胡 壯，閻 峰，張寒冰，王 政，畢 寒，卓楨成，關(guān) 瑾

?

間溴異丙苯的合成及產(chǎn)率優(yōu)化

胡 壯，閻 峰，張寒冰，王 政，畢 寒，卓楨成，關(guān) 瑾

（沈陽(yáng)化工大學(xué) 應(yīng)用化學(xué)學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110142）

以4-異丙基苯胺為原料，與醋酸酐發(fā)生氨基的?；磻?yīng)，所得產(chǎn)物與液溴進(jìn)行鄰位取代，再經(jīng)酸性條件下的水解后進(jìn)行重氮化-去氨基還原反應(yīng)合成間溴異丙苯，并且通過(guò)正交試驗(yàn)探究了氧化溴化法和次磷酸還原法的反應(yīng)條件，找到最合適反應(yīng)溫度和最佳投料比，總收率為77.8%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用IR,1HNMR進(jìn)行了表征。

間溴異丙苯；溴化反應(yīng)；重氮化-去氨基反應(yīng)

間溴異丙苯是有機(jī)合成中的重要中間體，在香料、醫(yī)藥等領(lǐng)域都有著十分廣泛的應(yīng)用，尤其在金屬有機(jī)合成中具有重要地位。可通過(guò)異丙苯直接溴化[1]獲得，但由于異丙基的供電子效應(yīng)，該方法副產(chǎn)物太多導(dǎo)致產(chǎn)率極低；也可通過(guò)間氨基異丙苯或間溴苯乙酮法[2]制備，由于反應(yīng)條件較為苛刻，污染嚴(yán)重等缺陷，未能實(shí)現(xiàn)大批量生產(chǎn)；Sylvie Concalves-Contal等[3]曾以4-異丙基苯胺為原料，經(jīng)酰胺化[4]、溴化、重氮化-去氨基反應(yīng)后[5-7]獲得目標(biāo)產(chǎn)物間溴異丙苯，但兩步反應(yīng)的收率分別為75%和77%，總收率僅有57%，本文在此基礎(chǔ)上加以改進(jìn)，以氧化溴化法和次磷酸還原重氮鹽來(lái)提高間溴異丙苯的產(chǎn)率，反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，并通過(guò)正交試驗(yàn)找到最佳反應(yīng)溫度和投料比。具體合成路線如圖1。

圖1 間溴異丙苯的合成路線

為避免4-異丙基苯胺的多溴取代，需進(jìn)行N-酰基化反應(yīng)獲得4-異丙基乙酰苯胺，常用的乙?；噭┯幸阴Ｂ?、乙酸酐、冰乙酸等。乙酰氯反應(yīng)較劇烈且產(chǎn)生的氯化氫需用縛酸劑吸收，冰乙酸法轉(zhuǎn)化率較低，所以最終選用乙酸酐做?；噭?。溴化反應(yīng)中溴分子充當(dāng)溴化劑和氧化劑雙重角色，自身被還原為溴化氫[8]，所以在反應(yīng)中滴加H2O2能有效提高Br2的原子利用率[9-11]。重氮化反應(yīng)一般是在低溫且用酸過(guò)量的亞硝酸鹽的條件下進(jìn)行[12,13]，還原過(guò)程常選用乙醇或次磷酸進(jìn)行，后者產(chǎn)率相對(duì)較高。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

4-異丙基苯胺，薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司；次磷酸，山東西亞化學(xué)有限公司；乙酸酐，天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司；乙醇、乙酸、鹽酸等試劑均為天津博迪化工有限公司提供。

傅立葉變換紅外光譜儀（美國(guó)Niaelet公司）；Bruker300型核磁共振儀，DMSO作溶劑；X4型數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀。

1.2 合成方法

1.2.1 對(duì)異丙基乙酰苯胺的合成

量取6.8 mL對(duì)異丙基苯胺加入到三口瓶中，用30 mL冰乙酸溶解。在冷水浴下滴加5.7 mL乙酸酐，保持?jǐn)嚢?，并保持溫度不超過(guò)30 ℃。滴完后繼續(xù)攪拌30 min。然后倒入200 mL水中，析出固體。抽濾，得到白色固體，干燥。

1.2.2 4-異丙基-2-Br-乙酰苯胺的合成

稱取8.86 g對(duì)異丙基乙酰苯胺加入到三口瓶中，用30 mL冰乙酸溶解。滴加12 g （40%）液溴的冰乙酸溶液，保持?jǐn)嚢?，控制溫度?0～50 ℃。滴完后繼續(xù)攪拌30 min，升溫至60 ℃。滴加12 g （30%）H2O2溶液，繼續(xù)攪拌30 min，冷卻后倒入200 mL水中，析出固體。用20% NaHSO3溶液洗去過(guò)量的溴，直至使KI淀粉試紙不變色為止。抽濾，經(jīng)乙醇重結(jié)晶，干燥后得白色晶體。

1.2.3 水解反應(yīng)

稱取12.81 g 4-異丙基-2-溴乙酰苯胺加入到三口瓶中，并加入30 mL乙醇。升溫至回流，加入7.4 g（6.3 mL）37%鹽酸。 繼續(xù)回流反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，抽濾，固體用乙酸乙酯洗滌，干燥，得白色細(xì)小晶體。

1.2.4 間溴異丙苯的合成

稱取12.53 g 4-異丙基-2-溴苯胺鹽酸鹽加入到三口瓶中，并加入50 mL水和10 g（8.4 mL）37%鹽酸。5 ℃以下加入3.6 g亞硝酸鈉溶于10 mL水的溶液，保持溫度不超過(guò)10 ℃。一次性加入33 g 50%次磷酸溶液，升溫至50 ℃，繼續(xù)反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，分出油層,無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾收集88 ℃/1.25 kPa的餾分。經(jīng)柱層析后取樣進(jìn)行IR、1HNMR表征。

2 結(jié)果與討論

2.1 紅外光譜分析

從圖2中看出：1 594.6 cm-1、1 568.2 cm-1、1 478.4 cm-1、1 459.8 cm-1為苯環(huán)碳骨架振動(dòng)吸收峰；3 061.3 cm-1為苯環(huán)的C-H伸縮振動(dòng)；781.6 cm-1、694.6 cm-1為1,3-二取代苯環(huán)的C-H彎曲振動(dòng)吸收峰；2 962.5 cm-1和2 870.9 cm-1的峰為甲基的C-H伸縮振動(dòng)；1 384.3 cm-1、1 364.2 cm-1為異丙基的C-H彎曲振動(dòng)；663.2 cm-1為C-Br伸縮振動(dòng)，說(shuō)明紅外光譜呈現(xiàn)的官能團(tuán)符合間溴異丙苯的結(jié)構(gòu)。

圖2 間溴異丙苯的紅外光譜圖

2.2 核磁共振氫譜分析

1HNMR (500 MHz, DMSO): δ 7.42(1H, s, Ar -H), δ7.36 (1H, t, Ar-H), δ7.25 (2H, t, Ar-H); δ 2.89 (1H,m, C-H),1.1 (6H, d, , 2CH3)。得每組氫的位置與計(jì)算所得的位置接近（2.5 ppm的峰為溶劑氘代DMSO殘余質(zhì)子峰）。

圖3 間溴異丙苯的核磁共振氫譜圖

2.3 氧化溴化反應(yīng)條件的探究

以原料和溴的摩爾比、原料和過(guò)氧化氫的摩爾比、加溴時(shí)的溫度（1）、加過(guò)氧化氫時(shí)的溫度（2）為影響因素，每個(gè)因素選擇三個(gè)水平，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)，如表2.1所示。

表2.1 氧化溴化正交試驗(yàn)表

圖4 n溴/n原料對(duì)收率的影響

由圖4可知，當(dāng)溴與原料的摩爾比的增大，產(chǎn)物的收率不斷增加，當(dāng)摩爾比大于0.65之后，產(chǎn)物收率上升的趨勢(shì)降低；由圖5可知，隨著H2O2與原料的摩爾比的增大，產(chǎn)物的產(chǎn)率也不斷增加，同樣當(dāng)摩爾比大于2之后，產(chǎn)物收率上升趨勢(shì)也降低。說(shuō)明過(guò)多的增加投入量并不能使反應(yīng)收率成比例增加，而且某種反應(yīng)物的投入量過(guò)大也會(huì)增加副反應(yīng)發(fā)生，所以為了避免原料浪費(fèi)，采用圖像中拐點(diǎn)處比例為最佳投料比。

圖5 nH2O2 /n原料對(duì)收率的影響

圖6 T1溫度對(duì)收率的影響

圖7 T2溫度對(duì)收率的影響

由圖6可知，反應(yīng)溫度1為40 ℃時(shí)，產(chǎn)物收率達(dá)到最大值，隨著溫度升高，分子運(yùn)動(dòng)性加強(qiáng)，溫度過(guò)高會(huì)加快溴的揮發(fā)導(dǎo)致收率降低；由圖7可知，當(dāng)反應(yīng)溫度2為65 ℃時(shí)，產(chǎn)品的收率有最大值，因?yàn)檫^(guò)高的溫度會(huì)導(dǎo)致過(guò)氧化氫分解，造成氧化效率降低。

為了驗(yàn)證正交試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，以溴/原料為0.65：1；H2O2/原料為2:1；控制滴加液溴溫度在40 ℃，滴加過(guò)氧化氫時(shí)溫度為65 ℃為條件做了三組驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表2.2所示。

表2.2 氧化溴化驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表

理論產(chǎn)量為12.81 g，平均收率為91.7%。

2.4 次磷酸還原反應(yīng)條件的探究

以原料和鹽酸的摩爾比、原料和次磷酸的摩爾比、重氮化反應(yīng)的溫度（1）、去氨基還原反應(yīng)的溫度（2）為影響因素，設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)如表2.3，探究4個(gè)因素對(duì)間溴異丙苯產(chǎn)率的影響。

表2.3 次磷酸還原法正交試驗(yàn)表

圖8 n鹽酸/ n原料對(duì)產(chǎn)率的影響

由圖8可知，當(dāng)鹽酸與原料的摩爾比增加時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率不斷增加，當(dāng)摩爾比大于2時(shí)，產(chǎn)物收率上升趨勢(shì)降低；由圖9可知，當(dāng)次磷酸與原料的摩爾比增加時(shí)，產(chǎn)物的產(chǎn)率也不斷增加，當(dāng)摩爾比大于5時(shí)，產(chǎn)物收率上升趨勢(shì)也降低；說(shuō)明過(guò)多加入鹽酸和次磷酸并不能使反應(yīng)收率成正比增加，為了避免原料浪費(fèi)，采用圖像中拐點(diǎn)處比例為最佳投料比。

圖9 n次氯酸/n原料對(duì)產(chǎn)率的影響

圖10 t1溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

圖11 t2溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

由于重氮鹽的穩(wěn)定性較差，溫度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物分解，由圖7可知，反應(yīng)溫度1為5 ℃時(shí)，產(chǎn)物收率達(dá)到最大值；次磷酸的還原反應(yīng)中，溫度低時(shí)反應(yīng)活性不夠?qū)е率章什桓撸瑴囟冗^(guò)高有可能導(dǎo)致導(dǎo)致副反應(yīng)增加，由圖8可知，當(dāng)反應(yīng)溫度2為50 ℃時(shí)，產(chǎn)物的收率有最大值。

為了驗(yàn)證正交試驗(yàn)的準(zhǔn)確性，以鹽酸/原料為2:1；次磷酸/原料為5:1；控制重氮化反應(yīng)溫度5 ℃，設(shè)定加入次磷酸時(shí)的溫度為50 ℃為條件進(jìn)行了3組驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如表2.4所示：

表2.4 次磷酸還原驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表

理論產(chǎn)量為9.95 g，平均收率為84.8%。

3 結(jié) 論

以4-異丙基苯胺為原料，經(jīng)乙酰化、溴化、重氮化和次磷酸還原反應(yīng)所得生成物經(jīng)IR、1HNMR譜圖鑒定，再結(jié)合顏色、氣味、沸點(diǎn)等物理特征，確定產(chǎn)品為間溴異丙苯。氧化溴化正交試驗(yàn)結(jié)果：原料與溴的最佳摩爾比為1:0.65；原料與過(guò)氧化氫的最佳摩爾比為1:2；加溴時(shí)的最佳溫度為40 ℃；加過(guò)氧化氫時(shí)的最佳溫度為65 ℃。次磷酸還原重氮鹽正交試驗(yàn)結(jié)果：原料與鹽酸的最佳摩爾比為1:2；原料與次磷酸的最佳摩爾比為1:5；重氮化反應(yīng)的最佳溫度為5 ℃；去氨基還原反應(yīng)的最佳溫度為50 ℃。反應(yīng)總收率達(dá)到77.8%。

［1］Gruzdev M S, Virzum L V, Krylov E N. Bromination of alkylbenzenes in 1-butyl-3-methylimidazolium bromide and its dibromide complex[J]. Russian Journal of General Chemistry, 2010, 80(2):263-267.

［2］Reetz M T, Kyung S H. Direct Geminal Dimethylation of Aromatic Aldehydes with Dichlorodimethyltitanium[J]. European Journal of Inorganic Chemistry, 1987, 120(1):123-123.

［3］Goncalves-Contal S, Gremaud L, Palais L, et al. Copper-Catalyzed Enantioselective Conjugate Addition to α,β-Unsaturated Aldehydes with Various Organometallic Reagents[J]. Synthesis, 2016, 48(19): 3301-3308.

［4］王雅珍, 祁秀春, 郭曉振. 2—甲基乙酰苯胺合成工藝的優(yōu)化[J]. 江蘇理工學(xué)院學(xué)報(bào), 2011, 17(8):24-27.

［5］李光明, 劉有智, 張巧玲,等. 重氮鹽水解制備愈創(chuàng)木酚的實(shí)驗(yàn)工藝研究[J]. 化工中間體, 2010(3):46-50.

［6］李淑輝, 劉傳玉, 張智,等. 重氮化法合成9,9-二苯基芴[J]. 化學(xué)與粘合, 2013, 35(4):43-45.

［7］張清玉. 重氮化-水解法制備間甲酚的合成工藝研究[J]. 杭州化工, 2015, 45(2):23-26.

［8］居潔, 高建榮, 李郁錦. 有機(jī)化合物的氧化溴化研究進(jìn)展[J]. 應(yīng)用化學(xué), 2010, 27(6):621-625.

［9］Khan A T, Goswami P, Choudhury L H. A Mild and Environmentally Acceptable Synthetic Protocol for Chemoselective α-Bromination of β-Keto Esters and 1,3-Diketones.[J]. ChemInform, 2006, 47(30): 2751-2754.

［10］Narender N, Srinivasu P, Kulkarni S J, et al. ChemInform Abstract: Liquid Phase Regioselective Bromination of Aromatic Compounds over HZSM-5 Catalyst.[J]. Synthetic Communications, 2000, 31(20): 3669- 3675.

［11］張國(guó)富, 王涌, 丁成榮,等. 芳香化合物氧化溴化研究進(jìn)展[J]. 有機(jī)化學(xué), 2011, 31(6):804-813.

［12］李淑輝, 劉傳玉, 張智,等. 重氮化法合成9,9-二苯基芴[J]. 化學(xué)與粘合, 2013, 35(4):43-45.

［13］李懷剛. 芳香伯胺重氮化的特殊反應(yīng)條件[J]. 淮海工學(xué)院學(xué)報(bào):自然科學(xué)版, 2000(S1):4-5.

Synthesis and Characterization of Meta-Br-Cumene

（College of Applied Chemistry, Shengyang University of Chemical Technology, Liaoning Shengyang 110142, China）

The product whichprepared from 4-isopropylaniline and acetic anhydride by the acylation,reacted with liquid bromine by ortho substitution to synthesize meta-Br-cumene via hydrolysis under acid condition,diazotization and deamination reaction. Orthogonal experiment was usedto explore the best reaction conditions of oxidation bromination and reduction reaction by hypophosphorous acid. Andsuitable reaction temperature and the best feed ratio were determined. Under the best conditions, the overall yield can reach to 77.8%.At last, the product wascharacterized by IR and1HNMR spectrum.

meta-Br-cumene; bromide reaction; diazotization and deamination reaction

遼寧省精細(xì)化工協(xié)同創(chuàng)新中心協(xié)同創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)資助項(xiàng)目，項(xiàng)目號(hào)：00005

2016-11-28

胡壯（1991-），男，碩士研究生，遼寧錦州人，2017年畢業(yè)于沈陽(yáng)化工大學(xué)化學(xué)專業(yè)，研究方向：精細(xì)化學(xué)品的合成。

O 625.21

A

1004-0935（20167）01-0011-05