邵金曼，唐曉鳳，劉 妍，徐東平

·綜 述·

替諾福韋酯對阿德福韋酯應(yīng)答不佳患者的挽救治療研究進(jìn)展

邵金曼，唐曉鳳，劉 妍，徐東平

阿德福韋酯（adefovir dipivoxil,ADV）作為常用抗HBV治療藥物，與拉米夫定（lamivudine,LAM）、替比夫定和恩替卡韋無交叉耐藥，且價格相對低廉，長期以來用于初治患者和LAM耐藥患者的挽救治療。然而由于ADV耐藥基因屏障較低且臨床用藥劑量較低，臨床長期應(yīng)用累積了較多ADV應(yīng)答不佳患者。替諾福韋酯 （tenofovir disoproxil fumarate,TDF）作為ADV應(yīng)答不佳患者的挽救治療方案之一，對ADV初治應(yīng)答不佳患者和LAM耐藥的ADV應(yīng)答不佳患者的臨床療效略有差異。然而多項(xiàng)體外研究顯示TDF對ADV耐藥病毒株抑制作用減弱。ADV應(yīng)答不佳的患者換用TDF是否會引起或加重腎損害值得臨床關(guān)注。本文就TDF對ADV應(yīng)答不佳患者挽救治療的國內(nèi)外研究進(jìn)展作綜述，為提高耐藥HBV感染防治的管理提供幫助。

乙型肝炎；替諾福韋酯；阿德福韋酯；耐藥；抗病毒治療

HBV感染嚴(yán)重危害人類健康，病毒持續(xù)復(fù)制增加了肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險，抗HBV治療是限制或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的關(guān)鍵[1]。核苷（酸）類似物[nucleos(t)ide analogue,NAs]是臨床上最常用的抗HBV藥物，分為核苷類似物和核苷（酸）類似物，前者包括拉米夫定（lamivudine,LAM）、替比夫定（telbivudine,LdT）、恩替卡韋（entecavir,ETV）和恩曲他濱（emtricitabine,FTC），后者包括阿德福韋酯（adefovir dipivoxil,ADV）和替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）。

2005年，ADV被中國《慢性乙型肝炎防治指南》[2]推薦為一線抗HBV藥物而廣泛應(yīng)用于臨床。然而由于ADV對HBV產(chǎn)生耐藥的基因屏障較低且臨床用藥劑量較低，其5年耐藥率為42%（HBeAg陽性患者）或29%（HBeAg陰性患者）[3-5]，臨床長期應(yīng)用中累積出現(xiàn)了較多ADV應(yīng)答不佳患者。2015年更新版指南推薦之前未使用LAM的 ADV應(yīng)答不佳患者即ADV初治應(yīng)答不佳患者，換用ETV或TDF；對LAM耐藥的ADV應(yīng)答不佳患者換用TDF或ETV+ADV[6]。

ADV的無環(huán)單磷酸腺苷的特殊結(jié)構(gòu)與環(huán)戊烷/烯類的ETV結(jié)構(gòu)差異較大，它們之間的主要耐藥位點(diǎn)無明顯交叉。因此，ETV可作為ADV應(yīng)答不佳后的挽救治療措施。雖然TDF 和ADV同屬于無環(huán)NAs 類抗病毒藥物，結(jié)構(gòu)十分相似，ADV 耐藥HBV可導(dǎo)致TDF 抗病毒活性下降[7-8]，但300 mg/d的TDF較10 mg/d的ADV有更強(qiáng)的抑制HBV作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)在HBeAg陽性和陰性患者中，TDF可以持續(xù)抑制病毒復(fù)制并在8年持續(xù)治療中未發(fā)現(xiàn)耐藥變異[9]。TDF因其強(qiáng)大的抗病毒能力和高耐藥基因屏障，相繼被各大指南推薦為慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）（NAs初治和經(jīng)治）患者的一線藥物[10]。本文對TDF挽救治療ADV應(yīng)答不佳患者的臨床療效與安全性作一綜述，為改善臨床對耐藥HBV感染防治的管理提供幫助。

1 TDF對ADV初治應(yīng)答不佳患者的臨床療效

早期的2個多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，對HBeAg陽性和陰性初始用ADV治療的患者，ADV每日劑量為10 mg時有良好的耐受性和較好的臨床療效，并且組織學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)都能夠顯著改善[11-12]。隨著治療時間的延長，HBV DNA檢測不到的患者比例有所下降，從48周的71%下降到240周的53%，144周后耐藥問題變得比較突出。ADV初始治療的HBeAg陰性患者5年累積基因型耐藥發(fā)生率為29%[4]。ADV耐藥位點(diǎn)包括rtN236T和（或）rtA181V。而后續(xù)研究顯示，在初治患者用藥第12周，ADV有相對較高的原始無應(yīng)答率，在第48周有較高的應(yīng)答不佳率，這與其用藥劑量低（10 mg/d）有關(guān)[13]。

2015年更新版指南推薦：對 ADV初治應(yīng)答不佳患者，換用ETV或TDF。多項(xiàng)研究顯示，TDF對ADV初治應(yīng)答不佳患者仍具有良好的臨床療效。Tan等[14]分析了4例ADV初始治療8～52周后病毒學(xué)應(yīng)答不佳患者，其中2例檢出ADV基因型耐藥（1例rtA181V+N236T，1例rtN236T）。3例患者繼續(xù)接受TDF挽救治療，其中2例分別在12個月和18個月實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答；另1例基線檢出ADV基因型耐藥rtA181V+N236T患者繼續(xù)接受TDF+FTC挽救治療，3個月后實(shí)現(xiàn)快速病毒學(xué)應(yīng)答。研究結(jié)果提示，TDF對ADV應(yīng)答不佳患者有較好療效，而TDF聯(lián)合FTC對于挽救治療基線檢出ADV耐藥突變的應(yīng)答不佳患者顯示出更好的療效。

Berg等[15]選取了44例ADV初始治療20～131周后病毒學(xué)應(yīng)答不佳患者，分別接受TDF或TDF+FTC治療，其中10例患者挽救治療初始檢出ADV基因型耐藥（2例rtA181V，2例 rtN236T，4例 rtA181T/V+N236T和 2例rtA181T）。2例初始檢出ADV基因型耐藥的患者繼續(xù)接受TDF+FTC挽救治療，48周后1例檢測不到血清HBV DNA，96周后2例均檢測不到血清HBV DNA。另8例初始檢出ADV基因型耐藥的患者繼續(xù)接受TDF單藥挽救治療，有7例在48周和96周后均檢測不到血清HBV DNA。研究者認(rèn)為，TDF對ADV初治應(yīng)答不佳且檢出ADV耐藥突變的患者有效，與TDF+FTC療效相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

但也有研究顯示，TDF對ADV應(yīng)答不佳患者療效欠佳。Chung等[16]報道了71例各種NAs治療應(yīng)答不佳后換用TDF治療的患者，有84.5%（60/71）檢測不到血清HBV DNA，而其中16例ADV治療應(yīng)答不佳后換用TDF治療的患者僅有11例（68.8%）檢測不到血清HBV DNA。因此，研究者認(rèn)為TDF對ADV應(yīng)答不佳患者療效欠佳，ADV應(yīng)答不佳患者換用TDF挽救治療時更應(yīng)密切隨訪并監(jiān)測應(yīng)答情況。

2 TDF對LAM耐藥的ADV應(yīng)答不佳患者的臨床療效

核苷類似物L(fēng)AM是最早應(yīng)用于臨床的抗HBV感染藥物，對CHB和肝硬化患者均有很好療效，但其耐藥基因屏障較低，5年耐藥率高達(dá)70%[5，17]。早期研究顯示，ADV對NAs初治患者和LAM耐藥患者均有很好療效[18]，因此ADV被廣泛用于LAM耐藥的挽救治療。但對于病毒載量很高的LAM耐藥患者，ADV單一挽救治療中更容易產(chǎn)生ADV耐藥[19]。同時有研究表明單用ADV治療LAM耐藥的患者比ADV初治患者更容易出現(xiàn)ADV耐藥[20]。因此臨床上出現(xiàn)了許多LAM耐藥的ADV應(yīng)答不佳患者。

2.1 TDF對LAM耐藥后ADV應(yīng)答不佳且僅檢出LAM耐藥突變的患者臨床療效 2015年更新版指南推薦對僅有LAM耐藥突變的ADV應(yīng)答不佳患者換用TDF或ETV+ADV。van B?mmel 等[21]報道了20例對LAM耐藥換用ADV療效仍欠佳患者（均未檢出ADV耐藥變異）繼續(xù)換用TDF平均治療15個月后，19例均檢測不到血清HBV DNA，僅1例病毒抑制欠佳（該例患者因腎功能不全而減少TDF劑量）；治療48周后4例實(shí)現(xiàn)了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，1例HBsAg轉(zhuǎn)陰。因此，研究者認(rèn)為TDF單藥對LAM耐藥的ADV應(yīng)答不佳患者有很好療效。該課題組另一項(xiàng)研究也同樣證明上述結(jié)論，并且認(rèn)為TDF單藥的治療效果不受LAM耐藥病毒影響[22]。Kumada等[23]報道13例對LAM+ADV應(yīng)答不佳換用TDF+LAM聯(lián)合治療患者，96周后76.9%（10/13）患者檢測不到血清HBV DNA。

2.2 TDF對LAM耐藥后ADV應(yīng)答不佳且檢出ADV耐藥突變的患者臨床療效 van B?mmel等[24]報道了10例LAM耐藥后ADV應(yīng)答不佳且檢出ADV耐藥突變（4例rtN236T，3例rtA181T+N236T，1例 rtA181V+N236T，1例rtA181V，1例rtA181T）患者換用TDF單藥進(jìn)行挽救治療，治療12個月后仍有7例患者檢測到血清HBV DNA低水平復(fù)制，并且治療過程中ADV耐藥突變病毒持續(xù)存在，隨后這7例患者中的2例在TDF基礎(chǔ)上加用LAM聯(lián)合挽救治療，幾周內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答，提示ADV耐藥突變株的存在對TDF單藥的臨床療效產(chǎn)生影響，而加用核苷類聯(lián)合作用將是更好的選擇。Tan等[14]報道了9例對LAM耐藥后接受ADV治療效果不佳患者，其中2例檢出ADV基因型耐藥（均為rtA181V），其中1例換用TDF單藥治療23個月后未實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，1例換用TDF+FTC聯(lián)合治療12個月后實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答；7例患者未檢出ADV基因型耐藥，其中6例患者TDF單藥治療12個月后5例檢測不到血清HBV DNA，1例患者TDF+FTC聯(lián)合治療3個月后檢測不到血清HBV DNA。因此，TDF單藥對治療LAM耐藥的ADV應(yīng)答不佳患者有效，當(dāng)出現(xiàn)ADV耐藥突變時，也應(yīng)及時考慮聯(lián)合核苷類似物共同使用。

2.3 TDF對LAM耐藥后ADV應(yīng)答不佳且檢出LAM+ADV雙重耐藥突變患者臨床療效 在LAM耐藥的ADV應(yīng)答不佳的患者中也出現(xiàn)了部分多重耐藥突變患者。2015年更新版指南推薦當(dāng)發(fā)生多重耐藥突變（rtA181T+N236T+M204V）時，其挽救治療方案為TDF+ETV或ETV+ADV。Lee等[25]報道了28例同時耐LAM和ADV的多重耐藥患者，通過TDF+ETV聯(lián)合挽救治療，有25例檢測不到血清HBV DNA，中位治療時間為3個月，表明TDF+ETV聯(lián)合對LAM+ADV雙重耐藥突變患者有很好療效。Lo等[26]報道1例經(jīng)LAM和ADV治療16個月后病毒學(xué)突破換用TDF的患者，6個月后血清HBV DNA為3.39 log IU/mL，后加用ETV，繼續(xù)治療6個月后檢測不到血清HBV DNA，提示當(dāng)發(fā)生多重耐藥時，應(yīng)及時考慮聯(lián)合核苷類似物共同使用。Suzuki等[27]報道了7例 ADV±LAM 基因型耐藥（rtA181T±N236T，rtA181T+M204I，rtL180M+A181T+M204I+N236T）患者，TDF+LAM聯(lián)合治療1年后，6例檢測不到HBV DNA。另外，Lim等[28]報道TDF單藥治療與TDF+ETV聯(lián)合治療相比并無明顯差異。研究發(fā)現(xiàn)，192例初始ETV和/或ADV耐藥患者在TDF單藥治療（95例）或TDF+ETV聯(lián)合治療（97例）48周后，在療效方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后續(xù)有180例患者完成了144周的TDF單藥治療，其中有79.4%（143/180）患者檢測不到血清HBV DNA。本課題組也發(fā)現(xiàn)TDF單藥或TDF+ETV聯(lián)合治療對于ADV+ETV多重耐藥突變株感染患者有明顯療效，盡管檢測不到血清HBV DNA（臨床檢測限＜100 IU/ml），但應(yīng)用本課題組自主研發(fā)的敏感特異方法（專利ZL200910092331.1）仍可檢測到耐藥病毒持續(xù)存在及動態(tài)演變，提示延長基于TDF的抗病毒治療很有必要，停藥更須謹(jǐn)慎[29]。

3 TDF對ADV耐藥HBV突變株的體外抑制作用

在體外實(shí)驗(yàn)中ADV耐藥HBV對TDF的敏感性出現(xiàn)不同程度下降。Liu等[7]在體外對不同基因型的各種ADV耐藥株進(jìn)行TDF敏感性試驗(yàn)。結(jié)果顯示，B、C和D基因型的單位點(diǎn)突變株（rtA181T、rtA181V或rtN236T）、D基因型的rtA181T+N236T突變株和C基因型的rtA181V+N236T突變株對TDF仍敏感，而B、C基因型的rtA181T+N236T突變株和B、D基因型的rtA181V+N236T突變株對TDF敏感性下降，同時指出這些體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果與TDF在體內(nèi)對不同基因型不同突變病毒感染患者的治療效果相一致。Murakami等[8]在體外對A基因型和C基因型各種ADV耐藥株進(jìn)行TDF敏感性試驗(yàn)，兩基因型中單位點(diǎn)突變株rtA181T對TDF的敏感性與野生株相似，單位點(diǎn)突變株rtN236T與野生株相比對TDF的敏感性下降，突變株rtA181T+N236T與野生株相比對TDF的敏感性明顯下降。這些結(jié)果提示rtA181T+N236T變異可能是未來TDF耐藥產(chǎn)生的基礎(chǔ)，而預(yù)存rtA181T+N236T變異病毒可能影響TDF臨床療效。

4 TDF對ADV應(yīng)答不佳患者挽救治療期的不良反應(yīng)

ADV不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭痛、腹部不適、乏力、腎功能不全、乳酸酸中毒、范可尼綜合征、低磷性骨病等，偶見血小板減少癥、重癥急性胰腺炎等[30]。孫予州等[31]檢索分析了2005 年1月—2013年5月在國內(nèi)公開發(fā)行的醫(yī)藥期刊關(guān)于ADV在國內(nèi)應(yīng)用所致不良反應(yīng)的個案資料原始文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)ADV的不良反應(yīng)主要集中在泌尿系統(tǒng)，尤其是腎小管損害，但機(jī)制尚未完全明確。Tanji等[32]研究認(rèn)為ADV的腎毒性與其通過抑制線粒體DNA的復(fù)制使近端腎小管的線粒體DNA逐漸消耗殆盡有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)在TDF Ⅲ期臨床試驗(yàn)的48 周治療期間，最常見的（發(fā)生率＞5%）的不良反應(yīng)有：頭痛（13%）、鼻咽炎（10%）、惡心（9%）、疲勞（8%）、上腹部疼痛（7%）、腰背痛（7%）、腹瀉（7%）和頭暈（6%）[33]。曾有關(guān)于長期應(yīng)用TDF的HIV感染者骨密度減少和骨軟化癥的報道；但應(yīng)用TDF治療的HBV感染者，尚未明確骨密度檢測的必要性[34]。TDF與ADV類似，均經(jīng)腎排泄，對腎功能損傷的病例也頻繁被報道。TDF相關(guān)性腎損傷有腎小管功能障礙、間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、范可尼綜合征等[35]。持續(xù)腎損傷可加重腎小管細(xì)胞耗損，并最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低和腎衰竭。TDF的腎毒性通常在停藥后改善，早期停藥，腎毒性可逆。Kohler等[36-37]研究了TDF對腎毒性的作用機(jī)制，結(jié)果表明其腎毒性是通過影響腎近端小管的線粒體而發(fā)生，且其毒性與陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（organicanion transporter type 1,OAT1）和 4 型多重耐藥蛋白（multi-drugresistant protein type 4,MRP4）有關(guān)。降低OAT1活性可防止TDF毒性，但失去MRP4可導(dǎo)致腎小管毒性增加。

ADV與TDF都會引起腎毒性，因此，臨床須關(guān)注ADV應(yīng)答不佳的患者換用TDF挽救治療時是否會引起或加重腎損害。Manns等[38]報道了160例對ADV治療應(yīng)答不佳的患者，經(jīng)過96周TDF治療后，患者的肌酐清除率都在50 ml/min以上，認(rèn)為TDF有良好的安全性和耐受性。Hou等[39]報道了497例CHB患者，其中252例初始接受TDF治療，另外245例初始接受ADV治療48周后換用TDF治療，2組患者在96周后均顯示安全性良好。但也有研究表明長期應(yīng)用TDF存在一定的安全性問題。 Lampertico等[40]對320例對ADV治療應(yīng)答不佳的患者換用TDF治療后進(jìn)行為期4年的隨訪觀察，其中91例患者（28%）因腎小球?yàn)V過率降低而減少或停止使用TDF，但是沒有患者出現(xiàn)急性腎衰竭、范可尼綜合征或須要血液透析的情況，并且調(diào)整藥物劑量的患者也沒有出現(xiàn)病毒載量的反彈，因此研究者認(rèn)為對于ADV經(jīng)治的患者須要密切監(jiān)測腎小球和腎小管的功能，并根據(jù)各患者具體狀況主動將TDF劑量調(diào)整為適合患者的腎毒性最小劑量。

5 小 結(jié)

對于ADV應(yīng)答不佳患者臨床應(yīng)用TDF挽救治療，多項(xiàng)研究提示無論是在ADV初治應(yīng)答不佳患者還是LAM耐藥的ADV應(yīng)答不佳患者，TDF都具有良好的臨床療效。但目前結(jié)論尚不完全一致，有學(xué)者認(rèn)為TDF也出現(xiàn)了應(yīng)答不佳的情況。就安全性方面，大部分的研究結(jié)果表明ADV應(yīng)答不佳患者換用TDF后其安全性良好，但也有研究表明長期應(yīng)用TDF存在安全性問題，臨床上須要密切監(jiān)測腎小球和腎小管的功能，并根據(jù)各患者具體狀況主動將TDF劑量調(diào)整為適合患者的腎毒性最小劑量?？傊?，TDF對ADV應(yīng)答不佳患者的挽救治療總體療效和安全性較好，臨床上應(yīng)密切隨訪監(jiān)測應(yīng)答情況并合理處置相關(guān)不良反應(yīng)。

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Progress in rescue therapy of tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B patients with suboptimal virologic response to adefovir dipivoxil

SHAO Jin-man,TANG Xiao-feng,LIU Yan*,XU Dong-ping*
Peking University 302 Clinical Medical College,100039,China

*Corresponding authors.XU Dong-ping,E-mail:xudongping302@sina.com; LIU Yan,E-mail:liuyan5360@163.com

As the common anti-HBV drug,adefovir dipivoxil (ADV) has been recommended for the rescue therapy of lamivudine-resistant and treat-na?ve patients due to its less cost and no cross-resistance to lamivudine,telbivudine and entecavir.However,since ADV has a lower resistance gene barrier and lower clinical dose,patients with suboptimal virologic response to ADV accumulated during long-term antiviral treatment in clinic.Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) has been recommended for the rescue therapy of the patients with suboptimal virologic response to ADV.TDF shows unequal efficacy in lamivudine-experienced and ADV-na?ve patients.And some studiesin vitroreported that ADV resistance mutations reduce susceptibility to TDF.Whether TDF treatment can increase or aggravate the risk of nephrotoxicity for ADV-experienced patients should be concerned in clinical practice.This review aims to summarize progresses in rescue therapy of TDF for chronic HBV-infected patients with suboptimal virologic response to ADV,which will provide help for management of drug-resistant HBV infection.

hepatitis B; tenofovir disoproxil fumarate; adefovir dipivoxil; drug resistance; antiviral therapy

R512.6

A

1007-8134(2017)06-0371-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.015

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81371852，81573676）

100039，北京大學(xué)三〇二臨床醫(yī)學(xué)院（邵金曼、徐東平）；100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院全軍傳染病研究所/臨床研究管理中心（劉妍、徐東平）；250022，山東省濟(jì)南市72790部隊(duì)衛(wèi)生所（唐曉鳳）

徐東平，E-mail:xudongping302@sina.com；劉妍，E-mail:liuyan5360@163.com

（2017-05-12收稿 2017-09-07修回）

（本文編輯 閆晶晶）