劉清平，孫駿煒，李 楠，韓玉鳳，林昌松（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，廣州 510405；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

益腎蠲痹丸致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析Δ

劉清平1＊，孫駿煒2，李 楠2，韓玉鳳2，林昌松1#（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕病科，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405）

目的：對益腎蠲痹丸致不良反應(yīng)（ADR）進(jìn)行文獻(xiàn)研究，為臨床安全用藥提供文獻(xiàn)依據(jù)。方法：以“益腎蠲痹丸”為檢索詞在中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全文檢索，收集益腎蠲痹丸致ADR的相關(guān)文獻(xiàn)，歸納并分析其ADR發(fā)生情況。結(jié)果：共納入15篇文獻(xiàn)，涉及58例患者?；颊咴l(fā)疾病最多為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（28例，48.28%）；ADR累及器官/系統(tǒng)主要為消化系統(tǒng)（77例次，76.24%），主要臨床表現(xiàn)有胃脘不適、惡性嘔吐、腹瀉等；未見嚴(yán)重的ADR發(fā)生。引發(fā)ADR的劑量主要為8 g，tid（47例，92.16%）；引發(fā)ADR的聯(lián)合用藥情況主要為聯(lián)合2種藥物（33例，56.90%）。58例ADR經(jīng)處理后均好轉(zhuǎn)，主要處理方法為停藥及對癥治療。結(jié)論：益腎蠲痹丸雖然可能引發(fā)ADR，但基本在停藥后癥狀都能自行消退或經(jīng)中西醫(yī)對癥治療后好轉(zhuǎn)，是一種較為安全的抗風(fēng)濕中成藥，但在使用中應(yīng)加強(qiáng)ADR監(jiān)測。

益腎蠲痹丸；不良反應(yīng)；文獻(xiàn)分析

益腎蠲痹丸是我國獨有的抗風(fēng)濕中藥制劑，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨關(guān)節(jié)炎等多種風(fēng)濕病，臨床應(yīng)用近三十年，療效確切。本文對國內(nèi)有關(guān)益腎蠲痹丸不良反應(yīng)（ADR）的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，對該藥的ADR及處理方法進(jìn)行分析，為進(jìn)一步開展益腎蠲痹丸的前瞻性研究和臨床合理使用提供參考。

1 資料與方法

以“益腎蠲痹丸”為檢索詞在中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫進(jìn)行全文檢索，檢索時間為建庫起至2016年1月31日，共得到文獻(xiàn)67篇；閱讀題目及摘要，排除基礎(chǔ)研究等文獻(xiàn)，共得到文獻(xiàn)54篇；進(jìn)行全文閱讀評估，排除與益腎蠲痹丸ADR無關(guān)或關(guān)鍵信息不全的文獻(xiàn)，以及重復(fù)報道的文獻(xiàn)后，納入研究的文獻(xiàn)共15篇。其中，病例系列研究（CS）12篇，涉及病例535例；個案報告（CR）3篇，涉及病例5例。共報告ADR病例58例。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)年度分布情況

納入的15篇文獻(xiàn)中，2010－2015年發(fā)表的5篇，2005－2009年發(fā)表的7篇，2004年以前發(fā)表的3篇。

2.2 益腎蠲痹丸的臨床應(yīng)用情況

納入的15篇文獻(xiàn)中，運用益腎蠲痹丸治療最多的疾病是風(fēng)濕病，其中治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎6篇，強(qiáng)直性脊柱炎4篇，骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和頸椎病各1篇，不明原因關(guān)節(jié)痛2篇，且均為ADR的病例報道。

益腎蠲痹丸致ADR的58例患者中，原患疾病為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者最多，共28例，占48.28%；其次為強(qiáng)直性脊柱炎，共16例，占27.59%。發(fā)生ADR患者的原患疾病分布見表1。

表1 發(fā)生ADR患者的原患疾病分布Tab 1 Distribution of primary diseases of ADR patients

2.3 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

益腎蠲痹丸致ADR累及器官/系統(tǒng)以消化系統(tǒng)為主。ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表2（注：表中由于同一ADR可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，故合計例次＞58）。其中1例發(fā)生麻疹型藥疹同時出現(xiàn)高熱[1]，1例發(fā)生惡心嘔吐同時發(fā)生頭痛[2]。納入病例中未見嚴(yán)重的ADR發(fā)生。

表2 ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 2 Organs or systems involved in ADR and clinical manifestations

2.4 用藥情況

58例ADR均為口服給藥，劑量為8～12 g，每日3次。引發(fā)ADR的劑量分布見表3（除去46例劑量不詳）。引發(fā)ADR的聯(lián)合用藥情況見表4，其中以聯(lián)合非甾體抗炎藥和改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDS）為主。

表3 引發(fā)ADR的劑量分布Tab 3 Dosage distribution ofADR

表4 引發(fā)ADR的聯(lián)合用藥情況Tab 4 Drug combination ofADR cases

2.5 ADR的處理方法

58例ADR病例經(jīng)處理后均好轉(zhuǎn)，主要處理方法包括停藥及對癥治療。其中肝損傷患者予中西藥護(hù)肝后肝功能基本恢復(fù)正常。麻疹型藥疹者予抗感染、中藥清熱解毒治療后痊愈。部分皮疹、皮膚瘙癢者用徐長卿30 g、地膚子30 g、白癬皮30 g，煎湯服用后癥狀消失?？谘矢伞⒖诳嗾?，用麥冬15 g、沙參15 g、玉竹20 g，泡茶飲而緩解。

3 討論

3.1 組方分析

益腎蠲痹丸是國醫(yī)大師朱良春根據(jù)“久痛多瘀、久痛入絡(luò)、久病多虛、久病及腎”的觀點[3]，總結(jié)多年經(jīng)驗組建的治療痹證的經(jīng)驗方，是廣大風(fēng)濕病科醫(yī)師常用的有效中成藥之一。該藥全方由生地黃、熟地黃、當(dāng)歸、淫羊藿、僵蠶、全蝎、蜈蚣、露蜂房、骨碎補、地龍、烏梢蛇、延胡索、徐長卿、土鱉蟲、鹿銜草、尋骨風(fēng)、老鸛草、雞血藤、葎草、虎杖等20味藥材組成，具溫補腎陽、益腎壯督、搜風(fēng)剔邪、蠲痹通絡(luò)。方中熟地黃、骨碎補、當(dāng)歸、鹿銜草溫腎壯督，補腎培本，配合露蜂房、全蝎、僵蠶、蜈蚣、烏梢蛇等鉆透剔邪，散瘀滌痰，使得“濁去凝開、氣通血和、經(jīng)行絡(luò)暢、伏邪得除”[4]，具有標(biāo)本兼顧、攻補并施之功，起益腎壯督治其本、蠲痹通絡(luò)治其標(biāo)之效。

藥理學(xué)研究表明，益腎蠲痹丸具有抑制炎性滲出、阻止并修復(fù)骨質(zhì)破壞的作用[5]。益腎蠲痹丸可抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠的足趾腫脹，與模型相比差異顯著，能降低核因子κB（NF-κB）p65亞基和環(huán)氧合酶2（COX-2）的水平[6]，以及血漿中白細(xì)胞介素6、干擾素γ和白細(xì)胞介素10的含量[7]，對滑膜組織中內(nèi)皮生長因子的表達(dá)水平有下調(diào)作用，從而抑制滑膜組織中血管翳的形成[8]。益腎蠲痹丸可以明顯改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床指標(biāo)及嚴(yán)重骨侵蝕癥狀，減少抗環(huán)氧酸肽（CCP）抗體、抗角蛋白（AKA）抗體、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白[9]。

益腎蠲痹丸組方特點之一是重用蟲類藥，全方共含7味蟲類藥。因頑痹病久入絡(luò)、邪入經(jīng)隧骨骱、氣血凝滯不宣、痰瘀膠固、經(jīng)絡(luò)閉塞，必借蟲蟻之類輕靈流通，松動病根，搜剔竄透，以攻通邪結(jié)，俾“飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通”。而且蟲類藥含有動物蛋白質(zhì)，對機(jī)體的補養(yǎng)調(diào)整有特殊作用。藥理研究證明，益腎蠲痹丸含有人體需要的多種氨基酸及微量元素，多種氨基酸直接參與合成體內(nèi)的各種酶、激素及調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝平衡；所含微量元素可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)因微量元素變化引起的紊亂，其中鐵具有活血化瘀、通絡(luò)止痛的作用，而鋅和錳對提高機(jī)體免疫力是有利的。

3.2 ADR發(fā)生原因分析

文獻(xiàn)中ADR發(fā)生頻率較高的是胃腸道不適和皮膚過敏反應(yīng)。該藥的藥品說明書中標(biāo)明，服后偶有皮膚瘙癢過敏反應(yīng)和口干、便秘、胃腸不適等。

3.2.1 過敏反應(yīng) 能引起機(jī)體過敏的物質(zhì)很多，最常見的就是異種動植物蛋白進(jìn)入人體后，與人體蛋白結(jié)合后致敏。若同一過敏原再次進(jìn)入人體即可能引發(fā)過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)表現(xiàn)為多種類型的藥疹，常見的有蕁麻疹、血管性水腫、猩紅熱樣或麻疹樣疹型、剝脫性皮炎或紅皮病型、固定型藥疹等[10]。益腎蠲痹丸組成中含有多種動物藥，異種動物蛋白是引起過敏反應(yīng)的主要原因。

3.2.2 胃腸道不適 祛風(fēng)濕中藥最常見不良反應(yīng)就是胃腸道不適，包括食欲下降、惡心、嘔吐、胃脘不適、腹痛等，其中益腎蠲痹丸含蜈蚣、全蝎等蟲類藥對胃腸黏膜有刺激性，可導(dǎo)致本研究中出現(xiàn)的胃腸道不適。

3.2.3 肝損傷 藥物性肝損傷是臨床常見問題，近年研究發(fā)現(xiàn)，中藥引起的肝損傷的病例占所有藥物性肝損傷的32.6%[11]。雖然益腎蠲痹丸中的虎杖、蜈蚣、全蝎、延胡索等單味藥有引起肝損傷的報道，但本研究中540例患者僅1例報道了肝損傷，經(jīng)停藥對癥治療后好轉(zhuǎn)，表明益腎蠲痹丸肝毒性較小。

3.2.4 口咽干燥 益腎蠲痹丸功在溫腎蠲痹，藥性偏溫燥，少數(shù)患者發(fā)生口咽干、口苦與此有關(guān)。

3.3 預(yù)防ADR的建議

根據(jù)益腎蠲痹丸的ADR發(fā)生特點，可通過以下措施來預(yù)防：（1）根據(jù)益腎蠲痹丸的性味和功效，辨證與辨病相結(jié)合使用。本藥性質(zhì)溫?zé)?，如孕婦、體弱或有陰虛陽亢之證者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；必須使用者，可配伍養(yǎng)陰潤燥藥。（2）中藥的ADR具有個體差異，不是所有用藥者均會發(fā)生，在過敏體質(zhì)者中則較常見。對過敏體質(zhì)患者，應(yīng)慎用或從小劑量開始使用，無ADR發(fā)生再逐漸增加劑量。（3）改變服藥時間，盡量在餐中或餐后服藥，減輕胃腸道反應(yīng)。

綜上所述，使用益腎蠲痹丸雖然有可能發(fā)生ADR，但基本在停藥后癥狀都能自行消退或中西醫(yī)對癥治療后都能好轉(zhuǎn)，使用相對較為安全。本研究的目的旨在提醒臨床在使用該藥時加強(qiáng)對ADR的監(jiān)測，達(dá)到合理、安全、有效使用的目的。

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Literature Analysis of ADR Induced by Yishen Juanbi Pill

LIU Qingping1，SUN Junwei2，LI Nan2，HAN Yufeng2，LIN Changsong1（1.Dept.of Rheumatology，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China；2.The First Clinical Medical College，Guangzhou University of TCM，Guangzhou 510405，China）

OBJECTIVE：To offer the literature basis for clinical safe drug use by literature research about ADR induced by Yishen juanbi pill.METHODS：Using“Yishen juanbi pill”as searching word，related literatures about ADR induced by Yishen juanbi pill were collected from CNKI，and then the occurrence of ADR was summarized and analyzed.RESULTS：A total of 15 literatures were included，involving 58 patients.Primary disease were mainly rheumatoid arthritis（28 cases，48.28%）；organs/systems involved in ADR were digestive system（77 cases，76.24%）.Main clinical manifestations were epigastric discomfort，pernicious vomiting，diarrhea，etc.No obvious ADR was found.ADR-inducing dose was mainly 8 g，tid（47 cases，92.16%）；ADR-inducing drug combination were two-drug combination（33 cases，56.90%）.Fifty-eight cases of ADR were recovered after treatment，and main treatment was drug withdrawal or symptomatic treatment.CONCLUSIONS：Although Yishen juanbi pill may induce ADR，those ADR can disappear spontaneously after drug withdrawal or the symptoms are recovered after symptomatic treatment.Yishen juanbi pill is a relatively safe Chinese patent medicine of anti-inflammatory，but ADR monitoring should be strengthened during application.

Yishen juanbi pill；ADR；Literature analysis

R296

A

1001-0408（2017）05-0618-03

2016-04-20

2016-11-13）

（編輯：晏 妮）

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81573930）

＊副主任醫(yī)師，副教授，博士。研究方向：風(fēng)濕病中醫(yī)藥研究。電話：020-36598915。E-mail：Frog424@163.com

#通信作者：主任醫(yī)師，教授，碩士。研究方向：中醫(yī)藥治療風(fēng)濕病的臨床和實驗研究。電話：020-36598915。E-mali：linchs999@163. com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.05.11