方浩　滕勇　陳建常

[摘要] 腰椎手術(shù)顯露過程中因切口深長、術(shù)中需要剝離的椎旁肌較多、手術(shù)時間長等因素，出血量通常較多，患者經(jīng)常需要反復(fù)大量輸血來確保生命體征的平穩(wěn)。因此，臨床常應(yīng)用各種方法減少出血，如術(shù)中嚴(yán)格止血、縮短手術(shù)時間、術(shù)中應(yīng)用抗纖維蛋白溶解藥等。其中，抗纖維蛋白溶解藥氨甲環(huán)酸的作用日顯突出。它既可以減少患者出血量和住院費(fèi)用，又未增加因患者術(shù)后臥床導(dǎo)致的靜脈血栓等相關(guān)并發(fā)癥?，F(xiàn)就以氨甲環(huán)酸在腰椎手術(shù)中應(yīng)用效果的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 氨甲環(huán)酸；腰椎手術(shù)；用藥方式；用藥劑量

[中圖分類號] R681.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（c）-0031-04

[Abstract] Exposing the lumbar vertebra surgery incision profound， need to peel off a lot of paravertebral muscle， long operative time， often lost a lot of blood， the patient often need a large amount of blood transfusion to ensure stable vital signs. Therefore， the clinical commonly use of a variety of methods to reduce bleeding， such as strict hemostasis during operation， shorten the operation time， the application of anti fibrin dissolve drugs. The anti fibrin dissolve medicine Tranexamic Acid has become an increasingly important role. On the one hand can reduce the bleeding and hospitalization expenses， on the other hand the incidence of postoperative venous thrombosis was not increased. This article summarizes the research progress of application of Tranexamic Acid in the lumbar vertebra operation.

[Key words] Tranexamic Acid； Lumbar operation； Medication method； Medication dosage

盡管目前腰椎手術(shù)技巧有了明顯進(jìn)步，但因腰椎手術(shù)創(chuàng)傷大仍存在大出血的風(fēng)險，如摘除椎間盤過程中的靜脈叢破壞、腰椎骨折出血較多、腰椎腫瘤血供更為豐富、手術(shù)切除時止血困難等。術(shù)中失血較多時常需輸入大量異體血維持患者生命體征的穩(wěn)定，同時給患者帶來輸血的相應(yīng)風(fēng)險，如交叉感染、血液疾病的傳播等[1]。在腰椎手術(shù)中盡量減少出血，這樣可以降低由輸血引起的疾病傳播和其他相應(yīng)并發(fā)癥[2]，也可以減少患者醫(yī)療費(fèi)用，保護(hù)血液資源[3]。臨床上減少圍術(shù)期出血和輸血，常通過術(shù)中嚴(yán)格止血、術(shù)中控制性降壓、自體血液回輸?shù)确椒╗4-6]，但一些患者術(shù)中及術(shù)后仍面臨輸血治療，因此，盡量減少術(shù)中及術(shù)后出血對患者的生命安全及術(shù)后康復(fù)顯得極其重要。近年來，多位學(xué)者研究成果表明[7-8]，圍術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸（Tranexamic Acid，TXA）可以有效減少術(shù)中及術(shù)后出血量，尤其是降低因圍術(shù)期出血導(dǎo)致的死亡率。

1 TXA的作用機(jī)制

正常人體為了保持血液的正常循環(huán)，機(jī)體內(nèi)凝血系統(tǒng)與抗凝系統(tǒng)、纖溶與抗纖溶系統(tǒng)處于相對平衡狀態(tài)。當(dāng)人體遭受創(chuàng)傷（外傷、手術(shù)等）后，凝血系統(tǒng)會啟動，同時激活纖溶系統(tǒng)，溶解纖維蛋白，恢復(fù)血流正常。目前抗纖溶藥物主要包括抑肽酶與止血環(huán)酸（TXA、6-氨基己酸與止血芳酸）。由于抑肽酶常引起各種嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此已被美國禁用。止血環(huán)酸（含賴氨酸樣結(jié)構(gòu)）可通過競爭性地與纖溶酶原結(jié)合，使纖溶酶原無法與含有多個賴氨酸殘基的纖維蛋白結(jié)合，無法活化為纖溶酶，從而實(shí)現(xiàn)止血功能[9]?，F(xiàn)已證實(shí)，TXA可通過減少創(chuàng)傷及手術(shù)所致出血量的1/3來降低死亡率。因此，各科醫(yī)生正通過大量臨床試驗(yàn)探索它在創(chuàng)傷性腦損傷、產(chǎn)后出血及上胃腸道出血等領(lǐng)域的運(yùn)用[10]。

2 TXA的用藥方法

TXA在腰椎手術(shù)中的用藥途徑通常有三種：靜脈用藥、局部用藥、靜脈聯(lián)合局部用藥。同時，這三種用藥途徑中也存在著用藥時機(jī)的選擇。這些都影響著腰椎手術(shù)術(shù)中及術(shù)后的出血量。

2.1 靜脈用藥

國內(nèi)外文獻(xiàn)顯示，靜脈用藥時有三種時機(jī)選擇，術(shù)前用藥、術(shù)前和術(shù)中用藥、術(shù)前和術(shù)后用藥。術(shù)前用藥即手術(shù)開始前麻醉誘導(dǎo)或者切開皮膚時用藥。在這三種時機(jī)選擇中，術(shù)前給予抗纖溶藥物是減少術(shù)中出血的關(guān)鍵[11]。因?yàn)樵谡Ｉ砬闆r下，人體凝血與纖溶系統(tǒng)平衡，手術(shù)開始后血管受損形成血凝塊，纖溶系統(tǒng)激活，纖維蛋白吸附纖溶酶原及其激活物，纖溶酶大量形成后開始分解血凝塊。因此，術(shù)前靜脈滴入負(fù)荷量TXA，它抑制血凝塊分解的效果遠(yuǎn)勝于在纖溶系統(tǒng)激活后給藥。閆學(xué)茂[12]研究80例接受兩節(jié)段及以上后路椎體融合術(shù)患者，實(shí)驗(yàn)組選擇切皮之前15 min給予15 mg/kg TXA靜脈滴注，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組（給TXA組）的術(shù)后24、48 h和總出血量均明顯少于未給藥組。Wang等[13]納入60例因腰椎管狹窄行后路腰椎融合內(nèi)固定術(shù)的患者，該研究選擇切皮前給藥，與安慰劑組相比，實(shí)驗(yàn)組（15 mg/kg TXA靜脈滴注）術(shù)后12 h內(nèi)引流量減少29.9%，術(shù)后總的引流量減少13.0%。在術(shù)前給藥基礎(chǔ)上，有學(xué)者探討通過增加術(shù)中、術(shù)后給藥來進(jìn)一步減少出血量。Yagi等[14]報道，在106例脊柱側(cè)凸矯形術(shù)患者中，實(shí)驗(yàn)組選擇術(shù)前靜脈滴注1 g TXA并維持100 mg/（kg·h）至手術(shù)結(jié)束，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組可明顯減少術(shù)中出血量及輸血率。Endres等[15]研究顯示，在97例因腰椎管狹窄行后路腰椎減壓融合術(shù)的患者中，實(shí)驗(yàn)組分別于手術(shù)開始前、術(shù)后6 h、術(shù)后12 h靜脈滴注1 g TXA，研究結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組明顯減少后路腰椎手術(shù)圍術(shù)期失血量。

三種時機(jī)選擇均可有效減少腰椎手術(shù)圍術(shù)期出血量。然而，尚未有研究比較哪種時機(jī)用藥為最優(yōu)。因此，還需進(jìn)一步前瞻性研究來證明?？傊?，就靜脈用藥途徑來說，關(guān)鍵是術(shù)前靜脈用藥。若術(shù)前不用藥，單純術(shù)中、術(shù)后用藥是否也能減少腰椎手術(shù)圍術(shù)期出血量，尚需進(jìn)一步研究論證。

2.2 局部用藥

近年來多項研究顯示，TXA局部用藥可達(dá)到靜脈用藥同樣的效果。局部用藥時藥物直接接觸創(chuàng)面，可以減少創(chuàng)面出血并減少進(jìn)入血液的藥量，降低血藥濃度，從而避免發(fā)生不良反應(yīng)及并發(fā)癥[16]。年利偉等[17]報道，在后路腰椎融合術(shù)術(shù)中，使用TXA直接浸潤切口可明顯減少術(shù)后出血量、輸血量。卜國云等[18]對267例接受后路腰椎融合術(shù)患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組（縫合深筋膜后切口內(nèi)注射TXA 10 mL）較對照組可明顯減少術(shù)后失血量。張嘉男等[19]將80例行后路腰椎雙節(jié)段融合術(shù)患者分為兩組，實(shí)驗(yàn)組在關(guān)閉切口前將浸有TXA的明膠海綿置于傷口內(nèi)，對照組不做該處理，結(jié)果表明，與對照組比較，實(shí)驗(yàn)組可顯著減少術(shù)后引流量。

以上結(jié)果均表明，腰椎手術(shù)創(chuàng)口內(nèi)局部使用TXA，可明顯減少術(shù)后失血量。且局部用藥與靜脈用藥相比，藥物大部分作用于局部而非全身，可有效避免靜脈用藥導(dǎo)致可能存在的相關(guān)并發(fā)癥。

2.3 靜脈與局部聯(lián)合用藥

為明確靜脈與局部聯(lián)合用藥后止血效果，相關(guān)研究顯示，在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中選擇TXA聯(lián)合用藥的方式在減少失血量及降低輸血率方面明顯優(yōu)于單一用藥途徑[20]。因此腰椎術(shù)中聯(lián)合應(yīng)用TXA止血的效果也受到學(xué)者的關(guān)注。陳江等[21]研究證明，術(shù)前靜脈滴注0.5 g TXA聯(lián)合術(shù)中用TXA浸潤紗布后壓迫創(chuàng)面止血可明顯減少后路腰椎手術(shù)出血量、縮短患者住院時間，且并未增加血栓性疾病等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。

靜脈用藥效果作用于全身，操作方便，但可能存在相關(guān)并發(fā)癥；局部用藥效果主要作用于局部，可有效避免靜脈用藥導(dǎo)致可能存在的相關(guān)并發(fā)癥，對于高齡且伴有心、腦血管等相關(guān)內(nèi)科疾病患者，局部用藥更加穩(wěn)妥，但若局部用藥濃度過高，對局部組織刺激較大，可能導(dǎo)致局部組織壞死、傷口滲液等相關(guān)并發(fā)癥，關(guān)于局部用藥的最適濃度，如何減少相關(guān)并發(fā)癥方面尚需進(jìn)一步研究論證。聯(lián)合用藥途徑與單純靜脈給藥相比，不僅可達(dá)到同樣的減少出血的效果，而且能有效降低血漿藥物濃度?？傊?，三種用藥方式均可有效減少腰椎手術(shù)術(shù)中及術(shù)后出血量。因此，對于不同患者，可根據(jù)患者身體條件選擇最適合的個性化治療方案。

3 TXA的用藥劑量

TXA術(shù)中的用藥劑量一直是學(xué)者們爭論的焦點(diǎn)。目前，在腰椎手術(shù)中，術(shù)前靜脈滴注與術(shù)中持續(xù)靜脈滴注不同劑量的TXA均可以有效減少術(shù)中出血。但是，術(shù)前、術(shù)中使用TXA的最低有效劑量存在爭議。孟祥雪等[22]研究中設(shè)置了劑量梯度不同的實(shí)驗(yàn)組，A、B兩組分別于術(shù)前15 min靜脈滴注20、10 mg/kg TXA，術(shù)中使用靜脈泵分別泵入2、1 mg/（kg·h）TXA維持至術(shù)畢，C組術(shù)前及術(shù)中均靜脈滴注生理鹽水。結(jié)果顯示，與C組相比，A、B組術(shù)中出血量減少分別為38.2%、16.6%，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為，用藥效果與用藥劑量呈正相關(guān)。然而，也有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)中低劑量靜脈注射TXA并不能減少腰椎手術(shù)出血量。Farrokhi等[23]對76例患者接受脊柱內(nèi)固定手術(shù)患者進(jìn)行研究，其中實(shí)驗(yàn)組38例麻醉誘導(dǎo)時靜脈給予10 mg/kg TXA，術(shù)中靜脈1 mg/（kg·h） TXA維持至手術(shù)結(jié)束，與安慰劑組（生理鹽水）相比，兩組術(shù)中出血量和術(shù)后輸血量無明顯差異，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，低劑量TXA并不能減少術(shù)中出血和輸血量。Yee等[24]研究表明，在體外環(huán)境中完全抑制血漿纖維蛋白溶解所需TXA的最低濃度成人血漿為17.5 μg/mL、新生兒血漿為6.54 μg/mL。但是，在體內(nèi)環(huán)境中完全抑制纖維蛋白溶解所需TXA的血漿濃度尚不明確。

關(guān)于腰椎術(shù)中使用TXA的最低用藥劑量無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但是，根據(jù)相關(guān)研究[12，14，22]可大致得出TXA用藥劑量范圍，術(shù)前用藥的劑量范圍為10～150 mg/（kg·h），術(shù)中維持量范圍為1～100 mg/（kg·h）。因此，TXA在腰椎手術(shù)術(shù)前、術(shù)中最低有效劑量的確定仍需要前瞻性、多中心、大數(shù)據(jù)研究來證實(shí)。

4 應(yīng)用TXA的安全性

腰椎手術(shù)中使用抗纖溶藥的安全性一直備受關(guān)注。由于TXA在腰椎手術(shù)應(yīng)用的臨床研究尚少，目前關(guān)于TXA在腰椎手術(shù)中應(yīng)用的安全性缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。通常觀點(diǎn)是抗纖溶藥物可能影響凝血功能，導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險增高。但是抗纖溶藥物可減慢血凝塊降解速度止血且不影響患者凝血功能。McNicol等[25]認(rèn)為，術(shù)中使用TXA可導(dǎo)致D-二聚體濃度不同程度下降，但對凝血系統(tǒng)無明顯影響，即使使用肝素也不會影響TXA的作用。Seol等[26]報道，圍術(shù)期使用TXA與血栓形成并無相關(guān)性，TXA作用部位主要在手術(shù)傷口，而不是外周靜脈。

據(jù)目前已有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，TXA可安全應(yīng)用于腰椎手術(shù)，尚未發(fā)生靜脈血栓栓塞等并發(fā)癥，但仍應(yīng)保持警惕，預(yù)防可能存在的相關(guān)并發(fā)癥。此外，腰椎手術(shù)圍術(shù)期TXA用法豐富，但用藥劑量存在爭議，有待進(jìn)一步深入研究。若術(shù)中TXA用量不足，可能達(dá)不到減少圍術(shù)期出血及輸血量的臨床效果；反之則會引起大出血、栓塞等相關(guān)并發(fā)癥[27]。有文獻(xiàn)報道，成人心臟手術(shù)使用高劑量TXA，術(shù)后癲癇發(fā)生率明顯增加[28]。盡管目前尚未有報道關(guān)于TXA在腰椎手術(shù)應(yīng)用中與此相關(guān)的不良事件，但仍不容忽視。TXA在腰椎手術(shù)中的有效性和安全性尚需大量的基礎(chǔ)及臨床研究論證。

5 小結(jié)與展望

TXA在腰椎手術(shù)中止血效果是明確的。但是，TXA在圍術(shù)期具體的最低有效劑量及濃度尚未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。同時，TXA應(yīng)用的安全性方面也存在爭議，但現(xiàn)有的文獻(xiàn)中尚未見到血栓、出血等不良事件的報道。TXA在腰椎手術(shù)中的應(yīng)用呈現(xiàn)出逐漸增多的趨勢，但TXA的最低用藥劑量和安全性方面仍需要大樣本量、多中心、前瞻性研究來驗(yàn)證。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Santos AA，Silva JP，Silva Lda F，et al. Therapeutic options to minimize allogeneic blood transfusions and their adverse effects in cardiac surgery：a systematic review [J]. Rev Bras Cir Cardiovasc，2014，29（4）：606-621.

[2] Singh VK，Saini A，Tsuji K，et al. Manufacturing blood ex vivo：a futuristic approach to deal with the supply and safety concerns [J]. Front Cell Dev Biol，2014，2：26.

[3] Frank SM，Oleyar MJ，Ness PM，et al. Reducing unnecessary preoperative blood orders and costs by implementing an updated institution-specific maximum surgical blood order schedule and a remote electronic blood release system [J]. Anesthesiology，2014，121（3）：501-509.

[4] Liu H，Yang C，Zheng Z，et al. Comparison of Smith-Petersen osteotomy and pedicle subtraction osteotomy for the correction of thoracolumbar kyphotic deformity in ankylosing spondylitis：a systematic review and meta-analysis [J]. Spine（Phila Pa 1976），2015，40（8）：570-579.

[5] Fleege C，Almajali A，Rauschmann M，et al. Improve of surgical outcomes in spinal fusion surgery：evidence based peri-and intra-operative aspects to reduce complications and earlier recovery [J]. Der Orthopade，2014，43（12）：1070-1078.

[6] Xie J，Lenke LG，Li T，et al. Preliminary investigation of high-dose tranexamic acid for controlling intraoperative blood loss in patients undergoing spine correction surgery [J]. Spine J，2015；15（4）：647-654.

[7] Mirghafourvand M，Mohammad Alizadeh S，Abbasalizadeh F，et al. The effect of prophylactic intravenous tranexamic acid on blood loss after vaginal delivery in women at low risk of postpartum haemorrhage：a double-blind randomised controlled trial [J]. Aust N Z J Obstet Gynaecol，2015，55（1）：53-58.

[8] Carvalho LH，F(xiàn)rois Temponi E，Machado Soares LF，et al. Bleeding reduction after topical application of tranexamic acid together with Betadine solution in total knee arthroplasty：a randomised controlled study [J]. Orthop Traumatol Surg Res，2015，101（1）：83-87.

[9] Zamani A. Bronchoscopic intratumoral injection of tranexamic acid to prevent excessive bleeding during multiple forceps biopsies of lesions with a high risk of bleeding：a prospective case series [J]. BMC Cancer，2014，14：143.

[10] Perel P，Prieto-Merino D，Roberts I，et al. Development and validation of a prognostic model to predict death in patients with traumatic bleeding，and evaluation of the effect of tranexamic acid on mortality according to baseline risk：a secondary analysis of a randomised controlled trial [J]. Health Technol Assess，2013，17（24）：1-45.

[11] Lin C，Qi Y，Jie L，et al. Is combined topical with intravenous tranexamic acid superior than topical，intravenous tranexamic acid alone and control groups for blood loss controlling after total knee arthroplasty：A meta-analysis [J]. Medicine（Baltimore），2016，95（51）：e5344.

[12] 閆學(xué)茂.兩節(jié)段后路腰椎融合術(shù)前靜注氨甲環(huán)酸的作用與風(fēng)險研究[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，20l5，47（7）：810-812.

[13] Wang Q，Liu J，F(xiàn)an R，et al. Tranexamic acid reduces postoperative blood loss of degenerative lumbar instability with stenosis in posterior approach lumbar surgery：a randomized controlled trial [J]. Eur Spine J，2013，22（9）：2035-2038.

[14] Yagi M，Hasegawa J，Nagoshi N，et al. Does the intraoperative tranexamic acid decrease operative blood loss during posterior spinal fusion for treatment of adolescent idiopathic scoliosis？ [J]. Spine（Phila Pa 1976），2012，37（21）：E1336-E1342.

[15] Endres S，Heinz M，Wilke A. Efficacy of tranexamic acid in reducing blood loss in posterior lumbar spine surgery for degenerative spinal stenosis with instability：a retrospective case control study [J]. BMC Surg，2011，11：29.

[16] Chang CH，Chang Y，Chen DW，et al. Topical tranexamic acid reduces blood loss and transfusion rates associated with primary total hip arthroplasty [J]. Clin Orthop Relat Res，2014，472（5）：1552-1557.

[17] 年利偉，趙建民，李強(qiáng)，等.術(shù)中浸潤氨甲環(huán)酸對減少腰椎融合手術(shù)術(shù)后失血的療效及安全性評價的前瞻性研究[J].中國矯形外科雜志，2016，24（7）：657-659.

[18] 卜國云，吳葉，鄧樹才，等.切口內(nèi)應(yīng)用氨甲環(huán)酸對腰椎后路椎間融合術(shù)后失血的影響[J].中國矯形外科雜志，2014，22（18）：1637-1641.

[19] 張嘉男，劉繼軍，賀欣，等.氨甲環(huán)酸浸漬明膠海綿對腰椎手術(shù)患者術(shù)后出血的影響[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2015，8（6）：508-511.

[20] 岳辰，謝錦偉，蔡東峰，等.靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸減少初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血的有效性及安全性研究[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2015，8（1）：44-48.

[21] 陳江，賈育松，米博文，等.靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸對減少腰椎手術(shù)失血的有效性及安全性研究[J].中國生化藥物雜志，2015，35（7）：53-56.

[22] 孟祥雪，鮑紅光，張曉群，等.不同劑量氨甲環(huán)酸對脊柱手術(shù)患者出血量的影響[J].山東醫(yī)藥，2014，54（40）：62-63.

[23] Farrokhi MR，Kazemi AP，Eftekharian HR，et al. Efficacy of prophylactic low dose of tranexamic acid in spinal fixation surgery：a randomized clinical trial [J]. J Neurosurg Anesthesiol，2011，23（4）：290-296.

[24] Yee BE，Wissler RN，Zanghi CN，et al. The effective concentration of tranexamic acid for inhibition of fibrinolysis in neonatal plasma in vitro [J]. Anesth Analg，2013，117（4）：767-772.

[25] McNicol ED，Tzortzopoulou A，Schumann R，et al. Antifibrinolytic agents for reducing blood loss in scoliosis surgery in children [J]. Cochrane Database Syst Rev，2016， 9：CD006883.

[26] Seol YJ，Seon JK，Lee SH，et al. Effect of Tranexamic Acid on blood loss and blood transfusion reduction after total knee arthroplasty [J]. Knee Surg Relat Res，2016，28（3）：188-193.

[27] McHugh SM，Kolarczyk L，Lang RS，et al. A comparison of high-dose and low-dose tranexamic acid antifibrinolytic protocols for primary coronary artery bypass surgery [J]. Indian J Anaesth，2016，60（2）：94-101.

[28] Koster A，Borgermann J，Zittermann A，et al. Moderate dosage of tranexamic acid during cardiac surgery with cardiopulmonary bypass and convulsive seizures：incidence and clinical outcome [J]. Br J Anaesth，2013，110（1）：34-40.

（收稿日期：2016-10-11 本文編輯：李亞聰）