韓力，劉琳

(1.東南大學附屬中大醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210009； 2.徐州市第一人民醫(yī)院 腫瘤內科，江蘇 徐州 221002)

·綜 述·

靶向VEGF/VEGFR路徑治療肝細胞癌的臨床研究進展

韓力1，2，劉琳1

(1.東南大學附屬中大醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210009； 2.徐州市第一人民醫(yī)院 腫瘤內科，江蘇 徐州 221002)

肝細胞癌(HCC)是我國常見的惡性腫瘤，其起病隱匿，早期診斷困難，確診時大多已是局部晚期或遠處轉移，常規(guī)化療作用有限。近年來，分子靶向治療HCC成為新的研究方向，基于VEGF自分泌和旁分泌通路與HCC生長的關系，靶向VEGF/VEGFR路徑治療已成為HCC的治療研究熱點。經查閱國內外最新的研究報道，作者就靶向VEGF/VEGFR路徑治療HCC研究進展進行綜述。

肝細胞癌； VEGF/VEGFR路徑； 臨床研究； 綜述

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是原發(fā)性肝癌最主要的病理類型，我國HCC發(fā)病率和死亡率均居全球之首。由于起病隱匿，早期診斷困難，極易發(fā)生遠處轉移，其預后不良，雖然治療方式多樣化，如手術切除、放射治療、動脈栓塞化療、局部射頻消融、分子靶向及生物治療等，其中肝移植和手術切除是目前最有效的根治手段，但僅有不足20%的患者適合手術，即使行肝移植或根治術后3年復發(fā)率也達50%以上，雖然已有研究表明化療可以顯著延長生存期，但其效果仍然有限。

近年來，分子靶向治療成為治療實體腫瘤的新手段，其作用于特定的靶點，不僅能發(fā)揮更強的抗癌作用，還減少了正常組織的不良反應，隨著對HCC發(fā)生、發(fā)展和轉移過程中分子生物學機制的深入研究，分子靶向治療已逐步被應用于HCC的治療。HCC為典型的富血管惡性腫瘤，無論在腫瘤早期還是進展的后期，血管生成都在其中起到重要的作用，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是特異性最高、作用最強的促血管生長因子[1]，在腫瘤細胞中存在VEGF/VEGF受體(R)旁分泌及自分泌通路，通過與VEGFR結合激活下游通路，從而促進腫瘤細胞的生長、侵襲。目前已有多種針對VEGF/VEGFR路徑的藥物被批準用于治療HCC的臨床研究，現(xiàn)就靶向VEGF/VEGFR路徑治療HCC的研究進展綜述如下。

1 VEGF/VEGFR路徑與HCC

VEGF有6個成員：VEGF- A(通常稱為VEGF)、VEGF- B、VEGF- C、VEGF- D、VEGF- E、胎盤生長因子(PLGF)。VEGF共有3種受體：Flt- 1(VRGFR- 1)、KDR(VRGFR- 2)、Flt- 4(VRGFR- 3)，其中VEGF- A/KDR通路是血管新生的主要通路。腫瘤細胞中存在VEGF/VEGFR經典的旁分泌信號通路，即VEGF主要由腫瘤細胞分泌，以旁分泌方式與腫瘤血管內皮細胞表達的VEGFR- 1、VEGFR- 2結合，激活下游P44/P42- MAPK和PI3K- AKT通路，進而促進腫瘤新生血管的生長[2- 3]。此外，VEGF還可以作為一種自分泌刺激因子，通過與腫瘤細胞自身表達的VEGFR結合，促進腫瘤細胞的生長、侵襲[4- 11]。Peng等[12]已證實VEGF/VEGFR自分泌信號通路可直接刺激HCC細胞增殖，因此可以通過有效地抑制VEGF/VEGFR通路以減少血管生成，抑制腫瘤細胞增殖、轉移，從而抑制HCC的生長、侵襲。

2 靶向VEGF/VEGFR信號通路治療HCC的臨床研究

2.1 酪氨酸激酶抑制劑

2.1.1 索拉非尼(sorafenib,Sor，商品名為多吉美) 是一種口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制上游受體VEGFR和PDGFR阻斷腫瘤血管的新生[13]。針對歐美人群的SHARP研究[14]是一項國際多中心的隨機對照研究，該研究中Sor組與安慰劑組的中位總生存期(mOS)分別為10.7個月和7.9個月，疾病進展時間(TTP)分別為5.5個月和2.8個月，兩組間毒副反應無明顯差異，證實Sor可以延長44%HCC患者的總生存期。一項針對亞太地區(qū)的Ⅲ期隨機對照臨床研究(Oriental試驗)顯示Sor對亞洲HCC患者有較好的生存獲益和耐受性，其Sor組相對于安慰劑組mOS分別為6.5個月和4.2個月，TTP分別為2.8個月和1.4個月[15]。Ⅲ期臨床試驗已證實其是首個可以延長進展期HCC患者生存期的藥物[16]，歐洲藥品評價局(EMEA)、美國食品及藥物管理局(FDA)和我國國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)先后批準其作為治療晚期HCC的一線用藥。2014年Ji等[17]報道了一項三中心的開放試驗，共入組189例Child- Pugh分級為B或C的患者，Sor組95例接受Sor(400 mg，2次·d-1)，對照組94例接受最佳支持治療。Sor組與對照組相比，中位無進展生存期(mPFS)分別是2.2個月和1.9個月，mOS分別為4.0個月和3.5個月，Sor組嚴重不良反應主要為皮疹、腹瀉及皮膚干燥，發(fā)生率分別為5.6%、5.6%和2.2%，其中1例患者達到部分緩解(PR)。2015年Bruix等[18]報道了一項HCC術后輔助治療的大樣本多中心的隨機雙盲Ⅲ期臨床研究(STORM研究)，該研究共入組1 114例患者，分別接受過HCC切除術(n=900)或消融術(n=214)，556例患者加入Sor組，553例患者(>99%)接受了Sor治療，最終471例患者(85%)完成整個治療周期；另外558例患者加入安慰劑組，554例(>99%)接受了治療，最終447例患者(80%)完成整個治療周期。Sor組中位治療時間為12.5個月，平均每日口服Sor 557 mg。安慰劑組中位治療時間為22.2個月，平均每日口服安慰劑778.0 mg。Sor組與安慰劑組隨訪的中位無瘤生存期(RFS)分別為8.5個月和8.4個月。兩組最終中位RFS無顯著差異(Sor組33.3個月vs安慰劑組33.7個月；HR0.940，95%CI0.780～1.134)。最常見的3～4級不良反應包括：手足綜合征發(fā)病情況(Sor組154例占28%的患者vs安慰劑組4例占不到1%的患者)；腹瀉情況(Sor組36例占6%的患者vs安慰劑組5例占不到1%的患者)。Sor相關的嚴重不良反應包括：2%患者出現(xiàn)手足綜合征、<1%患者出現(xiàn)肝功能異常、<1%患者出現(xiàn)疲勞感。Sor組發(fā)生4例藥物相關死亡事件(<1%)，安慰劑組發(fā)生2例藥物相關死亡事件(<1%)。此研究數(shù)據(jù)表明，Sor不是理想的HCC切除術或者消融術后輔助治療的策略。

2.1.2 瑞格非尼(regorafenib) 是一種多激酶抑制劑，作用靶點包括VEGFR1、VEGFR2、VEGF3、PDGFR- β、KIT、RET和RAF- 1等。美國FDA已經批準該藥治療轉移性結直腸癌和晚期胃腸間質瘤。2016年歐洲臨床腫瘤學會(ESMO)發(fā)布的Ⅲ期RESORCE[19]臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，相比于安慰劑，口服多激酶抑制劑瑞格非尼能顯著改善Sor耐藥HCC患者的生存獲益。該研究納入了573例之前接受過Sor治療的中晚期HCC患者，按照2∶1的比例將他們隨機分配為瑞格非尼組和安慰劑組，連續(xù)21d每天服用160mg瑞格非尼或者安慰劑，28d·周期-1。在接受平均3.6個月的治療后，相比于服用安慰劑的患者服用瑞格非尼的患者死亡風險下降了38%，病情惡化風險下降了54%，瑞格非尼組與安慰劑組相比，mPFS分別是3.1個月和1.5個月，mOS分別是10.6個月和7.8個月(HR=0.62；95%CI0.50～0.78；P<0.001)，臨床受益率分別為65.2%和36.1%。

2.1.3 舒尼替尼(sunitinib，Sun) 目前已被FDA批準用于一線治療晚期腎癌和經伊馬替尼治療失敗的胃腸間質瘤的二線治療，也是一個多靶點的酪氨酸激酶抑制劑，其靶點主要包括PDGF- α、PDGF- β、KIT、VEGFR1～3、RET等。2013年Cheng等[20]公布了一項對比Sun和Sor治療晚期HCC的國際多中心的Ⅲ期隨機對照研究結果,該研究將1 074例入組患者隨機分為Sun組(n=530)和Sor組(n=544)，給藥方案分別為Sun 37.5 mg,1次·d-1；Sor 400 mg,2次·d-1。結果顯示，Sun組和Sor組的mOS分別為7.9個月和10.2個月，mPFS分別為3.6個月和3.0個月，TTP分別為4.1個月和3.8個月。mOS在亞洲人群(7.7個月vs8.8個月)和乙肝人群(7.6個月vs8.0個月)中相近，在丙肝中明顯短于Sun組(9.2個月vs17.6個月)。3～4級不良反應中，Sun主要為中性粒細胞減少(25.7%)和血小板減少(29.7%)，而Sor主要為手足綜合征(21.2%)。因不良反應而終止的患者在兩組中比例接近(13.3%vs12.7%)。結果顯示Sun較Sor有更強的毒副作用且療效劣于Sor，該研究以失敗告終。我國學者李珊珊等[21]進行的回顧性分析也得出了同樣的結果，Sun在治療HCC中并沒有顯示出更好的效果。

2.1.4 Linifanib(Lin,ABT- 869) 是由雅培公司開發(fā)的一類結構新穎的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，能抑制VEGFR和血小板生長因子受體(PDGFR)家族酪氨酸激酶(TK)活性。2010年Toh等[22]報道了Lin治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究，該研究納入44例既往接受不超過1次系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，給藥方案為0.25 mg·kg-1qd，治療16周時DCR為31,8%，ORR為9.1%，mOS為9.7個月，mTTP為3.7個月，其常見不良反應為腹瀉(55%)和乏力(52%)，常見3～4級不良反應為高血壓(25%)和乏力(14%)，該研究提示Lin對晚期HCC有較好的有效性和安全性。2013年Cainap等[23]公布了一項對比Lin和Sor一線治療晚期HCC的國際多中心的Ⅲ期隨機對照研究結果,該研究共納入25個國家的1 035例晚期HCC患者，按1∶1隨機分為Lin組和Sor組，給藥方案分別為Lin17.5mgqd及Sor400mgbid，入組患者中68%來自亞洲，65%ECOG評分0分，70%伴有血管侵襲或肝外轉移。結果顯示Lin組和Sor組mOS分別為9.1個月和9.8個月，ORR分別為13%和6.9%，TTP分別為5.4個月和4.0個月，3～4級不良反應和因不良反應而停藥、減藥者多見于Lin組。該研究提示Lin對疾病控制比Sor更具優(yōu)勢，OS與Sor相近，但耐受性不如Sor。

2.2 單克隆抗體

2.2.1 貝伐單抗(bevacizumab) 是一種人源化小鼠單克隆抗體，可特異性結合VEGF，阻斷其與內皮細胞受體Flt- 1、KDR結合。目前已被美國FDA批準用于治療轉移性結直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌和轉移性腎癌。2012年Kaseb等[24]報道了一項貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究結果,該研究共入組59例患者，給藥方案為貝伐單抗10mg·kg-1靜脈滴注14d1次，厄洛替尼150mg每日1次。接受治療后16周時統(tǒng)計38例(64%)患者無疾病進展，14例(24%)患者療效評價為PR，33例(56%)SD，6例(10%)PD，6例(10%)不可評估。mOS為13.7個月，mPFS為7.2個月。3～4級不良反應主要包括乏力(30%)、腹瀉(17%)、轉氨酶升高(12%)、高血壓病(14%)和胃腸道出血(10%)。該研究展示出貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療HCC具有較為可喜的苗頭。2015年Knox等[25]報道了貝伐單抗聯(lián)合坦西莫斯治療晚期HCC的Ⅱ期臨床研究結果，入組患者接受貝伐單抗10mg·kg-1D1,15和坦西莫斯25mgD1,8,15,22；28d·周期-1，最終入組的26例患者中有4例PR，第5例PR未最終確認，隨訪6個月時有16例患者疾病未進展，mPFS和mOS分別為7.4個月和14.3個月,ORR為19%。3級及以上藥物相關不良反應主要包括乏力(n=4)、腹痛(n=2)和高血壓(n=2)，該研究提示貝伐單抗聯(lián)合坦西莫斯一線治療晚期HCC有較好的療效，但仍需要進一步研究優(yōu)化劑量及用藥方案等。

2.2.2 雷莫盧單抗(ramucirumab，商品名為Cyramza) 是一種人類IgG1單克隆抗體，它能阻滯VEGFR- 2，進而抑制血管生成。2014年被美國FDA批準治療晚期胃癌及非小細胞肺癌。2013年Zhu等[26]報道了雷莫盧單抗一線治療晚期HCC患者的Ⅱ期臨床研究，該研究納入42例未經系統(tǒng)治療的晚期HCC患者，予雷莫盧單抗8 mg·kg-1兩周1次治療。結果mPFS為4.0個月，ORR為9.5%，其中4例PR，mOS為12.0個月。3級及以上不良反應包括輸液反應(7%)、胃腸道出血(7%)、乏力(5%)和高血壓病(14%)。其中有1例患者治療后因消化道出血死亡。該研究顯示雷莫盧單抗具有良好的安全性和有效性。2015年Zhu等[27]報道了一項隨機雙盲多中心的Ⅲ期臨床研究(REACH研究)，該研究入組了晚期HCC患者一線Sor方案治療后的患者共565例，其中283例患者接受雷莫盧單抗治療，282例患者接受安慰劑治療。治療方案為雷莫盧單抗或安慰劑8 mg·kg-1，每兩周1次。結果顯示，中位總生存期雷莫盧單抗組9.2個月(95%CI8.0～10.6)，安慰劑組7.6個月(95%CI6.9～9.3)(HR0.87,95%CI0.72～1.05)。3級及以上不良反應中出現(xiàn)腹腔積液(雷莫盧單抗組13例占5%的患者vs安慰劑組11例占4%的患者)、高血壓病[34(12%)vs10(4%)]、乏力[14(5%)vs5(2%)]、轉氨酶升高[15(5%)vs23(8%)]、血小板減少[13(5%)vs1(<1%)]、高膽紅素血癥[3(1%)vs13(5%)]。該研究顯示雷莫盧單抗二線治療HCC安全性尚可，但未見明顯的生存獲益。

3 總結與展望

隨著Folkman腫瘤血管生成學說和抗血管生成治療理論的提出，以及對VRGF/VEGFR自分泌、旁分泌信號通路越來越深入的研究，針對特異性分子靶點VRGF/VEGFR的靶向藥物已成為治療晚期HCC的新方向，一方面可以通過阻斷VEGF與腫瘤血管內皮細胞上VEGFR的結合，抑制腫瘤血管生成；另一方面可以阻斷VEGF與腫瘤細胞自身表達的VEGFR結合，抑制腫瘤細胞的生長和侵襲。靶向血管生成在實體腫瘤治療中取得了飛速的進展，Sor、Sun、貝伐單抗、雷莫盧單抗均是已獲FDA批準上市的抗腫瘤血管生成藥物，但目前只有Sor被批準用于晚期HCC的一線治療，而基于Ⅲ期臨床研究RESORCE的數(shù)據(jù)顯示，瑞格非尼作為治療晚期HCC的二線藥物表現(xiàn)出良好的應用前景。相對于Sor和瑞格非尼，其他藥物的研究結果未顯示出明顯的優(yōu)勢，還不存在已經獲批的二線治療。筆者認為，HCC侵襲、轉移機制較為復雜，是一個多靶點、多環(huán)節(jié)、多階段的過程，在今后的研究設計方向上可進一步探索不同靶點藥物聯(lián)合治療HCC的生存獲益。隨著研究的深入與經驗的積累，相信抗血管分子靶向治療一定能夠顯著延長和提高晚期HCC的生存期和生存質量。

[1] KOSEM M,TUNCER I,KOTAN C,et al.Significance of VEGF and microvascular density in gastric carcinoma[J].Hepato-Gastroenterol,2009,56(93):1236- 1240.

[2] ZACHARY I,GLIKI G.Signaling transduction mechanisms mediating biological actions of the vascular endothelial growth factor family[J].Cardiov Asc Res,2001,49(3):568- 581.

[3] ZENG H,SANYAL S,MUKHOPADHYAY D.Tyrosine Residues 951 and 1059 of vascular endothelial growth factor receptor-2(KDR) are essential for vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor-induced endothelium migration and proliferation,respectively[J].Biol Chem,2001,276(35):32714- 32719.

[4] ESOY R,SANCHEZ B C,NORUM J H,et al.An autocrine VEGF/VEGFR2 and p38 signaling loop confers resistance to 4- hydroxytamoxifen in MCF- 7 breast cancer cells[J].Molres,2008,6(10):1630- 1638.

[5] DECAUSSIN M,SARTELET H,ROBERT C,et al.Expression of vascular endothelial growth factor(VEGF) and its two receptors(VEGF- R1- FLT1 and VEGF- R2- FLK1/KDR) in non- small cell lung carcinomas(NSCLCS):correlation with angiogenesis and survival [J].Pathol,1999,188(4):369- 377.

[6] 王宏光,李開宗,竇科峰,等.血管內皮生長因子及其受體在肝癌細胞中的表達及意義[J].細胞與分子免疫學雜志,2001,17(4):359- 361.

[7] WHITNEY A,ALPA M,NICHOLAS B,et al.Functional significance of VEGFR- 2 on ovarian cancer cells[J].Cancer,2009,124(5):1045- 1053.

[8] MICHAEL W,JAMES S,SUSAN E,et al.A potential autocrine role for vascular endothelial growth factor in prostate cancer[J].Cancer Research,2002,62(7):854- 859.

[9] KODAMA M,KITADAI Y,TANAKA M,et al.Vascular endothelial growth factor C stimulates progression of human gastric cancer via both autocrine and paracrine mechanisms[J].Clin Cancer Res,2008,14(22):7205- 7222.

[10] AMRITA A,MICHAEL K,SANDOR,et al.Aberrant,ectopic expression of VEGF and VEGF receptors 1 and 2 in malignant colonic epithelial cells.Implications for these cells growth via an autocrine mechanism[J].Biochemical and biophysical research communications,2013,437(4):515- 520.

[11] 魏剛.vegf、trkb與flt- 4表達水平與老年鼻咽癌患者腫瘤侵襲、轉移的相關性分析[J].現(xiàn)代醫(yī)學,2016,44(7):969- 971.

[12] PENG S,WANG Y,PENG H,et al.Autocrine vegfsignaling promotes cell proliferation and modulates the sorafenib treatment efficacy in hepatocellular carcinoma [J].Hepatology,2014,60(4):1264- 1277.

[13] WOO H Y,HEO J.Sorafenib in liver cancer[J].Expert Opin Pharmacother,2012,13(7):1059- 1067.

[14] RIMASSA L,SANTORO A.Sorafenib therapy in advanced hepatocellular carcinoma:the sharp trial[J].Expert Rev Anticancer Ther,2009,9(6):739- 745.

[15] CHENG A L,KANG Y K,CHEN Z,et al.Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia- Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma:a phase Ⅲ randomised,double- blind,placebo- controlled trial[J].Lancet Oncol,2009,10(1):25- 34.

[16] RANIERI G,GADALETA- CALDAROLA G,GOFFREDO V,et al.Sorafenib(bay 43- 9006) in hepatocellular carcinoma patients:from discovery to clinical development[J].Curr Med Chem,2012,19(7):938- 944.

[17] JI Y X,ZHANG Z F,LAN K T,et al.Sorafenib in liver function impaired advanced hepatocellular carcinoma[J].Chin Med Sci J,2014,29(1):7- 14.

[18] BRUIX J,TAKAYAMA T,MAZZAFERRO V,et al Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation(STORM):a phase 3,randomised,double- blind,placebo- controlled trial[J].Lancet Oncology,2015,16(13):1344- 1354.

[19] World GI 2016 press release:regorafenib shows significant survival gains in refractory liver cancer.[EB/OL].[2016- 06- 30].HTTP://WWW.ESMO.ORG/Press-Office/Press- Releases/Regorafenib- Shows- Significant- Survival- Gains- in- Refractory- Liver- Cancer

[20] CHENG A L,KANG Y K,LIN D Y,et al.Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer:results of a randomized phase Ⅲ trial[J].Journal of Clinical Oncology,2013,31(32):4067- 4075.

[21] 李珊珊,葛飛嬌,王巖,等.索拉非尼與舒尼替尼單藥治療晚期肝細胞癌的效果分析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2014,14(7):1283- 1286.

[22] TOH H,CHEN P,CARR B I,et al.Linifanib phase Ⅱ trial in patients with advanced hapatocallular carcinoma(HCC)[J].Journal of Clinical Oncology,2010,28(15):4038.

[23] CAINAP C,QIN S K,HUANG W T,et al.Phase Ⅲ trial of linifanib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC)[J].Journal of Clinical Oncology,2013,31(4):249.

[24] KASEB A O,GARRETT- MAYER E,MORRIS J S,et al.Efficacy of bevacizumab plus erlotinib for advanced hepatocellular carcinoma and predictors of outcome:final results of a phase Ⅱ trial[J].Oncology,2012,82(2):67- 74.

[25] KNOX J J,QIN R,STROSBERG J R,et al.A phase Ⅱ trial of bevacizumab plus temsirolimus in patients with advanced hepatocellular carcinoma[J].Investigational New Drugs,2015,33(1):241- 246.

[26] ZHU A X,FINN R S,MULCAHY M,et al.a phase Ⅱ and biomarker study of ramucirumab,a human monoclonal antibody targeting the VEGF receptor- 2,as first- line monotherapy in patients with advanced hepatocellular cancer[J].Clinical Cancer Research,2013,19(23):6614- 6623.

[27] ZHU A X,PARK J O,RYOO B Y,et al.Ramucirumab versus placebo as second- line treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma following first- line therapy with sorafenib(REACH):a randomised,double- blind,multicentre,phase 3 trial[J].Lancet Oncology,2015,16(7):859- 870.

(本文編輯：周蘭波)

2016- 11- 13

2016- 12- 14

江蘇省科技支撐計劃——社會發(fā)展(BE2012766)

韓力(1990-)，男，江蘇徐州人，住院醫(yī)師，醫(yī)學碩士。E- mail:231677845@qq.com

劉琳 E- mail:wenyu811@126.com

韓力,劉琳.靶向VEGF/VEGFR路徑治療肝細胞癌的臨床研究進展[J].東南大學學報:醫(yī)學版,2017,36(2):266- 270.

R735.7

A

1671- 6264(2017)02- 0266- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.02.027