張 雪，徐小元

HIV/HCV合并感染者中兩類(lèi)抗病毒藥物相互作用的研究

張 雪，徐小元

直接抗病毒藥物對(duì)HIV/HCV合并感染者及單純HCV感染者的療效相當(dāng)，然而藥物-藥物相互作用是臨床醫(yī)師在選擇抗病毒方案時(shí)不容忽視的問(wèn)題。本文檢索分析了國(guó)內(nèi)外有關(guān)直接抗病毒藥物與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物相互作用的文獻(xiàn)，并對(duì)兩類(lèi)抗病毒藥物的相互作用進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)師治療HIV/HCV合并感染者時(shí)選擇恰當(dāng)?shù)闹苯涌共《舅幬锝M合提供參考。

抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物；直接抗病毒藥物；藥物-藥物相互作用

HIV與HCV具有共同的傳播途徑，故二者常合并感染。HIV/HCV合并感染者丙型肝炎（丙肝）的自然病程明顯縮短。與單純HIV感染者相比，HIV/HCV合并感染者終末期肝病及肝細(xì)胞癌的發(fā)病率增高，也成為其主要的非艾滋病死亡原因[1]。傳統(tǒng)的抗HCV方案——聚乙二醇干擾素（pegylated interferon,Peg-IFN）聯(lián)合利巴韋林（ribavirn,RBV），對(duì)HIV/HCV合并感染者的有效率低于單純HCV感染者，療程延長(zhǎng)，而且應(yīng)用過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)[2]。隨著直接抗病毒藥物（directly acting antiviral,DAA）的不斷研發(fā)并在臨床的推廣應(yīng)用，不含IFN甚至不含RBV組合方案的治愈率達(dá)到了90%以上，患者耐受性好，同時(shí)還縮短了療程[3-4]?；贒AA在HIV/HCV合并感染者和單純HCV感染者中相似的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virologic response,SVR）率，美國(guó)和歐洲的指南均不再區(qū)分HIV/HCV合并感染和單純HCV感染，同時(shí)給出了相同的治療方案，并指出惟一須要注意的問(wèn)題是DAA與抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物（antiretrovirals,ARV）的相互作用[5-6]。藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions,DDI）是指聯(lián)合應(yīng)用2種或2種以上的藥物時(shí)，藥物在機(jī)體內(nèi)相互影響而使療效發(fā)生變化或產(chǎn)生藥物不良反應(yīng)。DDI對(duì)臨床的影響有正負(fù)兩方面，有些作用可使療效增加或毒性降低，而有些作用使療效降低或毒性增大，甚至危及患者生命[7]。本文所介紹的是兩類(lèi)抗病毒藥物DDI的不良影響。

1 NRTIs與DAA的相互作用

目前國(guó)內(nèi)的核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIs）主要有替諾福韋（tenofovir,TDF）、恩曲他濱（emtricitabine,FTC）、拉米夫定（lamivudine,3TC）、齊多夫定（zidovudine,AZT）、阿巴卡韋（abacavir,ABC）。

1.1 NRTIs與索非布韋（sofosbuvir,SOF）SOF是P-糖蛋白的底物，并不通過(guò)CYP450代謝，所以是治療HIV/HCV合并感染者的一個(gè)理想選擇[8]。一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者的隊(duì)列研究顯示，對(duì)健康志愿者聯(lián)合應(yīng)用含TDF的方案（TDF 300 mg，F(xiàn)TC 200 mg，各1次/d）和SOF（400 mg，1次/d）后發(fā)現(xiàn)，TDF的血藥濃度輕度增加，F(xiàn)TC并沒(méi)有變化，SOF的血藥濃度輕度下降。而一項(xiàng)針對(duì)HIV/HCV合并感染者聯(lián)合應(yīng)用3TC、FTC、AZT、TDF與SOF研究未發(fā)現(xiàn)DDI[9]。但須要注意的是，含有TDF和蛋白酶抑制劑的方案應(yīng)避免與SOF聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)門(mén)DF的暴露會(huì)增加腎小管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[10]。目前尚無(wú)ABC與SOF共同應(yīng)用的臨床研究，但基于2種藥物在體內(nèi)代謝和清除的機(jī)制，它們發(fā)生相互作用的可能性極小。

1.2 NRTIs與雷迪帕韋（ledipasvir,LDV）LDV與SOF組合成復(fù)方制劑Harvoni（LDV 90 mg，SOF 400 mg，1次/d），應(yīng)用于HCV基因1a、1b、4、5型的丙肝患者。

在一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)TDF、FTC與LDV或LDV/SOF聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，TDF的血藥濃度出現(xiàn)1.3～1.8倍的中度升高，LDV和LDV/SOF的血藥濃度沒(méi)有受到影響，但這些變化沒(méi)有實(shí)際的臨床意義[11]。而German等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)有關(guān)TDF、增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF聯(lián)合應(yīng)用相互作用的研究表明，與單獨(dú)使用增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑相比，任一增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF的聯(lián)合使用均可導(dǎo)致TDF濃度增加38%～64%，這無(wú)疑會(huì)增加TDF相關(guān)的腎損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生。Fazel[13]及Burgess[14]也均在他們的研究中對(duì)TDF與增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑、LDV/SOF的聯(lián)合使用提出了警告。所以歐洲指南指出應(yīng)避免TDF、增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑與LDV/SOF的聯(lián)合使用，如必須聯(lián)合應(yīng)用，則須注意監(jiān)測(cè)與TDF相關(guān)的不良反應(yīng)[5]。美國(guó)指南指出：對(duì)于肌酐清除率＜60 ml/min的HIV/HCV合并感染者，應(yīng)避免TDF與LDV/SOF聯(lián)合使用。同時(shí)指出對(duì)于TDF與增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑必須同時(shí)使用的患者，則應(yīng)在抗HCV治療過(guò)程中每2～4周監(jiān)測(cè)其腎功能、電解質(zhì)、血糖、尿常規(guī)[6]。然而，一項(xiàng)小范圍的研究納入了2組HIV/HCV合并感染者，2組抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy,ART）方案均包括TDF，一組含有增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑，另一組不含增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑，在同時(shí)應(yīng)用LDV/SOF抗丙肝治療時(shí)，2組患者肌酐清除率均輕微降低（＜70 ml/min），在治療結(jié)束時(shí)2組患者的肌酐清除率變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），該研究發(fā)現(xiàn)在短期抗HCV治療過(guò)程中TDF血藥濃度的增加可能沒(méi)有臨床意義[15]。

基于ABC、3TC、AZT與LDV/SOF在體內(nèi)代謝和清除的機(jī)制，它們發(fā)生相互作用的可能性極小。

1.3 NRTIs與其他DAA的相互作用 Ouwerkerk-Mahadevan等[16]研究了健康志愿者對(duì)TDF與司美匹韋（simeprevir,SIM）的相互作用未發(fā)現(xiàn)它們之間的相互作用?；贏BC、3TC、AZT、TDF與達(dá)卡他韋（daclatasvir,DAC）、SIM在體內(nèi)代謝和清除的機(jī)制，它們發(fā)生有臨床意義相互作用的可能性極小，也不須要調(diào)整劑量[11]。

翁比他韋（ombitasvir,OBV）、帕利瑞韋/利托那韋（paritaprevir/ritonavir,PTV/r）及達(dá)薩布韋（dasabuvir,DAV）常聯(lián)合應(yīng)用于抗HCV治療。在一項(xiàng)針對(duì)HIV/HCV合并感染初治患者的研究中聯(lián)合應(yīng)用3TC+ABC及PTV/OBV/r+DAV組合，未發(fā)現(xiàn)它們之間的相互作用，也不須要調(diào)整劑量[17]。

Asunaprevir常與DAC聯(lián)合用于HCV基因1a型、1b型、4型的丙肝患者。在ANRS HC30 QUADRIH研究中，為HIV/HCV合并感染中對(duì)IFN無(wú)應(yīng)答患者應(yīng)用DAC、asunaprevir、Peg-IFN、RBV方案抗HCV治療，ART方案中包括的NRTIs有ABC、3TC、FTC、TDF，未發(fā)現(xiàn)它們之間有臨床意義的相互作用[18]。

2 NNRTIs與DAA的相互作用

目前國(guó)內(nèi)非核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）主要有依非韋侖（efavirenz,EFV）和奈韋拉平（nevirapine,NVP），NVP因其肝損傷不良反應(yīng)，不推薦應(yīng)用于HIV/HCV合并感染者。

一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者評(píng)估EFV與SOF相互作用的研究發(fā)現(xiàn)，EFV和SOF的血藥濃度均沒(méi)有變化[19]。另一項(xiàng)關(guān)于HIV/HCV合并感染的研究也未發(fā)現(xiàn)EFV與SOF的相互作用[9]。此外，一項(xiàng)關(guān)于抗反轉(zhuǎn)錄酶藥物與LDV或LDV/SOF的相互作用對(duì)健康志愿者的影響的研究中，并未發(fā)現(xiàn)EFV與LDV有臨床意義的相互作用[11]。

DAC是CYP3A4的底物，與EFV聯(lián)用可降低DAC的暴露，DAC的常規(guī)劑量是60 mg/d，如與EFV聯(lián)用，劑量須增加至90 mg/d[20-21]。在法國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)HIV/HCV合并感染者的研究，其中有72%的患者處于肝硬化階段，應(yīng)用DAC+SOF+RBV抗HCV治療，ART方案包含EFV，DAC的劑量則增加為90 mg，該試驗(yàn)的SVR率達(dá)到了90%以上，并認(rèn)為對(duì)于HIV/HCV合并感染且伴肝硬化的患者應(yīng)用DAC+SOF+RBV抗HCV，具有高SVR率及良好的耐受性[22]。

另有研究表明，對(duì)健康志愿者聯(lián)合應(yīng)用FTC+TDF+EFV組合及PTV/OBV/r+DAV組合后，志愿者出現(xiàn)顯著的胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)并且血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高，因此不推薦EFV與該組合聯(lián)合應(yīng)用[23]。

Ouwerkerk-Mahadevan等[16]將 EFV、TDF、拉替拉韋（raltegravir,RAL）等與SIM聯(lián)合應(yīng)用于健康志愿者，以研究它們之間的相互作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EFV能使SIM的暴露減少71%，因?yàn)镾IM是CYP3A的底物，并能抑制肝臟CYP1A2酶，所以SIM不能與EFV合用。Flanagan等[24]將SIM應(yīng)用于HIV/HCV合并感染者，發(fā)現(xiàn)EFV能減少SIM的暴露，也不建議二者聯(lián)合應(yīng)用。

3 蛋白酶抑制劑與DAA的相互作用

目前國(guó)內(nèi)的蛋白酶抑制劑主要是洛匹那韋/利托那韋（lopinavir boosted with ritonavir,LPV/r）。

Tseng等[25]在對(duì)67例HIV/HCV合并感染者應(yīng)用LDV/SOF抗HCV治療過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了3例藥物性肝損傷，這3例患者在療程開(kāi)始的2周內(nèi)出現(xiàn)了膽紅素較正常水平2～14倍的升高，而且均應(yīng)用了以LPV/r為基礎(chǔ)的ART方案，推測(cè)可能是因?yàn)長(zhǎng)DV作為P-糖蛋白的底物導(dǎo)致LPV的清除減少，血藥濃度相應(yīng)增加，因此不建議LPV/r與LDV/SOF的聯(lián)合應(yīng)用。

在針對(duì)健康志愿者的AI444-093研究中發(fā)現(xiàn)，LPV/r與DAC聯(lián)合應(yīng)用后，DAC的藥時(shí)AUC僅輕度增加（15%），無(wú)須調(diào)整DAC的劑量。針對(duì)HIV/HCV合并感染者的AI444-043研究發(fā)現(xiàn)，分別聯(lián)合應(yīng)用達(dá)魯那韋-利托那韋（darunavir boosted with ritonavir,DRV/r）和 LPV/r后，DAC的AUC增幅較小，分別為40%和15%[26]。在AI444-032研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)阿扎那韋-利托那韋（atazanavir boosted with ritonavir,ATV/r）與DAC聯(lián)用時(shí)，DAC的血藥濃度升高2.1倍，因此建議DAC在與增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑聯(lián)用時(shí)降低DAC的劑量[27]。然而，另一項(xiàng)聯(lián)合應(yīng)用DRV/r和DAC（30 mg）的研究發(fā)現(xiàn)，12例HIV/HCV合并感染者中有9例出現(xiàn)了復(fù)發(fā)[28]。因此，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)及美國(guó)感染病學(xué)會(huì)推薦，在與LPV/r和DRV/r聯(lián)用時(shí)，DAC用量為60 mg，而與ATV/r聯(lián)用時(shí)，用量減為30 mg[6]。

PTV是通過(guò)P4503A4酶來(lái)代謝的，而且需RTV促使其達(dá)到足夠的血藥濃度才能有效抗HCV。而RTV還具有抗HIV的活性，所以對(duì)于HIV/HCV合并感染者應(yīng)用上述組合抗HCV前，必須達(dá)到HIV病毒學(xué)的抑制[29]。在PTV/OBV/r+DAV組合中RTV的劑量為100 mg，如與LPV/r聯(lián)用，則RTV的劑量高達(dá)300 mg，這無(wú)疑會(huì)增加胃腸道不良反應(yīng)，因此，不推薦LPV/r與該組合聯(lián)用[30]。

Ouwerkerk-Mahadevan等[16]觀察了健康志愿者應(yīng)用增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑與SIM后的相互作用發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑能降低SIM的血藥濃度，由于SIM是CYP3A的底物，并能抑制肝臟CYP1A2酶，所以增強(qiáng)型蛋白酶抑制劑不能與SIM合用。

4 整合酶抑制劑與DAA的相互作用

關(guān)于整合酶抑制劑，在此主要討論RAL。有研究表明給健康志愿者聯(lián)合應(yīng)用RAL（400 mg，2次/d）和SOF（400 mg，1次/d）后，RAL輕度增加了SOF的暴露，但沒(méi)有影響GS-331007，而SOF輕度降低了RAL的血藥濃度。因這些變化都沒(méi)有顯著的臨床意義，所以均不須要調(diào)整各自的劑量[19]。此外，一項(xiàng)關(guān)于健康志愿者聯(lián)合使用RAL與LDV、LDV/SOF的研究發(fā)現(xiàn)，RAL的藥物峰濃度輕度下降（＜20%），對(duì)LDV和LDV/SOF的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響，但這些變化沒(méi)有實(shí)際的臨床意義[11]。

在關(guān)于HIV/HCV合并感染的ANRS HC30 QUADRI研究中發(fā)現(xiàn)，RAL與DAC 聯(lián)合應(yīng)用后，RAL的血藥濃度只降低了6%，DAC則沒(méi)有明顯的變化，因此，二者聯(lián)用時(shí)均不須要調(diào)整劑量[31]。

而在健康志愿者聯(lián)合應(yīng)用RAL及PTV/OBV/r+DAV組合的研究中，未發(fā)現(xiàn)RAL與該組合之間的相互作用及毒副反應(yīng)[23]。Ouwerkerk-Mahadevan等[16]針對(duì)健康志愿者的研究中也未發(fā)現(xiàn)RAL與SIM的相互作用 。

此外，在ANRS HC30 QUADRIH研究中，針對(duì)HIV/HCV合并感染而對(duì)IFN無(wú)應(yīng)答患者應(yīng)用DAC 、asunaprevir、Peg-IFN、RBV 方案抗HCV治療，ART方案則是以RAL為基礎(chǔ)，未發(fā)現(xiàn)RAL與asunaprevir有臨床意義的相互作用[18]。

本文綜述了目前我國(guó)常用的ARV及近年來(lái)可能在國(guó)內(nèi)上市的DAA的相互作用，期望能為臨床醫(yī)師選擇合理的抗病毒方案提供參考。但結(jié)合我國(guó)國(guó)情，我們還面臨很多挑戰(zhàn)。在我國(guó)，很多HIV/HCV合并感染者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于艾滋病晚期，且合并多種機(jī)會(huì)性感染，存在肝、腎功能異常等情況。而在已報(bào)道的臨床試驗(yàn)中，納入的HIV/HCV合并感染者HIV均得到了很好的控制，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均大于100 個(gè)/mm3；而關(guān)于HIV未得到抑制，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于100 個(gè)/mm3的人群，尚無(wú)更多的臨床資料，并且目前國(guó)內(nèi)可供選擇的DAA很有限。因此，在今后的臨床實(shí)踐中，我們?nèi)皂毨^續(xù)關(guān)注ARV與DAA的相互作用以及DAA在合并感染者特定病程階段中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。

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Research of drug-drug interactions between 2 antiviral agents in HIV/HCV co-infected patients

ZHANG Xue,XU Xiao-Yuan*
Department of Infectious Disease,Peking University First Hospital,100034,China; Two Department of Infectious Disease,The Sixth People's Hospital of Zhengzhou,450000,China

*Corresponding author,E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

HIV/HCV co-infected patients shar the same treatment rate as HCV-monoinfected individuals with the use of directly acting antiviral.But we should pay attention to drug-drug interactions in formulating treatment scheme.Drug-drug interactions between antiretrovirals and directly acting antiviral are summarized in this paper through retrieving domestic and foreign literatures,in the hope of providing the reference for the choice of antivirus therapy for HIV/HCV co-infected patients.

antiretrovirals; directly acting antiviral; drug-drug interactions

R978.7；R512.91；R512.63

A

1007-8134(2017)06-0327-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.06.003

國(guó)家自然科學(xué)基金（81373056）；北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)重大項(xiàng)目（D161100001716003）

100034，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染性疾病科（張雪、徐小元）；450000，鄭州市第六人民醫(yī)院感染二科（張雪）

徐小元，E-mail:xiaoyuanxu6@163.com

（2017-09-06收稿 2017-11-20修回）

（本文編輯 閆晶晶）