BB,et al.Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia[J].J Clin Oncol,2010,28(5):788-792.

[4]Reed SD,Voigt LF,Newton KM,et al.Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia[J].Obstet Gynecol,2009,113(3):655-662.

[5]Abu HH,Ghayaty E,El RM.Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia:a systematic review and metaanalysis of randomized trials[J].Am J Obstet Gynecol,2015,213(4):469-478.

[6]Gallos ID,Shehmar M,Thangaratinam S,et al.Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia:a systematic review and metaanalysis[J].Am J Obstet Gynecol,2010,203(6):541-547.

[7]Emarh M.Cyclic versus continuous medroxyprogesterone acetate for treatment of endometrial hyperplasia without atypia:a 2-year observational study[J].Arch Gynecol Obstet,2015,292(6):1339-1343.

[8]Orbo A,Vereide A,Arnes M,et al.Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia:a national multicentre randomised trial[J].BJOG,2014,121(4):477-486.

[9]Gallos ID,Alazzam M,Clark TJ,et al.Endometrial Hyperplasia,Management of (Green-top Guidline No.67)[EB/OL].[2016-05-26].https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/gtg67.

[10]Gambrell RJ.Progestogens in estrogen-replacement therapy[J].Clin Obstet Gynecol,1995,38(4):890-901.

[11]El BM,Saleh HS,Ibrahiem MA,et al.Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia[J].Reprod Sci,2015,22(3):329-334.

[12]Agorastos T,Bontis J,Vakiani A,et al.Treatment of endometrial hyperplasias with gonadotropin-releasing hormone agonists:pathological,clinical,morphometric,and DNA-cytometric data[J].Gynecol Oncol,1997,65(1):102-114.

[13]Decensi A,Puntoni M,Goodwin P,et al.Metformin and cancer risk in diabetic patients:a systematic review and meta-analysis[J].Cancer Prev Res (Phila),2010,3(11):1451-1461.

[14]Tas M,Kutuk MS,Serin IS,et al.Comparison of antiproliferative effects of metformine and progesterone on estrogen-induced endometrial hyperplasia in rats[J].Gynecol Endocrinol,2013,29(4):311-314.

[15]Tabrizi AD,Melli MS,Foroughi M,et al.Antiproliferative effect of metformin on the endometrium—a clinical trial[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(23):10067-10070.

[16]Sharifzadeh F,Aminimoghaddam S,Kashanian M,et al.A comparison between the effects of metformin and megestrol on simple endometrial hyperplasia[J].Gynecol Endocrinol,2017,33(2):152-155.

[17]Lian Z,Niwa K,Tagami K,et al.Preventive effects of isoflavones,genistein and daidzein,on estradiol-17beta-related endometrial carcinogenesis in mice[J].Jpn J Cancer Res,2001,92(7):726-734.

[18]Unfer V,Casini ML,Costabile L,et al.Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens:a randomized,double-blind,placebo-controlled study[J].Fertil Steril,2004,82(1):145-148,265.

[19]Aguilar F,Crebelli R,Di DA,et al.Risk assessment for peri- and post-menopausal women taking food supplements containing isolated isoflavones [J].Efsa J,2016,13(10):4246.

[20]Granese R,Bitto A,Polito F,et al.Genistein reduces angiogenesis and apoptosis in women with endometrial hyperplasia[J].Botanics,2015,5:27-32.

[21]Dolapcioglu K,Boz A,Baloglu A.The efficacy of intrauterine versus oral progestin for the treatment of endometrial hyperplasia.A prospective randomized comparative study[J].Clin Exp Obstet Gynecol,2013,40(1):122-126.

[22]Orbo A,Arnes M,Vereide A B,et al.Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens[J].BJOG,2016,123(9):1512-1519.

[23]Gallos ID,Krishan P,Shehmar M,et al.LNG-IUS versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia:a long-term comparative cohort study[J].Hum Reprod,2013,28(11):2966-2971.

[24]Robert L,Giuntoli II,Howard AZ.Management of endometrial hyperplasia[EB/OL].[2016-03-07].https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/management-of-endometrial-hyperplasia.

[25]Vilos GA,Oraif A,Vilos AG,et al.Long-term clinical outcomes following resectoscopic endometrial ablation of non-atypical endometrial hyperplasia in women with abnormal uterine bleeding[J].J Minim Invasive Gynecol,2015,22(1):66-77.

[26]Baek JS,Lee WH,Kang WD,et al.Fertility-preserving treatment in complex atypical hyperplasia and early endometrial cancer in young women with oral progestin:Is it effective?[J].Obstet Gynecol Sci,2016,59(1):24-31.

[27]Shan W,Wang C,Zhang Z,et al.Conservative therapy with metformin plus megestrol acetate for endometrial atypical hyperplasia[J].J Gynecol Oncol,2014,25(3):214-220.

[28]Gallos ID,Yap J,Rajkhowa M,et al.Regression,relapse,and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia:a systematic review and metaanalysis[J].Am J Obstet Gynecol,2012,207(4):261-266.

任王靜(1988-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事婦科腫瘤及盆底功能障礙性疾病的診治研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.34.039

R711.74

A

1671-8348(2017)34-4862-04

2017-08-22

2017-09-21)