白躍飛, 周 宏, 吳曉璟, 皮昌橋, 劉 丹，張 莉,楊慧芬

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利托那韋的制備新方法

白躍飛, 周 宏, 吳曉璟, 皮昌橋, 劉 丹，張 莉,楊慧芬

（東北制藥集團(tuán)股份有限公司，遼寧 沈陽 110027）

建立了利托那韋的制備新方法?；衔?1)與化合物(2)在2-(7-氧化苯并三氮唑)-,,','-四甲基脲六氟磷酸酯催化下經(jīng)縮合反應(yīng)合成了利托那韋，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS、元素分析和X-ray diffraction確證。在最佳反應(yīng)條件［1 0.2 mol，HATU 0.2 mol，乙酸乙酯為溶劑，-甲基嗎啉為縛酸劑，于40 ℃反應(yīng)過夜］下，收率87.4%。

HIV蛋白酶抑制劑; 利托那韋；HATU; 制備

利托那韋(Ritonavir, 商品名Norvir) 為白色或類白色結(jié)晶性粉末, ATC碼為J05AE03, 上市晶型為II, 是一種HIV蛋白酶抑制劑, 具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性。本品由美國Abbott制藥公司研制，于1996年在美國獲FDA批準(zhǔn)全球首次上市。臨床上可單獨(dú)使用或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用治療HIV-1感染[1-2]。Norvir存在多晶型問題。BCS分類屬于IV類即:低溶解,低滲透藥物。Abbott制藥公司于1992年發(fā)現(xiàn)的抗艾滋病藥利托那韋(ritonavir)以Ⅰ型形式存在,并于1996年上市,但1998年發(fā)現(xiàn)上市產(chǎn)品中出現(xiàn)了更穩(wěn)定的Ⅱ型,嚴(yán)重影響了其有效性,導(dǎo)致利托那韋膠囊(ritonavir capsules)從市場撤出,經(jīng)研究改進(jìn)后才重新上市。隨后，雅培公司申請了晶型專利EP1097148，以II晶型上市。

目前，全球已經(jīng)報(bào)道的利托那韋的制備主要有Tien J H[3]等采用-甲基嗎啉為堿性試劑，化合物2先與氯甲酸異丁酯反應(yīng)生成活潑的過渡態(tài)酯類中間體，其再與-羥基丁二酰亞胺反應(yīng)生成不穩(wěn)定的的烯胺中間體，然后才與化合物1反應(yīng)制備出成品利托那韋。該法操作條件較相對溫和、反應(yīng)步驟較長、所用試劑過多同時(shí)還需要較低的反應(yīng)溫度，更重要的是要價(jià)格較貴的-羥基丁二酰亞胺和氯甲酸異丁酯，因此，從工藝的成本上考慮，也不符合工業(yè)化大生產(chǎn)的需求；Kempf D[4]等采用了價(jià)格昂貴的EDC和HOBt，簡化了產(chǎn)品的提純并收率有所提高，但HOBt屬于危險(xiǎn)程度較高的危險(xiǎn)化學(xué)品，危險(xiǎn)代碼 R5、R11，易燃且加熱會引起爆炸，其運(yùn)輸受嚴(yán)格管制，難以獲得，且該方法對環(huán)境的污染較大；靳立人[5]等利用危險(xiǎn)性極高與易燃易爆的固體三光氣制備了利托那韋，根本無法適合大生產(chǎn)的要求；白躍飛等[2]等采用DEPBT合成利托那韋，收率在72%左右，而DEPBT的工業(yè)價(jià)格仍然較貴，綜合原料成本考慮，競爭優(yōu)勢并不十分明顯。目前，尚無以HATU 為縮合劑制備利托那韋的相關(guān)報(bào)道。

針對上述的缺點(diǎn)和不足，本文經(jīng)過長期的試驗(yàn)考察，提出新的制備路線。以HATU作為催化劑，N-甲基嗎啉為縛酸劑，1與2在二氯甲烷中于40℃經(jīng)縮合反應(yīng)合成了利托那韋(Scheme 1)，收率87.4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR、MS、元素分析和X-ray diffraction確證分析確證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

ARX-300 型核磁共振儀(氘代甲醇為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)); Agilent 1100 ESI-MS型質(zhì)譜儀; Hewlett-Packard 185 CHN型元素分析儀；單晶衍射由東北師范大學(xué)Bruker P4 X-diffractometer測定。化合物（2）按文獻(xiàn)[6]方法制備; 化合物（1），南京克萊森化工有限公司; 薄層色譜用硅膠GF254，國藥集團(tuán)沈陽試劑有限公司; 其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

在40 ℃下，將化合物（1）62.7 g（200.0 mmol）、化合物（2）42.6 g (100 mmol) 、HATU 76.0 g (200 mmol)和-甲基嗎啉50.5 g放入500 mL的三口瓶中，加入乙酸乙酯200 mL攪拌過夜，TLC檢測，反應(yīng)畢，將反應(yīng)液依次用5%的檸檬酸、5%的碳酸氫鈉和純化水洗滌250 mL×2, 棄去水層，有機(jī)層加入硫酸鎂干燥過夜，再將濾液升溫45 ℃，同時(shí)加入0.4 g活性炭進(jìn)行脫色，攪拌10 min，冷至室溫過濾，真空濃縮有機(jī)相得油狀利托那韋粗品，往其加入乙酸乙酯180 mL，再加熱至65 ℃，使其全部溶解澄清透明，再將正己烷180 mL滴加到熱溶液中，滴加結(jié)束后自然冷卻至室溫，并攪拌6 h，過濾，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶劑50 mL洗滌濾餅兩次，真空50 ℃下干燥過夜，得類白色成品利托那韋63.1 g，收率87.4%，熔點(diǎn)121～122 ℃;1H NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ: 7.7～7.95(m, 1H), 7.84(s, 1H), 7.08～7.33(m, 11H), 6.85～6.75(m, 1H), 6.17～6.27(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.47～4.67(m, 2H), 4.30～4.45(m, 1H), 3.98～4.11(m, 2H), 3.72～3.82(m, 1H), 3.28～3.41(m, 1H), 3.02(s, 3H), 2.67～2.93(m, 4H), 1.92～2.08(m, 1H), 1.56～1.81(m, 2H), 1.37～1.45(m, 6H), 0.84～0.97(m, 6H);13C NMR: (CD3OD, 75 MHz) δ: 175.9, 169.9, 155.7, 153.7, 152.5, 149.3, 139.2, 135.8, 135.2, 126.4, 126.1, 124.9, 124.8, 122.9, 122.8, 111.2, 111.2, 66.5, 57.6, 57.5, 54.5, 52.9, 52.7, 45.4, 37.3, 35.7, 34.9, 30.9, 30.1 27.7, 19.3, 19.2, 15.7, 14.5; (ES, m/z): 721[M+H]+1; Anal. calcd for C37H48N6O5S2: C, 61.65; H, 6.73; N, 11.67%. Found: C, 60.99; H, 6.58; N, 11.60%。

采用溶劑揮發(fā)法，取0.3 g利托那韋成品加入乙酸乙酯4.0 mL，加熱攪拌至溶解，過濾，自然冷卻至室溫，放置一周，析出棍狀白色晶體，取出測單晶衍射。單晶衍射主要參數(shù)如下：Data completeness= 1.67/0.94；Theta(max)= 23.530；R(reflections)= 0.0775( 2137)；wR2(reflections)= 0.1512( 5313)；S = 0.915；Npar= 463。利托那韋單晶的單胞圖如圖1所示。

2 結(jié)果與討論

為了尋找合成利托那韋的最佳工藝條件，分別考察了催化劑用量、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度和堿對利托那韋收率的影響。

2.1 催化劑用量

化合物（1）0.2 mol，其余反應(yīng)條件同1.2，考察HATU用量對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，0.20 mmol HATU可使反應(yīng)獲得最高收率(87.4%); HATU用量過高或過低對收率均產(chǎn)生負(fù)面的影響。

圖1 利托那單晶的單胞圖

表1 催化劑用量對收率的影響*

*1 0.2 mol，其余反應(yīng)條件同1.2

2.2 溶 劑

化合物（1）0.2 mol，HATU 0.20 mmol，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察不同溶劑對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，乙酸乙酯為最佳反應(yīng)溶劑。

表2 溶劑*

* HATU 0.20 mmol，其余同表1

2.3 堿

化合物（1）0.2 mol，HATU 0.20 mmol，乙酸乙酯為溶劑, 其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察不同堿作為縛酸劑對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，N-甲基嗎啉作為縛酸劑更理想。

表2 堿對收率的影響*

*乙酸乙酯為溶劑，其余同表2

2.4 溫 度

化合物（1）0.2 mol，HATU 0.20 mmol，乙酸乙酯為溶劑,-甲基嗎啉作為縛酸劑，其余反應(yīng)條件同2.1(1)，考察不同溫度對反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，40 ℃為最佳反應(yīng)溫度。

表4 溫度對收率的影響*

*-甲基嗎啉作為縛酸劑，其余同表2

3 結(jié) 論

綜上所述,合成利托那韋的最佳反應(yīng)條件為: 化合物（1）0.2 mol，HATU 0.2 mol，乙酸乙酯為溶劑，-甲基嗎啉為縛酸劑，于40 ℃反應(yīng)過夜，通過TLC檢測反應(yīng)，收率87.4%。

[1] 李東岳，展鵬，劉新泳. HIV-1衣殼蛋白抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 中國藥物化學(xué)雜志, 2011，21(5) : 397-404.

[2] 白躍飛，周鵬，劉舉,等. 利托那韋的合成新方法[J]. 合成化學(xué), 2015，23(2) : 182-184.

[3] Tien J-H, Menzia JA, Cooper AJ. Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound [P]. US 5 567 823, 1996.

[4] Kempf D，Norbeck D，Sham H L．Retroviral proteaseinhibiting compounds[P]．WO 9 414 436，1994．

[5] 靳立人，許志杰，蔣洪平．一種合成利托那韋的方法[P]．CN 1 554 647，2004．

[6] Haight A R，Stuk T L，Allen M S．Reduction of anenaminone: Synthesis of the diamino alcohol core of ritonavir[J]．Org Proc Res Dev，1999，3(2) : 94-100．

A Novel Preparation Method of Ritonavir

,,,

（Northeast Pharmaceutical Group Co.,Ltd.，Liaoning Shenyang 110027, China）

A novel preparation method of ritonavir was established．Ritonavir was prepared by the reaction of compound (1) with compound (2) using 2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluoropho sphate as the catalyst and-methylmorpholine as the acid-binding agent．The product structure was confirmed by1H NMR,13C NMR,MS,elemental analysis and X-ray diffraction. Under the optimum reaction conditions [compound（1）0.2 mol, HATU 0.2 mol, ethyl acetate as the solvent，-methylmorpholine as the acid-binding agent,at 40℃ for one night ], the yield can reach to 87.4%.

HIV protease inhibitor; ritonavir; HATU; preparation

遼寧百千萬人才工程資助項(xiàng)目，項(xiàng)目號：【2015】2號; 遼寧省博士啟動(dòng)基金,項(xiàng)目號：201501139;沈陽市科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目, 項(xiàng)目號：F16-179-9-00。

2016-11-10

白躍飛(1980-), 男，滿族，高級工程師，博士研究生，遼寧沈陽人，2011年畢業(yè)于沈陽藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)，研究方向：抗HIV藥物及維生素系列產(chǎn)品合成研究。

TQ 460

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1004-0935（2017）01-0005-03