張 軍，汪瑞雪，樊曉妹，婁 蕾，劉圍娜，趙喜娃，李月紅

卵巢漿液性腺癌中SP1、KLF4和p21表達(dá)及其預(yù)后意義

張 軍1，汪瑞雪1，樊曉妹1，婁 蕾2，劉圍娜2，趙喜娃1，李月紅2

目的探討不同級(jí)別卵巢漿液性腺癌中 SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)的差異和預(yù)后意義。方法應(yīng)用免疫組化 EliVision法檢測(cè)卵巢低級(jí)別和高級(jí)別漿液性腺癌中 SP1、KLF4和 p21蛋白的表達(dá)，Kaplan-Meier單因素和 Cox多因素生存分析其與患者預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果SP1、KLF4和 p21蛋白在高級(jí)別漿液性腺癌中的陽(yáng)性率分別為 74.5%、17.0%和 11.7%，低級(jí)別漿液性腺癌中的陽(yáng)性率分別為65.2%、34.8%和26.1%，與對(duì)照組相比，SP1表達(dá)均明顯升高（P＜0.05），而KLF4和p21表達(dá)均明顯降低（P＜0.05）。三者在高、低級(jí)別液性腺癌中的表達(dá)差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)與高級(jí)別液性腺癌FIGO分期密切相關(guān)，且SP1還與術(shù)后有無(wú)殘留灶密切相關(guān)（P＜0.05）。卵巢高級(jí)別液性腺癌中SP1表達(dá)與KLF4、p21的表達(dá)均呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。高級(jí)別液性腺癌中 SP1蛋白陽(yáng)性者的5年生存率明顯低于陰性者，而 KLF4和p21蛋白陽(yáng)性者的5年生存率明顯高于陰性者（P＜0.05）。Cox多因素分析顯示，F(xiàn)IGO分期和 SP1高表達(dá)是影響高級(jí)別漿液性腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。結(jié)論SP1蛋白過(guò)表達(dá)以及 KLF4和 p21蛋白低表達(dá)，參與了高、低級(jí)別漿液性腺癌的發(fā)生，三者表達(dá)與高級(jí)別漿液性腺癌的預(yù)后有關(guān)，且 SP1是獨(dú)立預(yù)后因素。

卵巢腫瘤；漿液性腺癌；SP1；KLF4；p21；預(yù)后

卵巢漿液性腺癌是卵巢上皮性惡性腫瘤中最常見(jiàn)的一種腫瘤，其預(yù)后與臨床分期、病理類型、細(xì)胞分化程度、術(shù)后殘存癌灶大小及腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性有關(guān)。目前尋找特異的預(yù)后指標(biāo)和分子靶向治療是治療卵巢癌的首要任務(wù)。SP1是 Sp／KLF家族中的轉(zhuǎn)錄因子，作為癌基因參與調(diào)控多種基因的表達(dá)，如VEGF、MMP和FOXM1。KLF4是近年發(fā)現(xiàn)的一種鋅指樣轉(zhuǎn)錄因子，與SP1在鋅指的C-端具有高度同源性，但作用于不同的靶基因，可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄激活或抑制，在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中 KLF4為抑癌基因。已有報(bào)道證實(shí) SP1與KLF4在胰腺癌、胃癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。p21是p53基因下游靶基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，其低表達(dá)與許多腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，SP1可能參與其轉(zhuǎn)錄和調(diào)控。本文檢測(cè) SP1、KLF4和 p21蛋白在卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌中的表達(dá)情況，探討其在不同分級(jí)漿液性腺癌中的作用，分析其與臨床病理特征、預(yù)后的關(guān)系及應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 材料收集2003年7月 ～2011年1月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科行手術(shù)治療的卵巢高級(jí)別漿液性腺癌94例，患者術(shù)前均未行放、化療，具有完整臨床資料及隨訪記錄。其中Ⅰ＋Ⅱ期26例，Ⅲ＋Ⅳ期68例；手術(shù)后行化療66例，未化療28例；術(shù)后無(wú)殘留灶31例，有殘留灶 63例；平均年齡 55歲。另選取低級(jí)別漿液性腺癌 23例，其中Ⅰ＋Ⅱ期 6例，Ⅲ＋Ⅳ期17例；平均年齡48歲。低、高級(jí)別腺癌分別選擇20例正常卵巢和輸卵管組織作為對(duì)照組。

1.2 方法（1）主要試劑：SP1、KLF4、p21兔抗人多克隆抗體均購(gòu)自 Proteintech公司；Rabbit Streptavidin-HRP試劑盒購(gòu)自北京康為世紀(jì)公司；DAB顯色試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋公司。（2）免疫組化：采用免疫組化SP法染色，具體操作步驟按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行，陽(yáng)性對(duì)照選擇已知的陽(yáng)性病理切片，陰性對(duì)照選擇磷酸鹽緩沖液（PBS）代替一抗。

1.3 結(jié)果判定SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)位于細(xì)胞核，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù) ＜10%為（－），10%～25%為（＋），25%～50%為（?），＞50%為（?）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)數(shù)資料的比較選用 χ2檢驗(yàn)或者Fisher確切概率；多個(gè)樣本率的兩兩比較采用 χ2分割，Spearman法分析SP1、KLF4、p21蛋白表達(dá)的相關(guān)性；運(yùn)用 Kaplan-Meier單因素生存分析法繪制生存曲線，計(jì)算生存率；Log-rank法比較生存差異。Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模判斷卵巢漿液性腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2．1 SP1、KLF4和p21蛋白在卵巢漿液性腺癌中的表達(dá)高級(jí)別漿液性腺癌組中 SP1蛋白陽(yáng)性率74.5%，顯著高于正常輸卵管組（P＜0.05）。低級(jí)別漿液性腺癌組中SP1蛋白陽(yáng)性率65.2%，顯著高于正常卵巢組（P＜0.05）。高級(jí)別漿液性腺癌組中KLF4 和p21蛋白陽(yáng)性率分別為17.0%和11.7%，均顯著低于正常輸卵管組（P＜0.05）。低級(jí)別漿液性腺癌組中 KLF4和p21蛋白陽(yáng)性率分別為34.8%和26.1%，均顯著低于正常卵巢組（P＜0.05）。SP1、KLF4和p21蛋白在卵巢高、低級(jí)別漿液性腺癌組中的陽(yáng)性率差異無(wú)顯著性（P＞0.05，表1，圖1～3）。

表1 SP1、KLF4和p21在卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌中的表達(dá)

2．2 SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)與卵巢漿液性腺癌臨床病理特征的關(guān)系高級(jí)別漿液性腺癌Ⅲ＋Ⅳ期患者中 SP1蛋白陽(yáng)性率顯著高于Ⅰ＋Ⅱ期，而KLF4和p21蛋白陽(yáng)性率顯著低于Ⅰ＋Ⅱ期，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后殘留灶患者的SP1蛋白陽(yáng)性率顯著高于無(wú)殘留灶者（P＜0.05）。SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)與患者年齡和是否有網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05，表2）。低級(jí)別漿液性腺癌組中SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)與患者年齡、FIGO分期和是否有網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。卵巢高級(jí)別漿液性腺癌組中 SP1與 KLF4 和 p21蛋白表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)性（P＜0.05），低級(jí)別漿液性腺癌組中 SP1與 KLF4和 p21蛋白表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)性（P＞0.05）。

2．3 SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)與卵巢漿液性腺癌預(yù)后的關(guān)系有隨訪的94例高級(jí)別漿液性腺癌患者中，SP1蛋白陽(yáng)性組和陰性組的5年生存率分別為2.9%和50.0%，差異有顯著性（P＜0.05）。KLF4蛋白陽(yáng)性組和陰性組的 5年生存率分別為31.2%和 11.5%，差異有顯著性（P＜0.05）。p21蛋白陽(yáng)性組和陰性組的 5年生存率分別為 45.5% 和10.8%，差異有顯著性（P＜0.05）。有隨訪記錄的23例低級(jí)別漿液性腺癌患者中，SP1、KLF4和p21蛋白陽(yáng)性組和陰性組的5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖4）。

圖1 A.高級(jí)別漿液性腺癌中SP1蛋白呈陽(yáng)性，SP法；B.低級(jí)別漿液性腺癌中SP1蛋白呈陽(yáng)性，SP法 圖2 A.正常輸卵管中KLF4蛋白呈陽(yáng)性，SP法；B.正常卵巢上皮中KLF4蛋白呈陽(yáng)性，SP法 圖3 A.正常輸卵管中p21蛋白呈陽(yáng)性，SP法；B.正常卵巢上皮中p21蛋白呈陽(yáng)性，SP法

2．4 卵巢不同級(jí)別漿液性腺癌 Cox多因素生存分析高級(jí)別漿液性腺癌患者 Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示，除SP1、KLF4和p21外，F(xiàn)IGO分期、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移、手術(shù)后化療和術(shù)后殘留灶也是影響患者 5年生存率的重要因素。Cox多因素分析結(jié)果顯示，SP1高表達(dá)、FIGO分期進(jìn)入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，是影響卵巢高級(jí)別漿液性腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素（P＝0.000，P＝0.005），而 KLF4、p21低表達(dá)、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，術(shù)后化療和術(shù)后殘留灶未能進(jìn)入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸生存分析模型，不是影響卵巢高級(jí)別漿液性腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素（表3）。低級(jí)別漿液性腺癌患者 Kaplan-Meier法和 Cox多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分期是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素（P＜0.05），而SP1、KLF4和p21及網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移、手術(shù)后化療和術(shù)后殘留灶不是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。

表2 SP1、KLF4和p21蛋白表達(dá)與卵巢高級(jí)別漿液性腺癌臨床病理特征的關(guān)系

表3 Cox回歸模型中各變量的相關(guān)參數(shù)值

圖4 高級(jí)別漿液性腺癌患者的5年生存率比較 A.SP1；B.KLF4；C.p21

3 討論

卵巢漿液性腺癌特別是高級(jí)別漿液性腺癌病死率高，預(yù)后差。SP1是序列特異性的 DNA結(jié)合蛋白，SP1的異常表達(dá)和活化可促進(jìn)相關(guān)腫瘤生長(zhǎng)因子和血管生成基因的表達(dá)，為腫瘤生長(zhǎng)營(yíng)造適宜的局部微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成。研究表明［1－3］：SP1可以與 CD147相互作用形成正反饋調(diào)節(jié)，促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲能力，與低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）相互協(xié)同、活化多種基因，使卵巢癌細(xì)胞適應(yīng)低氧等不利的微環(huán)境，可以上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的血管和淋巴管生成。研究還發(fā)現(xiàn)SP1活化可以誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞磷脂結(jié)合的表皮生長(zhǎng)因子樣生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥［4］。KLF4與 SP1同屬于 SP1／KLFs家族，在細(xì)胞的增殖、分化、胚胎發(fā)育過(guò)程中起重要作用，并與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。近年發(fā)現(xiàn)，KLF4作用于不同的靶基因，可以表現(xiàn)為癌基因或抑癌基因功能。Hu等［5］發(fā)現(xiàn)，在肺癌中KLF4通過(guò)抑制hTERT和MAPK信號(hào)通路，發(fā)揮抑癌作用。Yoon等［6］發(fā)現(xiàn)，卵巢上皮性癌中 KLF4蛋白表達(dá)明顯降低。p21是目前研究較多的抑癌基因之一，p21表達(dá)既可呈 p53依賴型，也可不依賴于p53途徑，非依賴 p53途徑即直接導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖或惡變，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。Ye等［7］發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌中CIC3可以抑制p21蛋白表達(dá)，從而提高Cyclin D1-CDK4／6表達(dá)，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道［8］，上調(diào) p21蛋白表達(dá)可明顯抑制MMP2和MMP9的表達(dá)，進(jìn)而抑制乳腺癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。KLF4和 SP1在 C-端的3個(gè)鋅指基因結(jié)構(gòu)具有高度同源性，KLF4通過(guò)與 SP1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合上游的GC盒結(jié)合位點(diǎn)對(duì)組氨酸脫羧酶的表達(dá)產(chǎn)生抑制［9］。Shie等［10］報(bào)道在直結(jié)腸癌中，SP1高表達(dá)能使 KLF4完全失去對(duì) Cyclin D1啟動(dòng)子活性的抑制作用，進(jìn)而促進(jìn)直腸癌的發(fā)生。有報(bào)道指出胞質(zhì)中 p21的表達(dá)與卵巢癌的耐藥性有關(guān)［9］，具體機(jī)制還有待進(jìn)一步分析。

於永愛(ài)等［11］研究表明，SP1蛋白在不同組織類型的卵巢癌中表達(dá)升高，而且與臨床分期和腫瘤分化明顯相關(guān)，與轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)性。本實(shí)驗(yàn)免疫組化結(jié)果證實(shí)了SP1蛋白在卵巢低、高級(jí)別漿液性腺癌中均呈高表達(dá)，但兩者之間差異無(wú)顯著性。分析可能是卵巢癌不同組織學(xué)類型發(fā)生、發(fā)展存在較大差異，本實(shí)驗(yàn)以不同級(jí)別漿液性腺癌為分析對(duì)象，排除其他類型的可能影響，提示 SP1在卵巢漿液性癌發(fā)生中起促進(jìn)作用，既參與低級(jí)別漿液性腺癌的發(fā)生，也參與高級(jí)別漿液性腺癌的發(fā)生。Chen等［12［13］發(fā)現(xiàn)，miR-572過(guò)表達(dá)可以抑制p21蛋白表達(dá)，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖。本組實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)p21蛋白在卵巢漿液性腺癌中表達(dá)降低，提示其在卵巢漿液性腺癌的發(fā)生、發(fā)展中主要起抑癌基因作用，且在不同級(jí)別間差異無(wú)顯著性。卵巢低級(jí)別腺癌中，SP1 與 KLF4、p21的表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)性；卵巢高級(jí)別漿液性腺癌中 SP1表達(dá)與 KLF4、p21的表達(dá)均呈顯著負(fù)相關(guān)，提示 SP1表達(dá)可能通過(guò)某種機(jī)制對(duì) KLF4 和 p21的表達(dá)起抑制作用，但是在不同組織中的作用機(jī)制可能不同。本組實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，SP1、KLF4和p21蛋白表達(dá)與高級(jí)別漿液性腺癌的 FIGO分期密切相關(guān)，且 SP1還與術(shù)后有無(wú)殘留灶密切相關(guān)。但KLF4和p21蛋白表達(dá)與患者年齡、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移和術(shù)后殘留灶無(wú)明顯相關(guān)性；三者與低級(jí)別漿液性腺癌的各臨床病理特征之間無(wú)明顯相關(guān)行，分析可能與樣本量較小有關(guān)，待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入分析?？傊?，三者的表達(dá)與卵巢漿液性癌的發(fā)生密切相關(guān)，但不同級(jí)別之間并無(wú)明顯差異，高、低級(jí)別漿液性腺癌發(fā)生仍然存在許多共同的分子基礎(chǔ)。

卵巢漿液性腺癌患者預(yù)后的相關(guān)傳統(tǒng)因素較多，目前尋找獨(dú)立的分子預(yù)后指標(biāo)仍然是臨床研究工作的熱點(diǎn)，SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)與高級(jí)別漿液性腺癌患者預(yù)后的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) FIGO分期、網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移、手術(shù)后化療、術(shù)后殘留灶、SP1、KLF4和 p21蛋白是影響高級(jí)別漿液性腺癌患者預(yù)后的重要因素，但Cox多因素生存分析結(jié)果表明，只有FIGO分期和SP1高表達(dá)是影響卵巢高級(jí)別漿液性腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。提示 FIGO分期是影響高級(jí)別漿液性腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，而 SP1、KLF4和 p21蛋白表達(dá)以及網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移、手術(shù)后化療、術(shù)后殘留灶對(duì)低級(jí)別漿液性腺癌的5年生存率均無(wú)明顯影響，分析可能與樣本量較小有關(guān)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入分析。

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Expression and prognostic significance of SP1，KLF4 and p21 in ovarian serous carcinoma

ZHANG Jun1，WANG Rui-xue1，F(xiàn)AN Xiao-mei1，LOU Lei2，LIUWei-na2，ZHAO Xi-wa1，LIYue-hong2
（1Department of Gynecology，the Fourth Hospital of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050011，China；2Department of Pathology，the Second Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050000，China）

PurposeTo explore the difference of expression and prognostic significance of SP1，KLF4 and p21 in low grade ovarian serous carcinoma（LGSC）and high grade ovarian serous carcinoma（HGSC）.M ethodsThe expression of SP1，KLF4 and p21 protein was examined with immunohistochemistry EliVision method in caseswith LGSC and HGSC.Kaplan-Meier analysis and Cox multivariate survival analysis were used to assess the impact of SP1，KLF4 and p21 expression on prognosis of LGSC and HGSC.ResultsSP1，KLF4 and p21 expression were detected respectively in 74.5%，17.0%and 11.7%HGSC cases，and in 65.2%，34.8%and 26.1%LGSC cases. Compared to control group，the expression level of SP1 was significantly higher（P＜0.05），but the expression level of KLF4 and p21 were significantly lower（P＜0.05）.There was no significant difference of SP1，KLF4 and p21 expression between HGSC and LGSC（P＞0.05）.The expression of SP1，KLF4 and p21 were associated with FIGO stage，meanwhile SP1 associated with residual tumor size in HGSC（P＜0.05）.Therewas a significant negative correlation between SP1 and KLF4，p21 proteins in HGSC（P＜0.05）.Kaplan-Meier analysis revealed that there were significantly poor overall survival（OS）of 5 years for patients with HGSC displaying high expression of SP1，or low expression of KLF4 and p21（P＜0.05），but no significantly improved OS for patients with LGSC（P＞0.05）.Cox analysis showed that SP1 overexpression is an independent prognosis factor for HGSC.ConclusionOverexpression of SP1 and low expresion of KLF4 and p21 contribute to carcinogenesis of HGSC and LGSC.They are associated with a poor prognosis of HGSC，but not LGSC，meanwhile SP1 is an independant prognosis factor for HGSC.

ovary neoplasm；serous adenocarcinoma；SP1；KLF4；p21；prognosis

R 737.31

A

1001－7399（2017）01－0022－05

10.13315／j.cnki.cjcep.2017.01.006

接受日期：2016－12－02

河北省科技支撐計(jì)劃（16277794D）

1河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院婦科，石家莊 0500112河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院病理科，石家莊 050000

張 軍，女，博士，副主任醫(yī)師。E-mail：sjzzhangjun1998＠126.com李月紅，男，主任醫(yī)師，教授，通訊作者。E-mail：liyuehong1993＠126.com