潘明園 綜述,田澤丹 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科 400016)

·綜述·

氧化亞氮臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展*

潘明園 綜述,田澤丹△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院麻醉科 400016)

氧化亞氮；麻醉,全身；不良反應(yīng)；程序性鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛

氧化亞氮(N2O)又稱為笑氣，常溫下是一種無色有甜味氣體，是最輕、最簡單的無機(jī)物麻醉劑。1799年Humphrey Davy發(fā)現(xiàn)它具有鎮(zhèn)痛作用，并能使人發(fā)笑，取名為笑氣，1844年，美國牙科醫(yī)生Horace Wells首先將其用于臨床拔牙鎮(zhèn)痛。如今，在臨床醫(yī)學(xué)中，N2O是一種麻醉氣體，它能夠使機(jī)體迅速進(jìn)入麻醉期，恢復(fù)期也相對較短，可用于各種小手術(shù)的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，但在全身麻醉的應(yīng)用卻逐漸減少。綜合近年來研究，本文簡單地闡述了笑氣應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展。

1 作用機(jī)制

自N2O被發(fā)現(xiàn)以來，雖然被臨床醫(yī)生應(yīng)用于麻醉工作中，但是缺乏作用機(jī)制方面的知識，僅在過去的20～30年里才有了關(guān)于N2O鎮(zhèn)痛、抗焦慮和麻醉效果的作用機(jī)制的研究。

其主要作用機(jī)制是抑制中樞興奮性NMDA受體、GABA受體、脊柱突觸后阿片類受體和一些下行通路的蛋白質(zhì)呈現(xiàn)出鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果[1]，N2O的部分鎮(zhèn)痛效果可能是以伏隔核殼區(qū)的類多巴胺D2受體為中介產(chǎn)生的[2]。

N2O能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的效果還可能跟一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)有關(guān)[3]，NOS能刺激氨能神經(jīng)元釋放一氧化氮(nitric oxide，NO)，NO在阿片肽釋放中起著關(guān)鍵作用，有證據(jù)表明，NO可以使氨能神經(jīng)元在大腦釋放各種調(diào)節(jié)分子，如興奮性或者抑制性氨基酸、兒茶酚胺、乙酰膽堿、5-羥色胺、組織胺和腺苷等[4]，這些調(diào)節(jié)因子能在中樞起阻斷疼痛產(chǎn)生的作用。

2 全身麻醉應(yīng)用

N2O最小肺泡濃度為105%，血/氣體分配系數(shù)為0.46，能迅速出入血液，應(yīng)用于全身麻醉能產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，有效地減輕患者肢體創(chuàng)傷疼痛[5]，減少丙泊酚和維庫溴銨的注射痛[6]。ENIGMA(Evaluation of Nitrous Oxide in the Gas Mixture for Anaesthesia)研究通過長期回訪資料分析表明，術(shù)中使用N2O能夠降低半數(shù)以上的慢性術(shù)后疼痛發(fā)生的概率，術(shù)后疼痛持續(xù)3個月以上被定義為慢性術(shù)后疼痛[7]。Bessiere等[8]發(fā)現(xiàn)N2O的使用可以緩解大鼠模型中因大劑量阿片類鎮(zhèn)痛物造成的延遲性焦慮[8]，其機(jī)制跟抑制NMDA受體有關(guān)；Echevarria等[9]發(fā)現(xiàn)N2O能減少丙泊酚瑞芬太尼靜脈麻醉產(chǎn)生的術(shù)后痛覺過敏(opioid induced hyperalgesia，OIH)，這些可能是N2O能降低慢性術(shù)后疼痛的重要原因。

20世紀(jì)90年代的研究認(rèn)為N2O的使用可以減少術(shù)中知曉的發(fā)生率[10]。Ghoneim等[11]提出了不同的意見，他認(rèn)為術(shù)中知曉的發(fā)生率與N2O的使用沒有關(guān)系，術(shù)中知曉相關(guān)性最大的應(yīng)該是麻醉深度。目前最新資料對N2O是否減少術(shù)中知曉也暫無明確結(jié)論[12]。

關(guān)于復(fù)蘇，ENIGMA實(shí)驗(yàn)隨機(jī)抽取2 000例手術(shù)時間超過2 h的患者，結(jié)果表明未使用N2O的組比使用N2O的組復(fù)蘇的質(zhì)量高，在復(fù)蘇室停留的時間短[13]。經(jīng)分析復(fù)蘇質(zhì)量在一定程度上與術(shù)中氧氣(O2)濃度比例呈正相關(guān)，N2O的使用降低了O2濃度，導(dǎo)致使用N2O的組復(fù)蘇的質(zhì)量偏低，而非N2O的直接影響。

3 全身麻醉應(yīng)用的不良反應(yīng)

3.1消化系統(tǒng) 術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是麻醉和手術(shù)的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重的PONV大多是綜合因素造成的，年齡大于55歲、腹部手術(shù)和長時間的麻醉都是產(chǎn)生PONV的危險因素。包含N2O的麻醉方案已經(jīng)被證實(shí)對PONV有一定的關(guān)系，一方面由于中樞阿片類受體和多巴胺受體的抑制，另一方面，N2O彌散到內(nèi)耳道，引起耳源性嘔吐，彌散到腸腔中，使腸道積氣造成嘔吐[14-15]。

Peyton等[16]在最近1項(xiàng)超過10 000例患者的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)PONV的發(fā)生率主要跟N2O使用的時間呈正比，N2O使用時間小于1 h，對PONV發(fā)生率幾乎沒有影響，但是從開始使用的第45分鐘開始，每1小時增加20%發(fā)生PONV的風(fēng)險[16]。Mraovic等[17]的研究發(fā)現(xiàn)PONV的發(fā)生率與N2O存在劑量依賴的關(guān)系，大致機(jī)制與N2O造成的蛋氨酸、葉酸代謝的紊亂有關(guān)。最新數(shù)據(jù)分析，N2O導(dǎo)致的PONV是可以通過止吐劑進(jìn)行預(yù)防與消除，約10%的PONV與住院時間延長有關(guān)[18]。

根據(jù)這些結(jié)果，對于高危PONV患者，高危PONV手術(shù)，都應(yīng)盡量避免使用N2O麻醉，或者對于N2O的使用制訂相應(yīng)的藥物預(yù)防和時間限制。

3.2神經(jīng)系統(tǒng) 近期研究認(rèn)為N2O與缺血性腦卒中發(fā)病率有直接關(guān)系，N2O使血液中組織類型纖溶酶原激活物(t-PA)失去活性[19]，加重了缺血性腦卒中后神經(jīng)的損傷，同時，N2O會增加大腦代謝率，加重腦細(xì)胞缺氧[20]。因此對于有腦卒中風(fēng)險或處于腦卒中的患者，N2O最好禁忌使用。

早期研究表明N2O是一個可以通過減少NMDA受體導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)毒性的神經(jīng)保護(hù)劑。但是近年來Zhen等[21]的體外研究證明了暴露在N2O或者異氟烷的麻醉氣體中會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡，但是該研究的結(jié)論并不僅限于N2O，接觸異氟烷等揮發(fā)性麻醉劑也有明顯改變。

Cattano等[22]體外研究初步支持N2O對發(fā)展中神經(jīng)元的有關(guān)神經(jīng)毒性，他的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)N2O選擇性的增加了nNOS和P53的轉(zhuǎn)錄而導(dǎo)致發(fā)展中神經(jīng)元凋亡的發(fā)生，因此他提出建議對兒童謹(jǐn)慎使用N2O。但是臨床研究無N2O相關(guān)的神經(jīng)性毒性的證據(jù)[23]。

3.3心腦血管系統(tǒng) 2011年，ENIGMA實(shí)驗(yàn)，隨機(jī)選取2 050例在非心臟手術(shù)中使用持續(xù)時間超過2 h的N2O麻醉，并對其進(jìn)行一系列后續(xù)心腦血管事件發(fā)病率評估，結(jié)果顯示N2O的使用可能會增加心肌缺血和心肌梗死的風(fēng)險，但是與病死率及腦卒中關(guān)系不明確[24]。

Mcgrego等[25]、Pasternak等[26]通過觀察腦動脈瘤手術(shù)后的指標(biāo)與麻醉中N2O使用之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)N2O可能會增加延遲缺血性神經(jīng)損傷，如前所述，N2O會增加腦損傷后的缺血缺氧造成神經(jīng)損傷，但是結(jié)果還顯示，術(shù)中使用N2O麻醉，并沒有增加遠(yuǎn)期心臟和腦血管事件發(fā)生的風(fēng)險。而Sanders等[27]通過非隨機(jī)頸動脈手術(shù)的全身麻醉與局部麻醉的對比試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)N2O麻醉與心肌梗死和腦血管意外沒有關(guān)系，Sun等[28]發(fā)表的Meta分析也表明N2O在圍術(shù)期的使用與心肌梗死、中風(fēng)無直接關(guān)系。

Turan等[29]通過評估2005-2009年，在美國克利夫蘭醫(yī)院，近50 000例非心臟手術(shù)患者(其中45%為術(shù)中使用N2O，55%術(shù)中未使用N2O)，比較在8 d院內(nèi)死亡率及30 d院內(nèi)死亡率，結(jié)果表明N2O反而能有益于降低8 d院內(nèi)病死率及30 d院內(nèi)病死率，這項(xiàng)數(shù)據(jù)說明N2O是可以降低圍術(shù)期病死率。ENIGMA-Ⅱ?qū)Ψ切呐K手術(shù)病死率分析認(rèn)為術(shù)后病死率、心肌梗死或者中風(fēng)跟N2O的使用無直接關(guān)系[30]。

N2O關(guān)于圍術(shù)期的心肌缺血、腦血管意外和病死率的研究較多，且結(jié)論不一，總的來說，相關(guān)研究不能否定N2O在臨床麻醉的應(yīng)用。

3.4免疫系統(tǒng) N2O對免疫系統(tǒng)的造成影響的機(jī)制是N2O抑制甲硫氨酸合酶，N2O氧化消耗維生素B12，減弱脫氧核糖核酸合成和葉酸的代謝，抑制DNA的合成，抑制甲硫氨酸合成酶的活性，導(dǎo)致DNA合成和血細(xì)胞的發(fā)育障礙，造成骨髓抑制，影響免疫應(yīng)答效應(yīng)[31-32]。Lehmberg等[31]用蒙古沙鼠的大腦微循環(huán)模型，研究N2O對大腦炎癥的影響，結(jié)果顯示使用N2O后，腦血管中白細(xì)胞的黏附力增加，可能加重腦部炎性反應(yīng)。但是最新的臨床實(shí)驗(yàn)ENIGMA-Ⅱ[33]，表明在手術(shù)過程中使用N2O麻醉不會增加切口的感染，說明N2O對通過骨髓抑制造成的免疫應(yīng)答下降影響較小，與術(shù)后感染無明顯關(guān)系。

Fleischmann等[34]在隨訪觀察N2O與4～8年癌癥復(fù)發(fā)患者的關(guān)系實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)N2O與癌癥的抑制和復(fù)發(fā)沒有關(guān)系。綜合目前的研究，N2O的使用與機(jī)體遠(yuǎn)期的免疫功能無特別的關(guān)系。

4 N2O在程序性鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的應(yīng)用

程序性鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛(procedural sedation and analgesia，PSA)，指在治療或者診斷過程中，為了避免或緩解患者產(chǎn)生疼痛和焦慮情緒，同時保持自發(fā)性心血管功能和呼吸功能采用的醫(yī)療方法。由于N2O與O2混合能在短時間內(nèi)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的效果，血液溶解度較小停藥后恢復(fù)快，不用通過靜脈通道管理，對呼吸和血流動力學(xué)影響小，且能產(chǎn)生遺忘效應(yīng)[35]，使N2O成為PSA使用最理想的藥物[36]。例如N2O用于緩解牙科手術(shù)中的焦慮和痛苦[37]，用于門診檢查時的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[38]，降低高醫(yī)療操作帶來的疼痛和焦慮等不適。

Furuya等[39]在N2O用于兒童靜脈穿刺鎮(zhèn)痛的隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)合適的N2O與O2混合比例能產(chǎn)生迅速有效地鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[39]，在靜脈穿刺過程中減少患兒焦慮和疼痛，方便有效。1項(xiàng)對6 000例兒童使用N2O輔助醫(yī)療過程的安全研究，未發(fā)現(xiàn)短時間使用N2O的不良反應(yīng)，尤其是使用時間小于15 min[40]。對于急診時嬰兒的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛，N2O與O2合適的比例混合也是一個相對優(yōu)先的選擇[41]。

在歐洲，N2O已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于分娩鎮(zhèn)痛中，它能在鎮(zhèn)痛同時抗焦慮，并減輕因?yàn)榻箲]和疼痛產(chǎn)生的其他負(fù)面影響[42]，還能有效緩解產(chǎn)婦在常規(guī)無痛分娩過程中硬膜外麻醉不能緩解的分娩痛[43]。在人流手術(shù)中，N2O的應(yīng)用也有較高滿意度[44]。

隨著人們對醫(yī)療舒適程度要求增加，PSA的應(yīng)用也日益增加，N2O作為PSA最理想的藥物，在臨床上的應(yīng)用也將越來越多，N2O未來潛在的應(yīng)用，仍在進(jìn)一步研究中。

5 展 望

N2O作為麻醉劑使用已經(jīng)有160多年，雖然鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果顯著，在全身麻醉中能補(bǔ)充其他鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛效果，還能減少慢性術(shù)后疼痛，但是其加重PONV，影響維生素B12和葉酸代謝，以及對其他系統(tǒng)不可確定的不良反應(yīng)使其在全身麻醉中的應(yīng)用逐漸減少。N2O擁有產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果的時間短，血液溶解度小，停藥后恢復(fù)快，不用通過靜脈通道管理，對呼吸和血流動力學(xué)影響小，能產(chǎn)生遺忘效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，使其可以作為一種理想的PSA鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，從而廣泛地應(yīng)用于緩解有創(chuàng)醫(yī)療檢查和小手術(shù)等引起的焦慮和疼痛。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.042

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81172122)。

潘明園(1990-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事臨床麻醉研究。△

，E-mail:tianzedan@163.com。

R614

A

1671-8348(2017)35-5025-04

2017-05-11

2017-07-26)