吳宜釗，王亞利，艾曉杰，王秀紅，鄒新初，邱江平，李銀生

(上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院，上海 200240)

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細(xì)菌耐藥性在環(huán)境中的傳遞及其應(yīng)對措施

吳宜釗，王亞利，艾曉杰，王秀紅，鄒新初，邱江平，李銀生*

(上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院，上海 200240)

目前，抗菌藥的濫用情況不容樂觀，因而細(xì)菌對抗菌藥的耐藥性越來越普遍，超級細(xì)菌的報道也屢見不鮮。細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生速度已經(jīng)超過了新型抗菌藥研發(fā)并投入臨床使用的速度。細(xì)菌耐藥性在環(huán)境中的傳遞是細(xì)菌耐藥性廣泛存在的一個重要原因。論文以細(xì)菌耐藥性的傳遞為討論對象，從細(xì)菌耐藥性在環(huán)境中的傳遞方式和畜牧行業(yè)對細(xì)菌耐藥性在環(huán)境中傳遞的影響兩個方面，分析了細(xì)菌耐藥性的傳遞特性及其對人類和動物健康的威脅，并對目前應(yīng)對細(xì)菌耐藥性的一些方法進(jìn)行了闡述，同時對未來抗菌藥耐藥基因去除的研究方向進(jìn)行了展望，以期能對細(xì)菌耐藥性的控制提供一定的參考。

抗菌藥；細(xì)菌耐藥性；質(zhì)粒；傳遞

自1928年英國Fleming教授發(fā)明青霉素以來，各類抗菌藥不斷推出，挽救了眾多人的生命，畜牧行業(yè)也從中受益。但是由于抗菌藥的濫用，耐藥細(xì)菌尤其是超級細(xì)菌逐漸出現(xiàn)，這就使得細(xì)菌感染成為嚴(yán)重危及全球公共健康的威脅之一。在《二十國集團領(lǐng)導(dǎo)人杭州峰會公報》中細(xì)菌對抗菌藥物的耐藥性被列為將會對世界經(jīng)濟產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的五項潛在因素之一[1]。在我國，國家衛(wèi)生計生委、國家發(fā)展改革委及農(nóng)業(yè)部等14部門聯(lián)合制定了《關(guān)于印發(fā)遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃(2016-2020年)的通知》，提出了應(yīng)對細(xì)菌耐藥的防控措施[2]。

根據(jù)耐藥性能否遺傳，細(xì)菌對抗菌藥的耐藥性可以分為可遺傳和不可遺傳兩類[5]。不可遺傳的耐藥性是細(xì)菌在外界抗菌藥的脅迫下細(xì)菌的蛋白網(wǎng)絡(luò)發(fā)生了變化而產(chǎn)生的，當(dāng)外界的不適因素移除，細(xì)菌的表形耐受會逐漸消失[6]。而可遺傳的耐藥性是由敏感菌在相應(yīng)的抗菌藥的選擇下，具有耐藥突變的細(xì)菌存活下來，或者細(xì)菌從環(huán)境中獲得耐藥基因而產(chǎn)生。這種耐藥性由于其可遺傳性和可傳遞性使得耐抗菌藥的基因得以廣泛傳播，大大增加了耐藥細(xì)菌出現(xiàn)的概率，給防治細(xì)菌感染的工作帶來了很大的困難。只有將殺滅耐藥細(xì)菌和阻斷耐藥基因在細(xì)菌種群之間的傳遞兩者結(jié)合起來，才能遏制超級細(xì)菌的出現(xiàn)，為研發(fā)新型抗菌藥爭取時間。

1 細(xì)菌耐藥性在環(huán)境中的傳遞方式

耐藥基因在環(huán)境中的傳遞可以通過垂直傳遞和水平傳遞兩種方式進(jìn)行。耐藥基因的垂直傳遞是其在世代中的傳遞，細(xì)菌在分裂的過程中，耐藥基因進(jìn)入子代體內(nèi)；水平傳遞是耐藥基因在細(xì)菌群屬間的傳遞。細(xì)菌耐藥基因的水平傳遞和抗菌藥濫用都會導(dǎo)致環(huán)境中耐藥細(xì)菌的比例上升，有研究表明細(xì)菌耐藥基因的水平傳遞是抗菌藥耐藥性細(xì)菌出現(xiàn)的主要原因之一[7]。Sundstr?m L[8]和Tribuddharat C等[9]對人類和動物源的細(xì)菌病原體的研究發(fā)現(xiàn)，水平傳遞是多重抗菌藥耐藥性出現(xiàn)的原因。耐藥基因的水平傳遞可以通過轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)導(dǎo)和接合等方式進(jìn)行，其中接合的方式最為重要，這種機制廣泛地存在于細(xì)菌中[10]。大量研究表明，耐藥基因能夠插入整合子[11]，并通過不同細(xì)菌之間的接合，隨著整合子在細(xì)菌之間傳遞。整合子對耐藥基因的捕獲和表達(dá)在細(xì)菌耐藥性的傳遞過程中起到了重要的作用，由于一個整合子可以捕獲多個耐藥基因，由此可以形成多重耐藥的細(xì)菌[12]。當(dāng)細(xì)菌中的耐藥基因累計到一定程度，就有可能形成耐大部分抗菌藥的致病性強的超級細(xì)菌，從而嚴(yán)重威脅人類健康。

2 細(xì)菌與質(zhì)粒種類對細(xì)菌耐藥性傳遞的影響

2.1 細(xì)菌種類對細(xì)菌耐藥性傳遞的影響

在革蘭陰性菌尤其是腸道桿菌中，R質(zhì)粒以接合傳遞方式傳遞耐藥性比較普遍[13]。黃瑞等[14]的研究發(fā)現(xiàn)耐藥質(zhì)粒pRST98能在4種不同的腸道桿菌之間傳遞，但是在不同種屬之間傳遞時R質(zhì)粒接合難易程度不同，而且同一種R質(zhì)粒在不同宿主菌中耐藥性的表達(dá)也有一定的差異。由此可見，不同細(xì)菌之間可以傳遞耐藥性，同時不同細(xì)菌對相同的耐藥基因的表達(dá)不完全相同。這可能會造成細(xì)菌耐藥性的變化，增加細(xì)菌耐藥性控制的難度。

2.2 質(zhì)粒種類對細(xì)菌耐藥性傳遞的影響

能傳遞耐藥基因的質(zhì)粒中，存在能夠在不同種類的細(xì)菌之間傳遞的廣宿主接合質(zhì)粒，同時還存在具有多個耐藥基因的多重耐藥質(zhì)粒[15-17]。侯瑞娟[15]對志賀菌屬細(xì)菌質(zhì)粒的研究中發(fā)現(xiàn)了一種多重耐藥的廣宿主接合質(zhì)粒，這種質(zhì)粒既可介導(dǎo)大腸桿菌與志賀菌屬細(xì)菌之間耐藥性的水平傳遞，還具有頭孢類及單環(huán)內(nèi)酰類的耐藥基因，并且這種質(zhì)粒還可能與志賀菌屬對喹諾酮類、氯霉素、磺胺類等抗菌藥耐藥性的產(chǎn)生有關(guān)。廣宿主接合質(zhì)粒和多重耐藥質(zhì)粒的存在，使得低致病性但耐藥性強的細(xì)菌可以將耐藥基因水平傳遞給致病性強的細(xì)菌。一些條件致病菌和低致病細(xì)菌如嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌和鮑氏不動桿菌等具有廣譜耐藥性，對多數(shù)臨床使用的抗菌藥都具有一定的抗性，而且對一部分的抗菌藥甚至高度耐藥，并且這些細(xì)菌體內(nèi)含有可以傳遞的帶有耐藥基因的質(zhì)粒，這就使得雖然這些細(xì)菌的致病力不強，但是可和與其在同一感染環(huán)境如人體中的其他致病菌交換遺傳物質(zhì)，將其耐藥質(zhì)粒水平傳遞給其他致病力較強的細(xì)菌菌株，使得致病性較強的細(xì)菌獲得抗菌藥耐藥性，產(chǎn)生更大的危害[16-17]。

3 畜牧行業(yè)對細(xì)菌耐藥性傳遞的影響因素

3.1 飼料添加劑對細(xì)菌耐藥性傳遞的影響

高麗麗[18]將帶有CTX-M-15耐藥基因的大腸桿菌和敏感菌混合，分別用PBS溶液和膨潤土溶液培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)膨潤土溶液中，細(xì)菌CTX-M-15基因的接合效率提高了大約20倍，表明膨潤土在耐藥基因轉(zhuǎn)移方面具有重要的促進(jìn)作用。膨潤土廣泛應(yīng)用于飼料添加劑中，而畜牧業(yè)又是抗菌藥使用較多的行業(yè)，在牲畜得病使用抗菌藥后，具有耐藥基因的病菌被篩選出來，在膨潤土的作用下，耐藥基因向環(huán)境中傳遞的概率大大增加，這就使得環(huán)境中的耐藥細(xì)菌所占的比例提高。

根據(jù)Yu Z等[19]研究，一些包含重金屬元素的獸藥也有可能使得細(xì)菌出現(xiàn)耐藥性，因為細(xì)菌的某些具有重金屬抗性基因的質(zhì)粒上也可能會有一個或多個抗菌藥耐藥基因。當(dāng)這些含有重金屬的獸藥使用后，在重金屬的脅迫下，這些具有抗菌藥耐藥基因和重金屬抗性基因的質(zhì)粒的細(xì)菌會被篩選出來，同時這些質(zhì)粒也會向其他細(xì)菌水平傳遞，這就可能造成雖然環(huán)境中可能沒有抗菌藥，但是抗菌藥耐藥基因仍然在傳遞的情況。

3.2 禽畜糞便對細(xì)菌耐藥性傳遞的影響

由于全球?qū)咕幍倪^量使用，一部分抗菌藥類藥物未被動物體完全吸收、利用，這部分抗菌藥會通過糞便排泄進(jìn)入周圍環(huán)境中。國內(nèi)外的研究表明施用糞肥的土壤是抗菌藥抗性基因的“儲藏庫”[19-22]。Smalla K等[21]將豬糞細(xì)菌中攜帶有耐藥基因的遺傳元件分離，轉(zhuǎn)入假單胞菌UWC1和大腸埃希菌CV601中，進(jìn)行一系列試驗，發(fā)現(xiàn)動物糞便會促進(jìn)土壤中抗菌藥抗性基因水平轉(zhuǎn)移，并且IncQ質(zhì)粒在耐藥基因的水平傳遞中有重要作用。王娜[22]研究了未施用糞肥和施用豬糞肥和雞糞肥的土壤中的磺胺類抗菌藥的耐藥細(xì)菌和耐藥基因分布情況，發(fā)現(xiàn)施用糞肥的土壤中耐藥細(xì)菌的種類和數(shù)量顯著大于未施用糞肥的土壤，有抗菌藥殘留的農(nóng)家肥的施用有助于增加土壤耐藥菌的多樣性?？咕庍€會還會隨著糞便等進(jìn)入水體,而污水處理廠現(xiàn)有處理技術(shù)不能對其進(jìn)行有效去除，這就使得在一些水體中出現(xiàn)了低濃度的抗菌藥[23]。根據(jù)Suhartono S等[24]的研究，在低濃度的抗菌藥條件下，如果含有多個抗同一種抗菌藥的耐藥基因，耐藥細(xì)菌可以在污水或接收污水的水體中存活。在這種情況下，耐藥細(xì)菌保持在環(huán)境中的競爭優(yōu)勢，使得耐藥細(xì)菌在總體中所占比例升高，細(xì)菌的耐藥性更容易傳遞到周圍環(huán)境中。因此，畜牧業(yè)產(chǎn)生的糞便、尿液不能直接向環(huán)境中排放，需要經(jīng)過處理，去除糞便、尿液中的抗菌藥和潛在的耐藥細(xì)菌。

3.3 農(nóng)產(chǎn)品對細(xì)菌耐藥性傳遞的影響

Jung Y等[25]通過研究不同溫度下，胰蛋白胨大豆肉湯、巴氏殺菌奶、未經(jīng)巴氏消毒的牛奶、苜蓿芽及切碎的生菜中，佛里德蘭德氏桿菌中廣譜β內(nèi)酰胺酶編碼基因的轉(zhuǎn)移頻率，發(fā)現(xiàn)在非低溫的情況下，新鮮農(nóng)產(chǎn)品可能促進(jìn)抗菌藥耐藥性基因的傳播，這對人類健康有潛在的負(fù)面影響。所以在農(nóng)產(chǎn)品運輸和烹飪后保存過程中，需要注意溫度的管控。

3.4 動物對細(xì)菌耐藥性傳遞的影響

宋立等[26]測定了接種耐藥菌前后SPF雞體內(nèi)的大腸埃希菌和沙門菌的耐藥情況，發(fā)現(xiàn)3 d后，整個雞群中就能分離到耐藥菌株，并且分離出的細(xì)菌的耐藥圖譜與所接種的耐藥菌完全一致，表明耐藥基因的傳播速度很快，不亞于急性傳染病的傳染。由此可以看出，雞體內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境并不能阻礙細(xì)菌耐藥性的傳遞。在這樣的情況下，如果在使用抗菌藥的過程中，一旦產(chǎn)生了耐藥細(xì)菌，其抗性基因很有可能會不斷向環(huán)境和其他動物傳遞，這就可能造成嚴(yán)重的后果，危及人類和動物健康。

4 應(yīng)對細(xì)菌耐藥性對策

4.1 控制抗菌藥的使用

宋立等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，將多重耐藥大腸埃希菌和沙門菌接種到?jīng)]有攜帶耐藥細(xì)菌的SPF雞體內(nèi)后，發(fā)現(xiàn)如果不使用抗菌藥，沒有了抗菌藥的脅迫，隨時間推移，耐環(huán)丙沙星的細(xì)菌和非內(nèi)源菌群沙門氏菌逐漸減少，直至在23 d后消失；耐四環(huán)素的菌株能持續(xù)存在，但分離到的菌株逐漸減少。這就說明雖然細(xì)菌的耐藥性在雞的體內(nèi)容易擴散，但是如果在輕微感染的情況下，控制抗菌藥的使用，這就會使得耐藥菌、非內(nèi)源菌等與內(nèi)源菌處在沒有抗菌藥脅迫的環(huán)境中，在這種條件下，耐藥細(xì)菌維持耐藥性會成為一種“負(fù)擔(dān)”，使耐藥菌和非內(nèi)源菌失去在生存競爭中的優(yōu)勢，逐漸被敏感菌株取代。由此可見，在日常生活中控制抗菌藥的使用，有利于緩解細(xì)菌耐藥性的形成，減緩細(xì)菌耐藥性的傳遞。

4.2 控制畜禽糞便中的抗菌藥向環(huán)境中的排放

抗菌藥在畜牧行業(yè)的廣泛使用，使得禽畜糞便中含有較多的抗菌藥，如果不將其進(jìn)行處理直接排入環(huán)境，會使得環(huán)境中出現(xiàn)大量抗菌藥，并對細(xì)菌進(jìn)行選擇，使得耐藥細(xì)菌的比例提高。潘尋等[27]研究堆肥過程對磺胺二甲嘧啶、土霉素、金霉素及泰妙菌素這4種抗菌藥的去除效率，發(fā)現(xiàn)堆肥能夠去除大部分抗菌藥。Selvam A等[28]通過將帶有不同濃度的金霉素、磺胺嘧啶及環(huán)丙沙星的豬糞進(jìn)行堆肥，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過28 d～42 d的堆肥，除了氟喹諾酮類抗性基因prC以外，其余選取的抗性基因均未檢出。Li H等[29]則在雞糞堆肥中加入了竹炭，發(fā)現(xiàn)26 d后大多數(shù)抗性基因(tetC，tetG，tetw，TeTx、sul2，drfal，drfa7、ermB、ERMF，ermq、ermx)的相對豐度下降了21.6%～99.5%。由此可見，堆肥可以降低糞便中耐藥基因的豐度，可以通過將清除糞便堆肥來減少其中的耐藥基因，以此減少耐藥基因的環(huán)境暴露量。對于污水尤其是養(yǎng)殖污水中的抗菌藥，可以通過人工濕地法、土壤滲濾系統(tǒng)法、超聲降解法、加強型活性污泥法和低溫等離子技術(shù)這幾種方法進(jìn)行處理，以減少環(huán)境微生物產(chǎn)生耐藥因子的風(fēng)險[30]。

4.3 研發(fā)新型的抗菌藥

目前大部分抗菌藥已經(jīng)有了相應(yīng)的耐藥細(xì)菌，但是只要研發(fā)出新型抗菌藥的速度大于耐藥性產(chǎn)生的速度，那么細(xì)菌感染的威脅將大大減小。所以在采用其他措施應(yīng)對細(xì)菌耐藥性的同時，也應(yīng)該對新型抗菌藥進(jìn)行研發(fā)。Ling L L等[31]發(fā)明了一種新的抗菌藥，稱為teixobactin，teixobactin通過與脂質(zhì)Ⅱ(肽聚糖的前體)和脂質(zhì)Ⅲ(細(xì)胞壁磷壁酸的前體)的一個高度保守的序列結(jié)合來抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，目前未發(fā)現(xiàn)teixobactin相應(yīng)的耐藥細(xì)菌。Molshanskimor S等[32]通過研究噬菌體，發(fā)現(xiàn)了一些可以抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)，通過DNA測序定位了這些蛋白質(zhì)的靶標(biāo)，其中一種蛋白的靶標(biāo)是細(xì)胞骨架蛋白，這種噬菌體蛋白表達(dá)后會使細(xì)菌的骨架蛋白功能受損，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。這種蛋白質(zhì)有望開發(fā)成一種新型的抗菌藥。此外，目前還有有關(guān)于氧化石墨烯納米復(fù)合材料作為一種抗菌藥物，用于治療多重耐藥細(xì)菌的感染的報道[33]。目前開發(fā)的抗菌藥已經(jīng)不在局限于真菌等分泌的抗生素，通過不斷地研發(fā)新型抗菌藥，避免細(xì)菌感染無藥可用的情況發(fā)生，同時合理控制現(xiàn)有抗菌藥的使用，能夠大大降低耐藥細(xì)菌對公共衛(wèi)生安全的威脅。

4.4 研發(fā)除抗菌藥外的應(yīng)對細(xì)菌感染的方法

Soltani R等[34]的研究表明，番茄堿雖然自身沒有殺滅細(xì)菌的作用，但是與一些抗生素如慶大霉素和頭孢吡肟等，形成協(xié)同作用，增強這些抗生素的對金黃色葡萄球菌的殺菌作用。如果研發(fā)此類具有協(xié)同作用的藥物，并與抗菌藥混合使用，就能在達(dá)到相同治療效果的條件下，減少抗菌藥的使用量，以此減少抗菌藥進(jìn)入環(huán)境的量，減少耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的風(fēng)險。同時由于這類藥物自身沒有殺菌作用，不會引發(fā)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生，使的依托這類藥物建立的治療方案成為遏制細(xì)菌感染的有效途徑。

在治療細(xì)菌感染的過程中，利用抗菌藥殺滅細(xì)菌只是治療方法之一。還可以通過其他方法來降低細(xì)菌感染時的影響或殺滅病菌。Popov L M等[35]利用誘變單倍體人類細(xì)胞進(jìn)行了遺傳篩選,發(fā)現(xiàn)了金黃色葡萄球菌所分泌的α毒素發(fā)生細(xì)胞毒性作用所需的宿主細(xì)胞因子PLEKHA7蛋白，將表達(dá)PLEKHA7蛋白的基因敲除后，細(xì)胞可以從中毒中恢復(fù)，由此可以降低肺炎對人體的影響。通過類似的方法，研發(fā)其他類型的抗菌措施，可以在不使用抗菌藥的情況下治療細(xì)菌感染，這就增多了應(yīng)對耐藥細(xì)菌對人類與動物感染的手段。

5 展望

通過采用控制現(xiàn)有抗菌藥物的使用、研發(fā)新型抗菌藥物及其他抗菌方法等措施后，細(xì)菌的耐藥性會得到控制，但是環(huán)境中的細(xì)菌耐藥質(zhì)粒仍然存在，會使部分細(xì)菌繼續(xù)獲得耐藥性。同時環(huán)境中的抗菌藥物殘留會對細(xì)菌進(jìn)行篩選，所以應(yīng)該對環(huán)境中的耐藥基因進(jìn)行去除。對于通過藥物消除耐藥細(xì)菌體內(nèi)的耐藥質(zhì)粒的方法已有較多的報道[36-37]，但是僅僅消除部分耐藥細(xì)菌的質(zhì)粒對阻止細(xì)菌耐藥性的發(fā)展并沒有太大作用。因為即使消除了細(xì)菌體內(nèi)的耐藥質(zhì)粒，細(xì)菌還是可以從環(huán)境中繼續(xù)攝取到耐藥基因。同時也有利用物理方法降低土壤中耐藥基因豐度的方法，例如Duan M等[38]就通過向土壤中添加生物炭減少了土壤中的耐藥基因。但是物理方法不但需要較大的工程投入，而且可能會改變土壤的理化性質(zhì)。所以，如果可以通過生態(tài)學(xué)的角度，去除大環(huán)境中的耐藥基因，降低耐藥基因出現(xiàn)的頻率，使得環(huán)境耐藥細(xì)菌減少，就可能延緩目前細(xì)菌耐藥的嚴(yán)峻形勢。而要達(dá)到此目的，需借助環(huán)境生物的作用，使土壤、水體中的耐藥細(xì)菌失去耐藥基因，這需要進(jìn)行大量的研究。

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Transmission and Countermeasures of Antimicrobial Resistance in Environment

WU Yi-zhao,WANG Ya-li,AI Xiao-jie,WANG Xiu-hong,ZOU Xin-chu, QIU Jiang-ping ,LI Yin-sheng

(SchoolofAgricultureandBiology,ShanghaiJiaoTongUniversity，Shanghai，200240,China)

At present,antimicrobial resistance has become a serious problem in the world because of antimicrobial abuse.The speed of antimicrobial resistance invention and clinical use is slow while antimicrobial resistance appears quickly.Meanwhile,the transfer of antimicrobial resistance in the environment is one of the important reasons for the wide spread.In this review,a brief introduction of the transmission of antimicrobial resistance in the environment was presented firstly.Next,it was discussed that how antimicrobial resistance genes transmit in the environment and the influence of some bacteria and animal husbandry factors on it.Then some methods to deal with the problems were summarized.In the end,there was an outlook about a possible way to remove antimicrobial resistance genes from the environment.

antimicrobial; antimicrobial resistance; plasmid; transfer

2016-11-07

國家自然科學(xué)基金項目(31172360)

吳宜釗(1994-)，男，四川九龍人，碩士，主要從事生態(tài)毒理學(xué)研究。*通訊作者

S859.7

A

1007-5038(2017)07-0100-05