朱峰　張小騫　陳揚(yáng)　邱奕雁　藍(lán)濤　吳天順

【摘 要】目的：采用成本-效果分析比較牛淫合劑與阿侖膦酸鈉在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松疼痛方面的差異，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度為臨床治療用藥提供最佳方案。方法：將64例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組32例。治療組給予口服牛淫合劑治療，對照組給予口服阿侖膦酸鈉片治療。對

2組患者治療后第2，4周的疼痛改善情況進(jìn)行評價，成本-效果用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析。結(jié)果：①治療后2組疼痛情況均得到明顯改善，改善程度及總有效率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；②治療組成本-效果優(yōu)于對照組，經(jīng)敏感度分析后結(jié)果仍成立。結(jié)論：對于改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的疼痛癥狀牛淫合劑效果顯著，其療效與阿侖膦酸鈉片無明顯差異，但牛淫合劑的成本-效果更好，因此對比阿侖膦酸鈉片，牛淫合劑能以更小的經(jīng)濟(jì)代價獲得更大的治療收益。

【關(guān)鍵詞】 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；疼痛；牛淫合劑；阿侖膦酸鈉；成本-效果分析

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指絕經(jīng)后婦女由于卵巢功能衰退、雌激素水平下降，出現(xiàn)以全身疼痛、身長縮短、駝背為主要癥狀的代謝性疾病，嚴(yán)重者可出現(xiàn)骨折以及骨折致殘、致死等后果[1]。高昂的治療與護(hù)理費(fèi)用及漫長的治療周期，給家庭與社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。選擇合適的治療方案對患者十分重要，且經(jīng)濟(jì)因素也是醫(yī)療工作者合理用藥的一個重要方面。本研究根據(jù)中醫(yī)“腎藏精、精生髓、髓生骨”等理論，選用具有抗骨質(zhì)疏松及止痛作用的牛膝、淫羊藿等中藥配伍成牛淫合劑[2-4]，對比市場認(rèn)可度較高、效果較好的阿侖膦酸鈉片的成本-效果[5-6]，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考量，為臨床用藥提供新的思路。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2014年6月至2015年6月在深圳市第二人民醫(yī)院就診的自然絕經(jīng)2年以上、絕經(jīng)年齡> 50歲的PMOP患者64例，隨機(jī)分為治療組和對照組，每組32例。治療組年齡61～

74歲，對照組年齡60～74歲。2組患者在體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、年齡、疼痛程度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合患者臨床癥狀、體征擬訂：

①骨密度測量值T < -2.5 SD；②女性患者，年齡為

50歲以上，自然絕經(jīng)2年以上；③全身酸痛或腰背痛；④身材駝背、縮短（胸椎X線側(cè)位片提示胸椎椎體呈多個椎體聯(lián)合性楔樣改變，骨質(zhì)稀疏，骨小梁數(shù)目減小，椎間隙變窄）；⑤無外傷所致骨折。以①②為基礎(chǔ)，出現(xiàn)③④臨床癥狀、體征之一，排除其他疾病影響，即可診斷為PMOP。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肝腎功能正常；③對治療方案知情同意并簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患有影響骨轉(zhuǎn)換與骨痛指標(biāo)的其他疾病者，如甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、骨腫瘤、慢性腹瀉；②合并有心血管、肝、腎及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病及精神病患者；③近期內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素類藥物者。

2 方 法

2.1 治療方法 2組患者均給予基礎(chǔ)補(bǔ)鈣治療，鈣爾奇D3（惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029），每次600 mg，每日1次，口服；骨化三醇（上海羅氏制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊號H20140598），每次0.25 μg，每日2次，口服。治療組給予口服牛淫合劑（由牛膝、淫羊藿、狗脊各10 g等組成，深圳市第二人民醫(yī)院中藥房提供），水煎劑，每日1次，每次1劑。對照組予口服阿侖膦酸鈉片（默沙東制藥公司，進(jìn)口藥品注冊號H20130241），每次70 mg，每周1次。

2.2 觀察指標(biāo) 在接受治療前和治療后第2，4周，對2組患者行疼痛強(qiáng)度評分并記錄。疼痛強(qiáng)度采用視覺模擬評分法（VAS）：0分，無痛；≤3分，有輕微疼痛，能夠忍受；4～6分，疼痛影響睡眠，尚能忍受；7～10分，逐漸加強(qiáng)的疼痛，難以忍受，影響食欲和睡眠。骨質(zhì)疏松疼痛改善評分標(biāo)準(zhǔn)[7]：顯著，VAS評分下降 > 75%；一般，VAS評分下降約25%～75%；無效，VAS評分下降 < 25%。由患者本人記錄不良反應(yīng)，隨訪中如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或不能耐受等，通知主要研究者診治。

2.3 成本的確認(rèn)與效果的確定 成本的確認(rèn)是指識別出研究因素相關(guān)的資源消耗或付出代價的各個成本項(xiàng)目。直接成本、間接成本和隱性成本構(gòu)成藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的成本內(nèi)容[8]。本試驗(yàn)所有患者均在門診就診，相關(guān)檢查項(xiàng)目及費(fèi)用基本相同，其他一般情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），視間接成本和隱性成本上相同，2組間成本差異主要體現(xiàn)在藥品單價及用藥劑量與頻次上，牛淫合劑每包6.1元，

每日1次，每次1包；阿侖膦酸鈉每片70.5元，每周1次，每次1片。效果指通過施加干預(yù)因素帶來的改變，分為利與弊兩個方面。考慮2組患者在不良反應(yīng)的發(fā)生上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），選用最終觀察指標(biāo)VAS得分作為衡量標(biāo)準(zhǔn)。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 不良反應(yīng) 治療組有3例在服藥1～2 h內(nèi)有局部皮膚瘙癢、反酸等癥狀，未予特殊處理癥狀緩慢消失；對照組有2例在服藥30～60 min內(nèi)出現(xiàn)口干舌燥等不適，數(shù)小時后癥狀消失。2組不良反

應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3.2 2組治療前后VAS評分及疼痛改善總有效率比較 2組接受治療后疼痛評分均較前下降，且治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

2組用藥后疼痛改善總有效率相似，見表3。

3.3 成本-效果（C/E）分析 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，成本-效果表示得到單位效果所需消耗的費(fèi)用，比值越低，效益越高。接受治療2周與4周后治療組成本-效果明顯優(yōu)于對照組。見表4、表5。

3.4 敏感度分析 在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，為評價干預(yù)因素導(dǎo)致的不確定性，通常通過改變這些因素對結(jié)果產(chǎn)生的影響來分析，是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中最廣泛采用的一種處理方法[8]。如若考慮相關(guān)因素的改變情況后，在一定程度上干預(yù)卻并不影響分析的結(jié)論，就可以認(rèn)為此次分析的可信度較高。本次假設(shè)2種治療方案中藥物單價均下降10%進(jìn)行敏感度分析，行敏感度分析后治療組成本-效果仍優(yōu)于對照組。見表6、表7。

4 討 論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PMOP多因“肝腎不足，筋骨失榮，不榮則痛；筋骨失養(yǎng)易折，疲血阻絡(luò)，不通則痛”[9]。根據(jù)上述理論，本研究以補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、活血化瘀、通滯止痛為治療原則，選用牛膝、淫羊藿、狗脊、丹參、仙茅、杜仲配伍成方治療骨質(zhì)疏松及其引起的疼痛癥狀。縱觀全方，淫羊藿辛甘溫歸肝腎經(jīng)，可補(bǔ)腎壯陽、通絡(luò)止痛；牛膝、丹參活血祛瘀，涼血消癰，除煩安神；仙茅溫歸腎經(jīng)，以助淫陽藿補(bǔ)腎壯陽；杜仲補(bǔ)中、益精氣、堅(jiān)筋骨。諸藥合用，陰陽雙補(bǔ)，標(biāo)本同治。而現(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)了牛膝、淫羊藿等藥物在抗骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)疏松疼痛方面的效果[10-14]。研究結(jié)果顯示，牛淫合劑與阿侖膦酸鈉片無論在疼痛程度的降低還是總有效率方面效果均類似，2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

目前我國已逐漸步入老齡化社會，隨著社會經(jīng)濟(jì)水平的提高及醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展，骨質(zhì)疏松癥作為老年人常見病受到廣泛重視。一項(xiàng)調(diào)查顯示，在我國患骨質(zhì)疏松癥（包括骨量減少）的人約有8400萬，占總?cè)丝诒壤?.6%[15]，而因激素分泌紊亂引起的婦女PMOP占整個骨質(zhì)疏松患者的一半以上。研究顯示，在絕經(jīng)后婦女中，與骨質(zhì)疏松性骨折相關(guān)的死亡率已經(jīng)超過乳腺癌、宮體癌和宮頸癌死亡率的總和[16]。我國是世界上人口最多的國家，預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥及其并發(fā)癥的重要性不言而喻，但高發(fā)病率、高風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女在抗骨質(zhì)疏松及其并發(fā)癥方面花費(fèi)巨大。為減輕患者家庭與社會負(fù)擔(dān)、降低治療費(fèi)用，選擇經(jīng)濟(jì)實(shí)用的治療方案顯得尤為重要。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究目的是為了分析比較得出能獲得最大經(jīng)濟(jì)學(xué)效益的藥物治療方式，為臨床用藥提供參考，讓臨床醫(yī)師用藥有據(jù)可依，讓患者獲知可靠的、有效的治療藥物信息[8]。本研究經(jīng)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)顯示，牛淫合劑成本-效果明顯優(yōu)于阿侖膦酸鈉，也就是說對于PMOP患者來說其經(jīng)濟(jì)效益更好。

研究結(jié)果肯定了牛淫合劑在PMOP疼痛方面的療效與經(jīng)濟(jì)學(xué)價值，為疾病的治療提供了新的選擇，值得進(jìn)一步研究與推廣。本研究由于樣本量較小、觀察指標(biāo)較單一，有待進(jìn)一步的長期、大樣本臨床研究。

5 參考文獻(xiàn)

[1] 肖德建.實(shí)用骨質(zhì)疏松學(xué)[M].北京：科學(xué)出版社，2004：276.

[2] 沈舒，王瓊，李友賓.牛膝的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J].海峽藥學(xué)，2011，23（11）：1-6.

[3] 李華珠，黃文秀，杜志斌，等.淫羊藿對骨質(zhì)疏松大鼠骨代謝影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].口腔頜面外科雜志，2010，20（2）：136-140.

[4] 康軼鑫，于善江，于有建.單味中藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2011，33（6）：559-563.

[5] 邢帥，高延征，高坤，等.雙膦酸鹽類藥物治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥研究進(jìn)展[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（3）：70-73.

[6] 邵沖，張浩，胡云秋，等.阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松或骨量減少婦女1年間的β-CTX和骨密度的相關(guān)性研究[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2015，21（1）：15-17.

[7] 李金學(xué)，趙敏，曹勇，等.補(bǔ)腎壯骨治療老年性骨質(zhì)疏松癥及其疼痛的療效觀察[J].北京中醫(yī)藥，2010，29（6）：433-435.

[8] 《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南》課題組.中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南（2011版）[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2011，6（3）：6-47.

[9] 白玉，程慧，周鋒濤，等.強(qiáng)骨膠囊對老年性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)的影響[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2016，5（3）：22-24，50.

[10] 張慶濤，張茜，楊柳，等.骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)中藥淫羊藿研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（15）：2767-2769.

[11] 任心慈，徐先祥，徐杜娟，等，牛膝總皂苷防治實(shí)驗(yàn)性骨質(zhì)疏松作用研究[J].安徽醫(yī)藥，2010，14（10）：1133-1135.

[12] 高衛(wèi)輝，向艷華，劉云，等.中藥杜仲-牛膝配伍對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，36（6）：43-46.

[13] 張曉，張國慶，顧伯林，等.丹參及其有效成分對骨代謝影響的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2015，21（1）：112-116.

[14] 何勇靜.仙茅苷通過FoxO1保護(hù)氧化損傷成骨細(xì)胞的作用機(jī)制及體內(nèi)代謝研究[D].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2015.

[15] 趙燕玲，潘子昂，王石麟，等.中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，1998，4（1）：1-4.

[16] Cummings SR，MeltonLJ.Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures[J].Lancet，2002，359（9319）：1761-1767.

收稿日期：2016-08-05；修回日期：2016-12-12