楊宇宏，張志珺,2

(1. 東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值與腦血管病相關(guān)性研究進(jìn)展

楊宇宏1，張志珺1,2

(1. 東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2. 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

炎癥反應(yīng)參與動脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展的全過程，與多種腦血管病密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的兩大參與者，推動動脈粥樣硬化進(jìn)程。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值整合中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的信息，不僅可有效反映炎癥反應(yīng)強度，還證實與多種腦血管病(如腦梗死、腦出血、顱內(nèi)動脈瘤等)的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。該比值因其實用價值在臨床中的應(yīng)用具備一定潛能。

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值； 動脈粥樣硬化； 缺血性卒中； 腦出血； 顱內(nèi)動脈瘤； 綜述

腦血管病是威脅人類健康的重要疾病之一，動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是這類疾病的重要病理改變。AS已被認(rèn)定是由脂質(zhì)(尤其低密度脂蛋白)和白細(xì)胞所致的慢性炎癥反應(yīng)，多種白細(xì)胞亞型參與AS進(jìn)展過程[1- 2]。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)整合白細(xì)胞的兩種亞型，被認(rèn)為是穩(wěn)定有效的炎癥標(biāo)志物，可綜合反映免疫炎癥狀態(tài)[3]。目前大量臨床研究證實，NLR與AS和腦血管病(如腦梗死、腦出血、顱內(nèi)動脈瘤等)的發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[4]。筆者就NLR的意義，NLR與AS的關(guān)系以及NLR與多種腦血管病相關(guān)性的最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 NLR意義

NLR可從臨床上最常用的血液常規(guī)檢驗中獲取。NLR是中性粒細(xì)胞計數(shù)與淋巴細(xì)胞計數(shù)的比值，整合了相反路徑的炎癥信息，被認(rèn)為是反映全身炎癥反應(yīng)的有效指標(biāo)，高NLR值提示較重的全身炎癥反應(yīng)。其原因：炎癥反應(yīng)增強可使白細(xì)胞亞群增多、激活，釋放更多促炎因子促使中性粒細(xì)胞招募增多和凋亡減少[5]；淋巴細(xì)胞數(shù)目減少的機制普遍認(rèn)為是機體內(nèi)源性自我保護(hù)機制——交感神經(jīng)興奮釋放過多兒茶酚胺類產(chǎn)物，下丘腦- 垂體- 腎上腺軸釋放大量皮質(zhì)激素，兩者共同導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡增多[6]。目前NLR已證實可應(yīng)用于預(yù)測多種炎癥反應(yīng)參與的疾病的預(yù)后，如多種癌癥(非小細(xì)胞肺癌、肝癌等)、急性冠脈綜合征、急性腦血管病、急性胰腺炎及社區(qū)獲得性肺炎等。

2 中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞參與AS的機制

長久以來，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在AS中的作用被研究者忽略，隨著上述兩類細(xì)胞特異性標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，關(guān)于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞參與AS作用機制的基礎(chǔ)研究已逐漸開展。

2.1 中性粒細(xì)胞致AS機制

中性粒細(xì)胞致AS發(fā)生和發(fā)展的機制復(fù)雜，可能與以下幾種途徑相關(guān)。

2.1.1 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮受損是AS的初始階段，主要表現(xiàn)為舒張性下降，細(xì)胞表面黏附分子表達(dá)上調(diào)，通透性增加[7]。慢性高脂血癥患者存在中性粒細(xì)胞激活[8]，釋放的氧自由基和顆粒蛋白共同抑制血管舒張功能。中性粒細(xì)胞顆粒蛋白如天青殺素釋放后可直接黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面蛋白聚酶，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞激活、收縮和通透性增加[9]。

2.1.2 促進(jìn)單核細(xì)胞聚集 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在脂質(zhì)斑塊中聚集這一現(xiàn)象已被廣泛認(rèn)知。一項研究通過比較高脂食物喂養(yǎng)下中性粒細(xì)胞缺乏小鼠與免疫正常小鼠主動脈壁細(xì)胞類型的差異，證實中性粒細(xì)胞具備促單核細(xì)胞聚集特性[10]。雖然具體機制不清楚，但中性粒細(xì)胞顆粒蛋白的促單核細(xì)胞聚集作用可為解釋之一。

2.1.3 激活巨噬細(xì)胞并產(chǎn)生泡沫細(xì)胞 巨噬細(xì)胞參與AS全過程，并在AS后期大量轉(zhuǎn)變?yōu)橥淌赡芰υ鰪姷那把装YM1亞型。大量研究證實中性粒細(xì)胞的分泌產(chǎn)物在這一轉(zhuǎn)變過程中至關(guān)重要，其中天青殺素和α- 抵御素可通過刺激氧自由基生成達(dá)到該作用。另一項研究證實，缺乏α- 抵御素可減少清道夫受體表達(dá)從而使氧化LDL清除減少，泡沫細(xì)胞形成增多[11]。α- 抵御素可與LDL形成穩(wěn)定復(fù)合物并與內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞結(jié)合，局部血管壁形成脂質(zhì)聚集[12]。

2.1.4 促進(jìn)斑塊易損性 易損性斑塊易致腦血管不良事件，其特點為內(nèi)皮細(xì)胞表面侵蝕、纖維帽變薄和脂質(zhì)核增大。中性粒細(xì)胞顆粒蛋白包括髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)- 2和MMP- 9，MPO可結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)并產(chǎn)生次氯酸直接致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，MMP- 2和MMP- 9可促使內(nèi)皮細(xì)胞脫落。纖維帽的穩(wěn)定性取決于MMP合成與降解的動態(tài)平衡，中性粒細(xì)胞通過促使MMP合成而破壞該平衡；MMP- 2可直接抑制平滑肌細(xì)胞聚集；MMP- 9則直接降解平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)[13]。脂質(zhì)核來源于未被巨噬細(xì)胞清除的凋亡細(xì)胞，目前研究證實中性粒細(xì)胞是除巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞外的另一大脂質(zhì)核凋亡細(xì)胞來源。

2.2 淋巴細(xì)胞參與AS

粥樣斑塊中主要組織相容性復(fù)合體- Ⅱ和人類白細(xì)胞DR抗原的廣泛表達(dá)是T淋巴細(xì)胞參與的適應(yīng)性免疫應(yīng)答與AS具備相關(guān)性的證據(jù)之一[14]。不同T細(xì)胞亞型具備不同調(diào)節(jié)斑塊形成的特性：Th1細(xì)胞主要通過分泌IFN- γ參與促斑塊形成前反應(yīng)；Th2細(xì)胞作用仍有爭議，但大多數(shù)研究認(rèn)為其具備抗AS功能，該功能通過抑制Th1細(xì)胞或促進(jìn)B細(xì)胞分泌抗體所得；Th17細(xì)胞在AS中的作用尚無定論；Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫耐受可抑制AS進(jìn)程[15]。

B淋巴細(xì)胞也參與粥樣斑塊形成。不同類型B細(xì)胞在斑塊形成中作用不同：B- 1細(xì)胞通過分泌針對氧化LDL的免疫球蛋白(immunglobin，Ig)- M拮抗斑塊形成；B- 2細(xì)胞通過激活Th1細(xì)胞放大免疫炎癥反應(yīng)而起到促進(jìn)斑塊形成的作用[15]。

3 NLR與AS的臨床研究

目前已有多項臨床研究證實NLR與AS相關(guān)。臂踝脈搏速度及冠狀動脈鈣化積分可反映AS的嚴(yán)重程度，Park等[16]通過分析849位成人體檢結(jié)果證實高NLR組中臂踝脈搏速度及冠狀動脈鈣化積分均較高，提示高NLR值者AS程度更重。冠狀動脈和頸動脈粥樣硬化可在一定程度上反映全身AS的程度，且可導(dǎo)致心腦血管事件。目前多項研究已證實NLR可預(yù)測冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生，該值與冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度及范圍呈正相關(guān)，且該值越高提示預(yù)后越差。多項臨床研究也證實了NLR與頸動脈粥樣硬化程度的正相關(guān)關(guān)系。Hyun等[17]通過一項錄入252例腦梗死患者的回顧性臨床研究，采用多元線性回歸方法發(fā)現(xiàn)男性患者中NLR與頸動脈內(nèi)- 中膜厚度呈正相關(guān)，提示NLR可間接反映腦梗死患者頸動脈粥樣硬化程度。姜紅等[18]通過對129例全腦血管造影確診的顱外頸動脈狹窄患者與正常人群對比，發(fā)現(xiàn)NLR是顱外頸動脈狹窄的獨立危險因素，證實NLR在識別頸動脈狹窄中的作用。AS可導(dǎo)致周圍動脈閉塞性疾病及嚴(yán)重肢體缺血，Gary等[19]通過對2 121例周圍動脈閉塞性疾病患者的回顧性研究證實NLR值(NLR>3.95)是嚴(yán)重肢體缺血的獨立危險因素，從而證實NLR與AS嚴(yán)重程度正相關(guān)。此外，NLR值已證實與多種AS危險因素相關(guān)，如高脂血癥、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、肥胖等[4]。

4 NLR與腦血管病

4.1 NLR與缺血性卒中

4.1.1 NLR與缺血性卒中發(fā)生的關(guān)系 目前研究僅發(fā)現(xiàn)NLR與心房顫動所致腦梗死的發(fā)生相關(guān)，而NLR與AS血栓形成性腦梗死的相關(guān)性由于前瞻性研究的缺乏而尚無肯定證據(jù)。Ertas等[20]通過對126例房顫患者進(jìn)行有腦梗死組和無腦梗死組間的NLR對比，首次提出NLR可為房顫患者發(fā)生腦梗死的預(yù)測因素。另一項錄入32 912例無腦梗死病史的房顫患者的大型隊列研究,通過1年的隨訪發(fā)現(xiàn)共981例患者發(fā)生缺血性卒中，通過收集這些患者首次缺血性卒中發(fā)生時的NLR，并按照NLR水平分為四分位數(shù)組，發(fā)現(xiàn)NLR水平較高者發(fā)生缺血性卒中概率更高，提示高水平NLR與房顫患者缺血性腦卒中的高發(fā)生率相關(guān)[21]。由于頸動脈狹窄可致缺血性卒中事件，NLR與頸動脈狹窄的相關(guān)性研究的肯定結(jié)果也提示NLR與缺血性卒中可能相關(guān)。一項樣本量為254例的臨床研究通過將頸總動脈狹窄(狹窄度50%～70%)患者分為無癥狀和有癥狀組，發(fā)現(xiàn)有癥狀組NLR更高，且NLR>2.6為無癥狀頸總動脈狹窄患者(狹窄度50%～70%)出現(xiàn)臨床癥狀的獨立預(yù)測因素[22]。由于上述研究對象多為急性缺血性卒中患者，不能排除急性期多種因素對NLR的影響。因此，NLR與缺血性卒中發(fā)生的相關(guān)性需要進(jìn)一步研究。

4.1.2 NLR與缺血性卒中病情嚴(yán)重程度的關(guān)系 目前關(guān)于NLR與缺血性卒中病情嚴(yán)重程度的研究較少。NIHSS評分及GCS評分常用于臨床上評估腦梗死病情嚴(yán)重程度，Tokgoz等[23- 24]通過分別回顧性搜集255例和151例24 h內(nèi)入院的急性腦梗死患者，通過COX回歸分析兩項研究結(jié)果均證實基線NLR與NIHSS評分及GCS評分呈正相關(guān)。此外Tokgoz等[24- 25]分別通過將151例和113例腦梗死患者按梗死面積分為大面積腦梗死組、中等面積腦梗死組和小面積腦梗死組，發(fā)現(xiàn)大面積腦梗死組與中等面積腦梗死組及小面積腦梗死組相比，NLR水平最高，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，證實NLR對大面積腦梗死具有一定預(yù)測價值。另一項臨床研究顯示NLR與腦梗死患者住院時間和花費呈正相關(guān)[26]，由于疾病嚴(yán)重程度與住院時間和花費可能正相關(guān)，進(jìn)一步從側(cè)面提示NLR與腦梗死病情嚴(yán)重程度可能相關(guān)。由于目前此類研究較少，將NLR與腦梗死面積、腦梗死部位以及NIHSS評分相結(jié)合，可能更有助于判斷腦梗死病情嚴(yán)重程度。

4.1.3 NLR與缺血性卒中預(yù)后的關(guān)系 Tokgoz等[23]于2013年首次提出NLR可作為缺血性腦卒中短期預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，該項回顧性研究共錄入255例24 h內(nèi)入院的急性腦梗死患者，隨訪60 d后發(fā)現(xiàn)死亡患者基線NLR較存活患者高(P=0.001)，提示基線NLR與腦梗死60 d內(nèi)死亡率呈正相關(guān)，NLR>5可預(yù)測腦梗死短期內(nèi)高死亡率(敏感度為83.1%，特異度為62%)。隨后另一項錄入120例腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作患者的臨床研究肯定了Tokgoz等的結(jié)論，但確認(rèn)NLR的最佳診斷截值為4.1(敏感度為66.7%，特異度為74.1%)[27]。Brooks等[28]的一項回顧性研究錄入116例接受血管內(nèi)治療的缺血性腦卒中患者，發(fā)現(xiàn)入院后NLR水平與90 d后改良Rankin(mRS)評分正相關(guān)(P=0.02)，且NLR≥5.9可作為預(yù)測血管內(nèi)治療后的缺血性腦卒中患者不良預(yù)后(mRS評分為4- 6分)及死亡的最佳截值。近期發(fā)表在Neurology上的對846例缺血性腦卒中靜脈溶栓患者進(jìn)行的一項隊列研究證實，NLR和中性粒細(xì)胞計數(shù)是缺血性腦卒中患者溶栓后3個月內(nèi)腦出血、死亡、預(yù)后佳(mRS評分<2分)和預(yù)后良好(mRS評分<3分)的獨立預(yù)測因素，其中NLR≥4.80可作為預(yù)測溶栓后腦出血的最佳截值，NLR≥4.80的患者較NLR<4.80的患者腦出血并發(fā)癥的發(fā)生率增加3.71倍[29]。因此，高水平NLR可能預(yù)示著較差的缺血性卒中預(yù)后。

上述研究均表明NLR可預(yù)測缺血性卒中的預(yù)后，推測可能機制：(1)中性粒細(xì)胞是最先到達(dá)缺血組織的炎癥細(xì)胞，激活后可產(chǎn)生包括彈力蛋白酶和MPO在內(nèi)的多種蛋白水解酶，促進(jìn)組織降解；(2)中性粒細(xì)胞數(shù)目可能反映缺血性卒中發(fā)生后腦組織炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，其數(shù)目越高可能預(yù)示血管再通的可能性越低，微循環(huán)再灌注機制受損越嚴(yán)重；(3)中性粒細(xì)胞激活后產(chǎn)生的MMP- 9已證實是腦梗死溶栓后腦出血并發(fā)癥的獨立預(yù)測因素，因此中性粒細(xì)胞數(shù)目越高提示MMP- 9水平可能越高，由此預(yù)示缺血性卒中預(yù)后不良[30]。

4.2 NLR與腦出血

目前關(guān)于NLR與腦出血相關(guān)性的臨床研究尚少，主要圍繞NLR與腦出血預(yù)后的相關(guān)性。Wang等[31]通過對224例腦出血患者比較30 d內(nèi)存活與死亡患者間NLR的差異，發(fā)現(xiàn)其具有統(tǒng)計學(xué)意義，首次提出NLR可預(yù)測腦出血患者預(yù)后。另一項發(fā)表于Stroke的臨床研究再次證實NLR可作為腦出血3個月內(nèi)預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，該項研究共錄入177例腦出血患者，發(fā)現(xiàn)不良預(yù)后(死亡及殘疾)組與良好預(yù)后組間NLR差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且NLR預(yù)測腦出血不良預(yù)后的最佳截值為4.58[32]。這一結(jié)果亟需更多大樣本前瞻性臨床研究的證實。目前推測NLR與腦出血預(yù)后具備相關(guān)性的原因為炎癥反應(yīng)促進(jìn)血腫周圍水腫帶形成，水腫嚴(yán)重而致預(yù)后欠佳。

4.3 NLR與顱內(nèi)動脈瘤

動脈瘤為動脈壁薄弱點局限性異常擴大而形成的瘤狀膨出，AS和炎癥反應(yīng)均參與動脈瘤的形成、發(fā)展和破裂過程。目前基礎(chǔ)研究證實中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞在顱內(nèi)動脈瘤形成與破裂過程中至關(guān)重要，尤其是中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的MPO和MMP- 9可促使細(xì)胞外基質(zhì)重塑降解，內(nèi)彈力膜破壞，由此促進(jìn)動脈瘤形成與破裂。目前多項臨床研究證實NLR可預(yù)測腹主動脈瘤的預(yù)后，但關(guān)于NLR與顱內(nèi)動脈瘤的相關(guān)性研究尚少。一項樣本量為220例的回顧性研究通過對比未破裂動脈瘤組和破裂動脈瘤組間NLR的差異，證實外周血NLR可能與顱內(nèi)動脈瘤破裂相關(guān)，且NLR與Hunt- Hess分級呈正相關(guān)[33]。Lee等[34]也認(rèn)為NLR可預(yù)測破裂顱內(nèi)動脈瘤的預(yù)后。目前,NLR與顱內(nèi)動脈瘤的相關(guān)性還需要更多大樣本臨床研究證實。

5 總結(jié)與展望

NLR可從血液常規(guī)檢查中獲取，相較于其他炎癥標(biāo)志物具有簡單易測、經(jīng)濟易得的優(yōu)勢，可以作為各種腦血管病患者的危險分層及預(yù)測預(yù)后的參考指標(biāo)，因此具有一定的臨床應(yīng)用價值。此外，NLR與其他炎癥標(biāo)志物比較，其優(yōu)勢在于更少受各種生理狀況的影響，這可提高其作為危險分層指標(biāo)的準(zhǔn)確性。盡管NLR與各種腦血管病之間的相關(guān)性已得到越來越多臨床研究肯定，但NLR與腦血管病發(fā)生、嚴(yán)重程度及預(yù)后間相關(guān)性仍然亟需更多大樣本多中心前瞻性臨床研究的證實，此外，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在各種腦血管病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用機制還有待大量基礎(chǔ)研究的探索。NLR的臨床應(yīng)用另一阻礙在于其用于腦血管病危險分級和預(yù)測預(yù)后的分界值未達(dá)統(tǒng)一，這是NLR未來臨床應(yīng)用亟需解決的一大難題。

最后，NLR對于評估腦血管病的臨床價值值得肯定，其作為一項經(jīng)濟、實效、易得的評估指標(biāo)在臨床中的應(yīng)用具備一定潛能。

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(本文編輯：周蘭波)

2016- 08- 02

2016- 12- 05

楊宇宏(1993-)，女，江西南昌人，在讀碩士研究生。E- mail:seuyyh@163.com

張志珺 E- mail:janemengzhang@vip.163.com

楊宇宏，張志珺.外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞值與腦血管病相關(guān)性研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017,36(2):301- 305.

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A

1671- 6264(2017)02- 0301- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.035