潘立萍，蘇冬菊，鮑永霞，耿瑩

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)院 呼吸內(nèi)科一病房，黑龍江 哈爾濱 150086)

·綜 述·

IL- 17、IL- 10及HBP變化與AECOPD感染程度關(guān)系的研究進(jìn)展

潘立萍，蘇冬菊，鮑永霞，耿瑩

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)院 呼吸內(nèi)科一病房，黑龍江 哈爾濱 150086)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，其發(fā)病率和死亡率均較高，嚴(yán)重影響人類(lèi)健康及生活質(zhì)量。細(xì)菌等感染及機(jī)體自身免疫功能紊亂等因素共同參與COPD的發(fā)病過(guò)程。COPD本質(zhì)上是一種慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，機(jī)體炎癥介質(zhì)變化是衡量慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)感染程度的重要指標(biāo)，尤其是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)，在AECOPD的發(fā)病過(guò)程中占據(jù)重要地位。血清IL- 17和IL- 10作為評(píng)估機(jī)體免疫狀態(tài)的炎癥介質(zhì)，參與AECOPD的發(fā)病過(guò)程。血清肝素結(jié)合蛋白是COPD患者在感染狀態(tài)下釋放的一種炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體一系列的炎癥反應(yīng)。研究機(jī)體內(nèi)3種炎癥介質(zhì)的變化特點(diǎn)對(duì)研究AECOPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程、判斷病情的嚴(yán)重程度以及指導(dǎo)臨床用藥等方面具有重要的臨床意義，為積極探索COPD新的診療靶點(diǎn)提供重要的理論依據(jù)。

慢性阻塞性肺疾?。?急性加重期； 白細(xì)胞介素- 17； 白細(xì)胞介素- 10； 血清肝素結(jié)合蛋白； 感染程度； 綜述

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是一種表現(xiàn)為慢性不完全可逆性的氣流受限，且成持續(xù)性進(jìn)展為特征的慢性氣道炎癥疾病。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)通常是指在COPD發(fā)病過(guò)程中患者短期內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘憋癥狀加重，痰量增多，成膿痰或黏液痰，可伴發(fā)熱等癥狀明顯加重的臨床表現(xiàn)。相關(guān)研究表明，COPD作為一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，尤其是在中國(guó)和其他發(fā)展中國(guó)家，其發(fā)病率及死亡率逐年升高。據(jù)該項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)，到2020年COPD將會(huì)成為世界第3大死因，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康及生活質(zhì)量[1]。導(dǎo)致AECOPD的因素很多，大致可分為感染性因素和非感染性因素。非感染性因素包括吸煙、空氣污染及理化因素等，感染性因素包括細(xì)菌、真菌、病毒等病原微生物感染。其中感染性因素，尤其是細(xì)菌及病毒感染，是AECOPD最常見(jiàn)的誘因。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究已證實(shí)，正常機(jī)體內(nèi)存在一定數(shù)量的菌群，且與機(jī)體處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，COPD穩(wěn)定期患者下呼吸道細(xì)菌等病原體檢測(cè)率為25%～50%，其細(xì)菌等病原體檢測(cè)可以通過(guò)痰培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗及支氣管鏡活檢等途徑獲取。COPD穩(wěn)定期菌群與機(jī)體炎癥、免疫反應(yīng)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，當(dāng)菌群失調(diào)時(shí)COPD患者的臨床癥狀會(huì)更加明顯，且AECOPD患者常伴有機(jī)體免疫功能紊亂，多種環(huán)境因素以及機(jī)體自身免疫因素共同參與COPD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[2]。

1 COPD與炎癥反應(yīng)

Shanmugam等[3]研究指出，COPD本質(zhì)上是一種慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，機(jī)體炎癥介質(zhì)變化在COPD的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色。該項(xiàng)研究表明，COPD主要是由中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞及其釋放的多種炎癥介質(zhì)共同參與的慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，感染等多因素參與，造成呼吸道上皮等黏膜受損，使機(jī)體炎癥介質(zhì)釋放增多而引起氣道高反應(yīng)，加快COPD進(jìn)程，機(jī)體炎癥介質(zhì)變化是衡量AECOPD感染程度的重要指標(biāo)。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究表明，機(jī)體自身免疫反應(yīng)參與COPD的病理生理過(guò)程，尤其是T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)，在COPD的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色，但具體機(jī)制仍不清楚[4]。

血清白細(xì)胞介素(interleukin)- 17、IL- 10及血清肝素結(jié)合蛋白(heparin binding protein,HBP)作為機(jī)體感染時(shí)釋放的炎癥介質(zhì)，在COPD的發(fā)病過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)程度的變化。研究機(jī)體內(nèi)3種炎癥介質(zhì)的變化特點(diǎn)對(duì)研究AECOPD的發(fā)病過(guò)程、判斷疾病的嚴(yán)重程度以及指導(dǎo)臨床用藥、評(píng)估疾病預(yù)后等方面具有重要的臨床意義，為探索新的診療靶點(diǎn)提供重要的理論依據(jù)。作者對(duì)COPD發(fā)病過(guò)程中的這3種炎癥介質(zhì)進(jìn)行綜述如下。

2 COPD與IL- 17、IL- 10及HBP

2.1 COPD與IL- 17

IL- 17主要是由輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17，Th17)分泌的一種與機(jī)體免疫具有一定相關(guān)性的促炎因子,當(dāng)機(jī)體處于病理狀態(tài)時(shí)，IL- 17作為一種促炎介質(zhì)參與機(jī)體自身免疫炎癥反應(yīng)[5]。Singh[6]研究證實(shí)，在COPD的發(fā)病過(guò)程中IL- 17可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的活化、聚集，使氣道黏液腺分泌增多造成肺損傷，且該項(xiàng)研究同時(shí)表明，血清IL- 17水平與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，提示血清IL- 17水平與氣流阻塞程度有關(guān)，血清IL- 17參與COPD的氣道炎癥反應(yīng)及氣道重構(gòu)。長(zhǎng)期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，正常情況下機(jī)體血清IL- 17水平很低，當(dāng)機(jī)體受細(xì)菌、病毒等感染時(shí)血清IL- 17會(huì)出現(xiàn)不同程度的升高。臨床觀察還發(fā)現(xiàn)，COPD患者機(jī)體血清IL- 17水平較健康人高，AECOPD患者血清IL- 17水平明顯高于COPD穩(wěn)定期患者。在一定程度上，機(jī)體血清IL- 17水平越高提示患者病情越重，其升高程度與疾病病情的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性[7]。目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究證實(shí)，血清IL- 17作為一種免疫炎癥介質(zhì)，在參與COPD免疫炎癥反應(yīng)的同時(shí)，機(jī)體血清IL- 6作為一種非特異性炎癥介質(zhì)可以延緩中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的凋亡，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化，促進(jìn)機(jī)體血清IL- 17的分泌，造成機(jī)體血清IL- 17在病理狀態(tài)下高于健康人,與IL- 17相互作用共同參與COPD的慢性氣道炎癥反應(yīng)、損傷肺組織等病理生理過(guò)程[8]。

IL- 6是由機(jī)體內(nèi)活化的單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)活性的炎癥介質(zhì)。IL- 6是機(jī)體急性炎癥反應(yīng)初期合成的一種重要的非特異性炎癥介質(zhì)，參與機(jī)體復(fù)雜的炎癥反應(yīng)，在Th細(xì)胞的分化過(guò)程中具有重要作用。IL- 6在正常情況下參與機(jī)體免疫應(yīng)答，而在病理狀態(tài)下可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)而造成機(jī)體病理性損傷[9]。

2.2 COPD與IL- 10

Higaki等[10]研究表明，IL- 10是由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,即Treg細(xì)胞分泌的一種具有抗炎作用的炎癥介質(zhì)，在COPD的氣道炎癥反應(yīng)中IL- 10作為一種抑炎因子可以使氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞的活化、聚集等炎癥反應(yīng)過(guò)程受到抑制，在降低氣道高反應(yīng)等方面發(fā)揮積極作用。Wang等[11]研究表明,Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞相互拮抗，兩者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，兩者可以作為機(jī)體免疫狀態(tài)指標(biāo)參與機(jī)體免疫反應(yīng)。該項(xiàng)研究指出，當(dāng)機(jī)體遭受細(xì)菌、病毒等感染時(shí)COPD患者體內(nèi)Treg與Th動(dòng)態(tài)平衡被打破，AECOPD患者體內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量明顯增加，而Treg細(xì)胞數(shù)量明顯下降。然而到目前為止，關(guān)于Treg細(xì)胞與Th17細(xì)胞參與COPD的發(fā)病機(jī)制仍未明確。該項(xiàng)研究同時(shí)證實(shí)，Treg細(xì)胞、Th17細(xì)胞與肺功能具有一定的相關(guān)性，COPD患者機(jī)體內(nèi)Th17細(xì)胞數(shù)量增加的同時(shí)其FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)也有不同程度的下降，相反，機(jī)體內(nèi)Treg細(xì)胞水平越低其肺功能越差，患者病情越嚴(yán)重。同時(shí)指出，Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在參與COPD的發(fā)病過(guò)程中IL- 6可以促進(jìn)Th17細(xì)胞對(duì)IL- 17的分泌，IL- 10作為一種抑炎因子對(duì)IL- 6、IL- 17等促炎介質(zhì)的合成及分泌具有抑制作用，并有抗炎、抗免疫作用。Imani等[12]研究也證實(shí)，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞共同參與COPD的慢性免疫炎癥反應(yīng)，其中Treg/Th17失衡在AECOPD的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色，二者失衡程度與FEV1%、FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)具有一定的相關(guān)性。COPD患者體內(nèi)IL- 10和IL- 17的異常表達(dá)水平在一定程度上可以反映機(jī)體Th17細(xì)胞、Treg細(xì)胞的失衡狀態(tài)以及患者的肺功能程度，通過(guò)檢測(cè)機(jī)體血清IL- 10、IL- 17的表達(dá)水平可以判斷CPOD的病情程度及疾病預(yù)后[12]。

結(jié)合上述相關(guān)研究[10- 12]我們可以得出，在COPD的發(fā)病過(guò)程中慢性炎癥反應(yīng)與體內(nèi)IL- 10水平的減少具有一定的相關(guān)性，機(jī)體IL- 10水平降低造成機(jī)體抗炎與抑炎平衡狀態(tài)出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致氣道局部抗炎作用減弱而造成機(jī)體慢性氣道炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，使疾病呈持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展。長(zhǎng)期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，AECOPD患者體內(nèi)IL- 17、IL- 6水平高于COPD穩(wěn)定期，同時(shí)也高于健康人群。同樣，AECOPD患者IL- 10水平明顯低于COPD穩(wěn)定期患者及健康人群。經(jīng)過(guò)臨床系統(tǒng)治療后，機(jī)體IL- 17、IL- 6水平逐漸下降，IL- 10水平逐漸升高，臨床癥狀逐漸改善，患者病情逐漸趨于穩(wěn)定。

2.3 COPD與HBP

HBP是一種免疫調(diào)節(jié)蛋白，由中性粒細(xì)胞釋放的一種細(xì)胞因子，為一種具有多功能的絲氨酸蛋白酶同系物。由于其活化中心被絲氨酸及組氨酸殘基取代，因而HBP沒(méi)有蛋白水解活性。HBP可以使血管通透性增加，誘導(dǎo)單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞趨化參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[13]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，HBP參與機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，細(xì)菌和非細(xì)菌性感染均可導(dǎo)致機(jī)體HBP水平的升高[14]。國(guó)外相關(guān)研究證實(shí)，機(jī)體在正常情況下血清HBP含量很低；當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí)，血清HBP水平會(huì)升高。若機(jī)體存在局部感染，血清HBP水平升高不明顯或無(wú)明顯變化；當(dāng)機(jī)體存在嚴(yán)重感染誘發(fā)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)時(shí)，血清HBP水平會(huì)明顯升高，且升高水平與機(jī)體感染程度具有一定的相關(guān)性，尤其是當(dāng)機(jī)體血清HBP≥15 ng·ml-1時(shí)更具有臨床意義[15]。

Linder等[16]研究表明，HBP與IL- 6在炎癥反應(yīng)過(guò)程中具有一定的相關(guān)性，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí)IL- 6可以誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的生成，在一定程度上造成機(jī)體血清HBP水平升高。IL- 6作為一種炎癥介質(zhì)參與COPD的慢性氣道炎癥、氣道重構(gòu)以及破壞肺組織等病理生理過(guò)程，機(jī)體血清IL- 6水平的變化在一定程度上可以反映COPD的嚴(yán)重程度[1]。依據(jù)上述相關(guān)研究[1,16]我們可以推出，HBP與IL- 6相互作用共同參與COPD的炎癥反應(yīng)過(guò)程，且機(jī)體血清HBP水平變化與COPD的嚴(yán)重程度及疾病預(yù)后具有一定的相關(guān)性。目前，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)有關(guān)HBP與COPD發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究及報(bào)道，機(jī)體HBP水平變化在AECOPD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用及作用機(jī)制還需要進(jìn)一步的研究與證實(shí)。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，COPD是以持續(xù)性進(jìn)行性加重的氣流受限為特征的可以預(yù)防和治療的疾病，其本質(zhì)上是一種慢性炎癥。相關(guān)研究表明，COPD患者機(jī)體常常伴有免疫功能紊亂，給予相應(yīng)的調(diào)節(jié)免疫藥物治療后在一定程度上可以改善病情。多種炎癥介質(zhì)與機(jī)體免疫功能失調(diào)共同參與COPD的發(fā)病過(guò)程[17]。AECOPD與多種炎癥介質(zhì)的合成及釋放密切相關(guān)，機(jī)體炎癥介質(zhì)變化是AECOPD的重要標(biāo)志。當(dāng)機(jī)體存在細(xì)菌、病毒等感染時(shí)，多種炎癥細(xì)胞釋放的多種炎癥介質(zhì)相互作用共同參與AECOPD的發(fā)病過(guò)程。機(jī)體炎癥介質(zhì)變化在判斷病情、調(diào)整用藥以及觀察藥物療效、評(píng)估疾病預(yù)后等方面發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。目前尚未發(fā)現(xiàn)單一的炎癥介質(zhì)能夠解釋AECOPD復(fù)雜的病理生理過(guò)程，隨著相關(guān)研究的不斷深入，機(jī)體炎癥介質(zhì)在AECOPD發(fā)病過(guò)程中所扮演的角色會(huì)越來(lái)越清晰，這將為AECOPD的治療及預(yù)防提供新的診療思路。對(duì)AECOPD過(guò)程中機(jī)體內(nèi)免疫炎癥介質(zhì)和感染時(shí)釋放的相關(guān)炎癥介質(zhì)的變化特點(diǎn)進(jìn)行研究，進(jìn)一步探討機(jī)體自身免疫炎癥反應(yīng)在AECOPD發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸過(guò)程中的變化特點(diǎn)及作用機(jī)制，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥、尋找新的藥物治療靶點(diǎn)等方面提供重要的理論依據(jù)。機(jī)體IL- 17、IL- 10及HBP可以作為AECOPD診治和療效評(píng)價(jià)的有效指標(biāo)，研究3種炎癥介質(zhì)的變化特點(diǎn)對(duì)未來(lái)AECOPD的診治及預(yù)防具有深遠(yuǎn)意義。

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(本文編輯：周蘭波)

2016- 08- 22

2016- 12- 04

黑龍江省青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.QC2011C047)；黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(No.12511z014)

潘立萍(1989-)，女，山東濰坊人，在讀碩士研究生。E- mail:pingandefeng@126.com

蘇冬菊 E- mail：hydsdj@126.com

潘立萍,蘇冬菊,鮑永霞,等. IL- 17、IL- 10及HBP變化與AECOPD感染程度關(guān)系的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2017,36(2):298- 301.

R563

A

1671- 6264(2017)02- 0298- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.034