劉京運(yùn),金世祿,劉寶珍,張建

(1.濱州醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院,山東 濱州 256603;2.濱州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科;3.濱州市人民醫(yī)院病理科,山東 濱州 256610)

胃癌的分子標(biāo)記物及其對(duì)預(yù)后影響的研究進(jìn)展

劉京運(yùn)1,金世祿2,劉寶珍2,張建3

(1.濱州醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院,山東 濱州 256603;2.濱州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科;3.濱州市人民醫(yī)院病理科,山東 濱州 256610)

胃癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率位居世界第二，且具有起病隱匿、易轉(zhuǎn)移、早期易漏診和高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。隨著臨床診療技術(shù)的發(fā)展，早期胃癌的長(zhǎng)期總生存期(OS)有顯著提高，但進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后仍然處于較低水平。由于臨床缺乏敏感性高和特異性強(qiáng)的分子標(biāo)記物以及簡(jiǎn)單易行的國(guó)內(nèi)普查系統(tǒng)，大部分胃癌患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期或晚期，大大影響了患者的臨床治療效果和生存質(zhì)量。胃癌預(yù)后的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐一直是研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，而血清分子標(biāo)記物檢測(cè)因其具有動(dòng)態(tài)觀察疾病進(jìn)展程度、簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)、非侵入性和可重復(fù)定量測(cè)定等優(yōu)點(diǎn)而備受臨床青睞。參與腫瘤的調(diào)控和轉(zhuǎn)移的基因包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、細(xì)胞黏附分子、血管生成因子、細(xì)胞周期蛋白、血管生長(zhǎng)因子、蛋白酶等，可作為胃癌的預(yù)后指標(biāo)。本研究主要綜述了胃癌分子標(biāo)記物的檢測(cè)及其對(duì)預(yù)后的影響，以期為早期診斷胃癌提供借鑒。

胃癌;分子標(biāo)記物;細(xì)胞黏附分子;細(xì)胞周期蛋白;血管生成因子;血管生長(zhǎng)因子;基質(zhì)金屬蛋白酶

胃癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率位居世界第二，僅次于肺癌，且具有起病隱匿、易轉(zhuǎn)移、早期易漏診和高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)[1]。在我國(guó)，胃癌的新發(fā)病例約占全部惡性腫瘤的17%以上，死亡率占20%以上[2]。近年來(lái)，雖然胃癌在我國(guó)的發(fā)病率有所下降，但死亡率和復(fù)發(fā)率一直居高不下。隨著臨床診療技術(shù)的發(fā)展，早期胃癌的長(zhǎng)期總生存期(OS)有顯著提高，但進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后仍處于較低水平。由于臨床缺乏敏感性高和特異性強(qiáng)的分子標(biāo)記物以及簡(jiǎn)單易行的國(guó)內(nèi)普查系統(tǒng)，大部分胃癌患者就診時(shí)已處于進(jìn)展期或晚期，大大影響了患者的臨床治療效果和生存質(zhì)量。以手術(shù)為主的綜合治療仍是當(dāng)前臨床治療胃癌的首要選擇，但根治術(shù)后患者的5年生存率僅為20%～50%，而轉(zhuǎn)移性患者(不能手術(shù)根治者)的中位生存期僅為3～24個(gè)月[3]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯、組織學(xué)分級(jí)和腫瘤發(fā)生部位等因素與胃癌的預(yù)后密切相關(guān)[4]。胃癌預(yù)后的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐一直是研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)，而血清分子標(biāo)記物檢測(cè)因其具有動(dòng)態(tài)觀察疾病進(jìn)展程度、簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)、非侵入性和可重復(fù)定量測(cè)定等優(yōu)點(diǎn)而備受臨床青睞[5]。參與腫瘤的調(diào)控和轉(zhuǎn)移的基因包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、細(xì)胞黏附分子、血管生成因子、細(xì)胞周期蛋白、血管生長(zhǎng)因子、蛋白酶等，可作為胃癌的預(yù)后指標(biāo)[6]。本文對(duì)胃癌分子標(biāo)記物的檢測(cè)及其對(duì)預(yù)后的影響做一綜述，以期為早期診斷胃癌提供借鑒。

1 細(xì)胞周期蛋白

胃癌的遺傳及表觀遺傳學(xué)是否發(fā)生改變對(duì)細(xì)胞周期和凋亡有顯著影響作用。G1-S期作為細(xì)胞周期中的關(guān)鍵限速點(diǎn)，細(xì)胞周期蛋白(cyclin)可以控制其進(jìn)程，并在腫瘤中表達(dá)異常。細(xì)胞周期蛋白D1、D2、D3基因與細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性蛋白激酶(CDK)4和CDK6的亞基相連接，而CDK2活性主要受E型細(xì)胞周期蛋白的調(diào)控。研究[7]表明，細(xì)胞周期蛋白E過(guò)表達(dá)與腫瘤的侵襲性有顯著相關(guān)性，而胃癌患者體內(nèi)常存在細(xì)胞周期蛋白E基因的異常表達(dá)上調(diào)。

p53作為抑癌基因的一種，在腫瘤進(jìn)展中主要通過(guò)調(diào)控DNA修復(fù)以及細(xì)胞的凋亡和分裂發(fā)揮重要作用[8]。但其是否可以作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素仍備受爭(zhēng)議。有研究[9]認(rèn)為其與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)，可作為胃癌預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)，但也有研究[10]認(rèn)為，其與胃癌預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性。p53表達(dá)可以作為手術(shù)治療胃癌的OS和胃癌無(wú)病生存的獨(dú)立預(yù)后因素。當(dāng)p53表達(dá)時(shí)，臨床輔助化療的效果較差。有研究[11]認(rèn)為，p53表達(dá)缺失和p21表達(dá)增高與胃癌患者的生存率顯著相關(guān)。因此，p53表達(dá)被認(rèn)為是預(yù)測(cè)胃癌患者術(shù)后生存的可能有用的預(yù)后指標(biāo)。而p21和p27表達(dá)的胃癌患者預(yù)后較好，因此可用作胃癌獨(dú)立預(yù)后因素。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測(cè)p21、p27和p53的表達(dá)可以更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后，因此，可將此聯(lián)合檢測(cè)作為臨床預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后的重要手段。

2 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)

腫瘤浸潤(rùn)以及血管的生成、轉(zhuǎn)移的起始因素均為細(xì)胞外基質(zhì)降解，而MMP家族和MMP組織抑制因子(TIMPs)的平衡在細(xì)胞外基質(zhì)的降解過(guò)程中起關(guān)鍵作用。MMP家族由基質(zhì)細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞生成，包含16個(gè)金屬蛋白酶，可以降解基底膜和細(xì)胞間基質(zhì)。胃癌患者可表達(dá)多種MMPs。MMP-1陽(yáng)性表達(dá)的胃癌患者比陰性表達(dá)患者預(yù)后差[13]。同時(shí)，上皮細(xì)胞MMP-2的表達(dá)與非根治性胃癌手術(shù)治療預(yù)后和腫瘤的高分期有關(guān)[14]。MMP-9是一種蛋白水解酶，也是鋅離子依賴(lài)性?xún)?nèi)肽酶，在細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解中起重要作用。MMP-9在正常組織中弱表達(dá)或無(wú)表達(dá)，MMP-9 mRNA在胃癌細(xì)胞中呈現(xiàn)增強(qiáng)表達(dá)[15]。有研究[16]顯示，胃癌患者血清MMP-9水平在術(shù)后顯著下降，且術(shù)后高分期組、轉(zhuǎn)移組、復(fù)發(fā)組和低分化組MMP-9水平顯著高于低分期組、無(wú)轉(zhuǎn)移組、無(wú)復(fù)發(fā)組和高分化組，說(shuō)明動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)MMP-9水平可協(xié)助臨床判斷胃癌的臨床分期和預(yù)后監(jiān)控等，但其特異性和敏感性較差。因此，此類(lèi)標(biāo)記物不能獨(dú)立預(yù)測(cè)胃癌患者的預(yù)后。TIMPs具有多種功能，可以抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解，但主要取決于腫瘤的微環(huán)境和生長(zhǎng)階段。TIMP-1的濃度可用來(lái)預(yù)測(cè)胃癌患者的復(fù)發(fā)情況和無(wú)病生存率，也可獨(dú)立預(yù)測(cè)胃癌患者OS[17]。它還可抑制MMPs的表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的組織降解過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用，且高濃度TIMP-1的胃癌患者，預(yù)后更好。有研究[18]結(jié)果表明，TIMP-2的免疫組化染色顯示TIMP-2在低分化胃癌患者中表達(dá)水平較低，且其在無(wú)轉(zhuǎn)移胃癌患者中的表達(dá)顯著高于遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者，表明TIMP-1和TIMP-2可用作胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素。

3 細(xì)胞生長(zhǎng)因子

多種自分泌和旁分泌產(chǎn)生的細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其受體在胃癌中呈現(xiàn)異常表達(dá)。I型人表皮生長(zhǎng)因子受體(HER)家族由HER-1/ErbB1(如表皮生長(zhǎng)因子受體)、HER-2/ErbB2、HER-3/ErbB3及HER-4/ErbB4組成。細(xì)胞外配體和受體結(jié)合后可啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，影響細(xì)胞的凋亡、分化、遷移、增殖、黏附和血管生成。其中，HER-1的表達(dá)與淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤(rùn)深度和癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)，但與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)[19]。HER-2/neu基因?yàn)樵┗?，可編碼185kD跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性。有研究[20]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者具有HER-2/neu基因擴(kuò)增現(xiàn)象，此類(lèi)患者多預(yù)后不良。且腸型胃癌患者的HER-2/neu基因擴(kuò)增率顯著高于彌漫性胃癌患者。HER-2/neu基因表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、漿膜侵犯、腫瘤大小有顯著相關(guān)性，HER-2/neu基因高表達(dá)的胃癌患者，其生存率顯著低于HER-2/neu基因低表達(dá)的患者。且胃癌患者中，HER-2/neu基因擴(kuò)增或高表達(dá)的發(fā)生率在胃食管結(jié)合處顯著高于其他部位。因此，HER-2/neu基因擴(kuò)增可以作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。同時(shí)，也有研究[21]發(fā)現(xiàn)，HER-3高表達(dá)與胃癌患者的預(yù)后緊密相關(guān)，可作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素。

4 Rb信號(hào)通路

Rb信號(hào)通路可以調(diào)控細(xì)胞周期G1/S檢測(cè)點(diǎn)，其主要由cyclin D1基因、p16(CDPK2/MTS1)和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制因子(Rb1)等組成。低磷酸化的Rb蛋白可與轉(zhuǎn)錄因子E2F結(jié)合并抑制其活性，以此將細(xì)胞周期阻滯在G1-S期。而CDK、cyclin E和cyclin D1具有調(diào)控Rb蛋白磷酸化的作用。p16可與CDK4和6結(jié)合，對(duì)CDK4和6結(jié)合D型細(xì)胞周期蛋白具有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用[22]。在胃腺癌患者中，cyclin E、p16或Rb中至少有一種表達(dá)異常，大大提高了Rb信號(hào)通路出現(xiàn)異常表達(dá)的可能性。同時(shí)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胃癌患者Rb表達(dá)顯著低于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。也有研究[23]認(rèn)為，Rb表達(dá)的降低與胃癌患者OS較差有顯著相關(guān)性。

5 CD44

CD44是一種由10個(gè)外顯子剪切形成并具有識(shí)別透明質(zhì)酸功能的糖基化細(xì)胞表面分子，能介導(dǎo)多種細(xì)胞功能，如淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和歸巢、細(xì)胞與基質(zhì)間的粘附、細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附等。CD44的表達(dá)與手術(shù)后胃癌患者的復(fù)發(fā)和死亡有顯著關(guān)系。而免疫組化CD44的表達(dá)與胃癌患者的腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。同時(shí)，作為腫瘤干細(xì)胞的標(biāo)記物，CD44的表達(dá)受多種基因參與和調(diào)控，并最終決定腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后[24]。CD44v6是一種含有v6變異體的CD44拼接變異體，可通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)以及腫瘤細(xì)胞間基質(zhì)的結(jié)合，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)[25]。CD44v6 mRNA在活檢標(biāo)本中的表達(dá)水平可用來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。低表達(dá)CD44v6 mRNA的早期胃癌患者預(yù)后較好。術(shù)前檢測(cè)CD44v6在血清中的濃度可預(yù)測(cè)彌漫型胃癌患者的預(yù)后和疾病進(jìn)展。有研究[26]顯示，胃癌患者的血清CD44v6陽(yáng)性率顯著高于健康體檢者和胃潰瘍患者，且其水平與胃癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤大小及臨床分期密切相關(guān)。同時(shí)，CD44v6聯(lián)合骨橋蛋白(OPN)檢測(cè)胃癌的敏感性高達(dá)92.5%，因此二者聯(lián)合檢測(cè)可作為胃癌診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)的指標(biāo)[26]。

6 細(xì)胞黏附分子

E-cadherin是120KD的跨膜糖蛋白，主要由CDH1基因編碼，與鈣依賴(lài)性同型細(xì)胞的黏膜結(jié)構(gòu)、細(xì)胞極性和粘附有關(guān)。CDH1基因可促進(jìn)多態(tài)化或甲基化，從而下調(diào)基因轉(zhuǎn)錄。CDH1基因突變與家族性胃癌相關(guān)。多種惡性腫瘤可見(jiàn)E-cadherin表達(dá)缺失。發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，E-cadherin表達(dá)會(huì)發(fā)生二次丟失，有研究[27]認(rèn)為，胃癌患者血清中E-cadherin的表達(dá)降低可作為其獨(dú)立的預(yù)后因素。Yoshii等[28]發(fā)現(xiàn)，胃癌患者腫瘤浸潤(rùn)深度與E-cadherin異常表達(dá)率有關(guān)，黏膜下癌和黏膜內(nèi)癌的E-cadherin陽(yáng)性率分別為82%和33%。而Lee等[29]認(rèn)為，黏膜下E-cadherin低表達(dá)與胃癌早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，特異性和敏感性分別為89.5%和72.7%，但其不能作為胃癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。

E-cadherin和黏蛋白之間形成的復(fù)合體為鈣黏蛋白依賴(lài)性上皮細(xì)胞黏附的前提條件。β-catenin蛋白作為細(xì)胞黏附復(fù)合體的基本結(jié)構(gòu)之一，可激活Wnt信號(hào)通道。而Wnt信號(hào)通道功能失調(diào)會(huì)使低磷酸化的β-catenin蛋白發(fā)生聚集現(xiàn)象，并將其運(yùn)輸至細(xì)胞核，結(jié)合高活性組域因子Tcf/LEF，并刺激靶基因轉(zhuǎn)錄，如cyclin D1和cmyc等。有研究[30]顯示，彌漫性胃癌患者中，E-cadherin和β-catenin均出現(xiàn)異常表達(dá)，且E-cadherin/β-catenin復(fù)合體結(jié)構(gòu)異常與胃癌細(xì)胞黏附功能障礙、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移、侵襲性增加和細(xì)胞分化較差關(guān)系密切?？扇苄訣-選擇素(sE-selection)是內(nèi)皮細(xì)胞合成的表面糖蛋白，也是細(xì)胞黏附分子選擇素家族成員，在正常組織內(nèi)皮細(xì)胞中無(wú)表達(dá)。有研究[31]發(fā)現(xiàn)，sE-selection可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的黏附，其濃度升高反映腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展情況，可作為篩查胃癌的血清學(xué)標(biāo)記物，但其敏感性較低，需與其他標(biāo)記物合用。

7 小結(jié)

除上述標(biāo)記物外，還有大量標(biāo)記物也在胃癌預(yù)后判斷中發(fā)揮重要作用[32]。CD24作為一種糖基磷脂酰肌醇蛋白，能激活血小板和內(nèi)皮細(xì)胞。CD24的表達(dá)可促進(jìn)表達(dá)CD24的腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[33]。研究[34]發(fā)現(xiàn)，CD24在胃腺癌胞漿中的高表達(dá)與淋巴血管浸潤(rùn)、漿膜浸潤(rùn)、腫瘤級(jí)別(Ⅲ～Ⅳ級(jí))及生存率低顯著相關(guān)，而彌漫性胃腺癌報(bào)警CD24陽(yáng)性表達(dá)的患者，生存期顯著低于陰性表達(dá)患者。原鈣粘蛋白10(PCHD10)基因具有抑癌基因功能，可編碼原鈣粘蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)等。PCHD10在胃癌患者中也呈現(xiàn)異常表達(dá)，且胃癌和癌旁組織中，PCHD10啟動(dòng)子甲基化比較常見(jiàn)，而伴有癌旁組織PCHD10甲基化的胃癌患者，OS顯著減少[35]。另外，臨床還發(fā)現(xiàn)大量胃癌預(yù)后相關(guān)性分子標(biāo)記物，如細(xì)胞周期素、微衛(wèi)星不穩(wěn)定、Cyclooxygenase-2(COX-2)、integrin αvβ6、S100A4(mts)、PCNA、p33ING1、DCC、APC、MET、Survinin、KRAS等。

但是，有關(guān)胃癌預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)記物的檢測(cè)仍存在以下問(wèn)題：(1)單獨(dú)檢測(cè)某一標(biāo)記物的準(zhǔn)確性較低，不能完全作為胃癌診斷和預(yù)后的唯一指標(biāo)；(2)相同的標(biāo)記物在多種腫瘤中均有表達(dá)，敏感性和特異性均較低；(3)檢測(cè)方法較為復(fù)雜，但表達(dá)較弱，難以在臨床推廣應(yīng)用。因此，臨床需不斷研究新的更有效的分子標(biāo)記物作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，進(jìn)而提高胃癌的診斷、治療和預(yù)后。

[1] Jemal A,Bray F,Center MM,etal.Global cancer statistics.CA Carcer[J].Clin,2011,61(2):69-90.

[2] Rafiei E,Mohammadian-Hafshejani A,Towhidi F,etal.Lack of Any Relationship of Stomach Cancer Incidence and Mortality with Development in Asia[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp,2016,17(8):3777.

[3] 陳凜,崔建新.胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)與再手術(shù)[J].臨床外科雜志,2016,24(11):813-815.

[4] Piessen G,Messager M,Leteurtre E,etal.Signet ring cell histology is an independent predictor of poor prognosis in gastric adenocarcinoma regardless of tumoral clinical presentation [J].Ann Surg,2009,250(6):878-887.

[5] Wang X,Zhi Q,Liu S,etal.Identification of specific biomarkers for gastric adenocarcinoma by ITRAQ proteomic approach[J].Sci Rep,2016,6:38871.

[6] Min L,Zhao Y,Zhu S,etal.Integrated Analysis Identifies Molecular Signatures and Specific Prognostic Factors for Different Gastric Cancer Subtypes[J].Transl Oncol,2016,10(1):99-107.

[7] Huang L,Ren F,Tang R,etal.Prognostic Value of Expression of Cyclin E in Gastrointestinal Cancer:A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Technol Cancer Res Treat,2016,15(1):12-19.

[8] Li N,Xie C,Lu NH.p53,a potential predictor of Helicobacter pylori infection-associated gastric carcinogenesis[J].Oncotarget,2016,7(40):66276-66286.

[9] Subhash VV,Tan SH,Yeo MS,etal.ATM expression predicts veliparib and irinotecan sensitivity in gastric cancer by mediating p53-independent regulation of cell cycle and apoptosis[J].Mol Cancer Ther,2016,15(12):3087-3096.

[10]Gamboa-Dominguez A,Seidl S,Reyes-Gutierrez E,etal.Prognostic significance of p21WAF1/CIPI,p27Kip1,p53 and E-cadherin expression in gastric cancer[J].J Clin Pathol,2007,60(7):756-761.

[11]Liu X,Yu H,Cai H,etal.Expression of CD24,p21,p53,and c-myc in alpha-fetoprotein-producing gastric cancer:Correlation with clinicopathologic characteristics and survival[J].J Surg Oncol,2014,109(8):859-864.

[12]Mattioli E,Vogiatzi P,Sun A,etal.Immunohistochemical analysis of pRb2/p130,VEGF,EZH2,p53,p16(INK4A),p27(KIP1),p21(WAF1),Ki-67 expression patterns in gastric cancer[J].J Cell Physiol,2007,210(1):183-191.

[13]Dedong H,Bin Z,Peisheng S,etal.The contribution of the genetic variations of the matrix metalloproteinase-1 gene to the genetic susceptibility of gastric cancer[J].Genet Test Mol Biomarkers,2014,18(10):675-682.

[14]Li C,Deng L,Shen H,etal.O-6-methylguanine-DNA Methyltransferase Inhibits Gastric Carcinoma Cell Migration and Invasion by Downregulation of Matrix Metalloproteinase 2[J].Anticancer Agents Med Chem,2016,16(9):1125-1132.

[15]Kang L,Hao X,Tang Y,etal.RABEX-5 overexpression in gastric cancer is correlated with elevated MMP-9 level[J].Am J Transl Res,2016,8(5):2365-2374.

[16]徐風(fēng)亮.腫瘤分子標(biāo)記物與胃癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床,2016,27(3):4-7.

[17]Alpízar-Alpízar W,Laerum OD,Christensen IJ,etal.Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Is Confined to Tumor-Associated Myofibroblasts and Is Increased With Progression in Gastric Adenocarcinoma[J].J Histochem Cytochem,2016,64(8):483-494.

[18]Zhang DY,Wang J,Zhang GQ,etal.Correlations of MMP-2 and TIMP-2 gene polymorphisms with the risk and prognosis of gastric cancer[J].Int J Clin Exp Med,2015,8(11):20391-22401.

[19]Hedner C,Borg D,Nodin B,etal.Expression and Prognostic Significance of Human Epidermal Growth Factor Receptors 1 and 3 in Gastric and Esophageal Adenocarcinoma[J].PLoS One,2016,11(2):e0148101.

[20]Xie SD,Xu CY,Shen JG,etal.HER 2/neu protein expression in gastric cancer is associated with poor survival[J].Mol Med Rep,2009,2(6):943-946.

[21]Hayashi M,Inokuchi M,Takagi Y,etal.High expression of HER3 is associated with a decreased survival in gastric cancer[J].Clin Cancer Res,2008,14(23):7843-7849.

[22]Kong R,Zhang EB,Yin DD,etal.Long noncoding RNA PVT1 indicates a poor prognosis of gastric cancer and promotes cell proliferation through epigenetically regulating p15 and p16[J].Mol Cancer,2015,14:82.

[23]Lv H,Liu R,Fu J,etal.Epithelial cell-derived periostin functions as a tumor suppressor in gastric cancer through stabilizing p53 and E-cadherin proteins via the Rb/E2F1/p14ARF/Mdm2 signaling pathway[J].Cell Cycle,2014,13(18):2962-2974.

[24]Fang M,Wu J,Lai X,etal.CD44 and CD44v6 are Correlated with Gastric Cancer Progression and Poor Patient Prognosis:Evidence from 42 Studies[J].Cell Physiol Biochem,2016,40(3-4):567-578.

[25]Eom BW,Joo J,Park B,etal.Nomogram Incorporating CD44v6 and Clinicopathological Factors to Predict Lymph Node Metastasis for Early Gastric Cancer[J].PLoS ONE,2016,11(8):e0159424.

[26]于海東,辛華,王英,等.胃癌患者血清中骨橋蛋白和CD44v6檢測(cè)的臨床意義[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2012,15(6):648-650.

[27]Zhu YW,Yan JK,Li JJ,etal.Knockdown of Radixin Suppresses Gastric Cancer Metastasis In Vitro by Up-Regulation of E-Cadherin via NF-κB/Snail Pathway[J].Cell Physiol Biochem,2016,39(6):2509-2521.

[28]Yoshii T,Miyagi Y,Nakamura Y,etal.Pilot research for the correlation between the expression pattern of E-cadherin-β-catenin complex and lymph node metastasis in early gastric cancer[J].Tumori,2013,99(2):234-238.

[29]Lee KB,Park do J,Choe G,etal.Protein expression status in mucosal and submucosal portions of early gastric cancers and their predictive value for lymph node metastasis[J].APMIS,2013,121(10):926-937.

[30]Murata-Kamiya N,Kurashima Y,Teishikata Y,etal.Helicobacter pylori CagA interacts with E-cadherin and deregulates the beta-catenin signal that promotes intestinal transdifferentiation in gastric epithelial cells[J].Oncogene,2007,26(32):4617-4626.

[31]張勇超．胃癌患者血清可溶性E-選擇素檢測(cè)的臨床意義[J].中國(guó)腫瘤臨床,2010,37(7):402-404.

[32]沈建康,袁建明,蔡中瑞.CEA、CA199、CA724及HSP60在胃癌患者血清中的表達(dá)及應(yīng)用價(jià)值[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016，31(6):848-850.

[33]Jia ZF,Wang LZ,Cao XY,etal.CD24 genetic variants contribute to overall survival in patients with gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2016,22(7):2373-2382.

[34]Wu JX,Zhao YY,Wu X,etal.Clinicopathological and prognostic significance of CD24 overexpression in patients with gastric cancer: a meta-analysis[J].PLoS ONE,2014,9(12):e114746.

[35]Li Z,Chim JC,Yang M,etal.Role of PCDH10 and its hypermethylation in human gastric cancer[J].Biochim Biophys Acta,2012,1823(2):298-305.

(學(xué)術(shù)編輯：肖江衛(wèi))

Advances on molecular markers of gastric cancer and their influence on prognosis

LIU Jing-yun1,JIN Shi-lu2,LIU Bao-zhen2,ZHANG Jian3

(1.SchoolofClinicalMedicine,BinzhouMedicalUniversity,Binzhou256603;2.DepartmentofGastroenterology;3.DepartmentofPathology,BinzhouPeople’sHospital,Binzhou256610,Shandong,China)

Gastric cancer is one of the common malignancies in clinic,which ranks the top two in the world morbidity and mortality,and is characterized by insidious disease attack,easy migration,early misdiagnosis and high recurrence,etc.With the development of clinical diagnostic and therapeutic techniques,the overall survival time (OS) of patients with early gastric cancer has been significantly improved,but the prognosis of patients with progressive gastric cancer is still in low level.Due to the lacking of molecular markers with high sensitivity and specificity as well as the asystematic domestic system for general investigation in clinic,most patients with gastric cancer are already in progressive stage or advanced stage at diagnosis,which greatly impact patients’ clinical therapeutic efficacy and quality of life (QOL).The basic research and clinical practices of prognosis is still a difficult and hot topic in the study of gastric cancer,while serum molecular marker detection has been widely preferred due to its advantages of dynamic observation of disease progression,simple and non-invasive operation,and repeated quantitative determination.Genes participating in tumor regulation and migration include matrix metalloproteinase (MMP),cellular adhesion molecules,angiogenesis factor,cyclin,angiogenic factors and proteinases,which can be used as prognostic indexes for gastric cancer.This study mainly reviewed the detection of molecular markers for gastric cancer and its influence on prognosis,hoping to prove references for the early diagnosis of gastric cancer.

Gastric cancer;Molecular marker;Cellular adhesion molecule;Cyclin;Angiogenesis factor;Angiogenic factor;Matrix metalloproteinase

10.3969/j.issn.1005-3697.2017.02.044

2017-02-02

劉京運(yùn)(1990-)，男，碩士研究生。E-mail：1367323868@qq.com

金世祿，E-mail：Jinshiluluck@163.com

時(shí)間：2017-5-5 16∶48

http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1254.R.20170505.1648.088.html

1005-3697(2017)02-0310-05

R735.2

A