高晨鑫　張湛明　陳繼紅　岳濤　龔旭鳴

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為自身免疫性疾病，有著極高的致殘率，且嚴重影響患者的身心健康。青風(fēng)藤自古以來作為治療痹病的常用中藥，具有清熱鎮(zhèn)痛、祛風(fēng)除濕、活絡(luò)通經(jīng)等功效。青藤堿是青風(fēng)藤的主要有效成分，已廣泛應(yīng)用于臨床。就青藤堿在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)研究方面進行簡要綜述。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；青藤堿；青風(fēng)藤；細胞因子；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種病因未明的慢性系統(tǒng)性疾病，病理特點是滑膜及血管翳的大量增生，病理過程主要與局部淋巴細胞、巨噬細胞、滑膜細胞等功能改變有關(guān)[1]。中醫(yī)學(xué)對RA的認識由來已久，《素問直解》記載：“痹，閉也，血氣凝澀不行也。有風(fēng)寒濕之痹，有皮肌脈筋骨五臟外合之痹；六腑有俞，五臟亦有俞，五臟有合，六腑亦有合，故有五臟六腑之痹。榮衛(wèi)流行，則不為痹。痹之為病，或痛，或不痛，或不仁，或寒或熱，或燥或濕，舉而論之，故曰痹論。”認為痹病為機體正氣不足，衛(wèi)外不固，風(fēng)、寒、濕、熱等邪氣乘虛而入，致使氣血凝滯、經(jīng)絡(luò)痹阻所致，故祛邪活絡(luò)、緩急止痛為本病的治療原則。而青風(fēng)藤作為抗風(fēng)濕的常用藥物，《本草綱目》《本草匯言》均對青風(fēng)藤有所記錄，主要概括為祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、利小便，為散風(fēng)寒濕痹之藥也，可舒筋活血、正骨利髓，故風(fēng)病軟弱無力，并勁強偏廢之證，久服常服，大建奇功。青藤堿是從青風(fēng)藤中提取的一種有效成分，經(jīng)過現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)該單體主要與以下作用機制相關(guān)。

1 對促炎因子的作用

1.1 腫瘤壞死因子-α（TNF-α） TNF-α是RA發(fā)病機制中關(guān)鍵的促炎因子，其在RA的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，主要由單核/巨噬細胞產(chǎn)

生[2]。TNF-α為具有廣泛生物活性的多肽調(diào)節(jié)因子，不僅參與滑膜的增生和炎癥反應(yīng)，而且還參與關(guān)節(jié)軟骨的破壞[3]，可刺激軟骨細胞合成白細胞介素（IL）-6與IL-8，產(chǎn)生進一步的炎性反應(yīng)。TNF-α與IL-6、IL-1β等協(xié)同作用，促進破骨細胞的生成，導(dǎo)致骨質(zhì)的破壞。研究顯示，RA患者的血液及滑膜中存在大量的TNF-α，且與RA患者的病情相

關(guān)[4]。周彬等[5]用青藤堿聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA患者60例，采用qRT-PCR方法發(fā)現(xiàn)TNF-α水平較治療前顯著下降。牟慧等[6]通過建立大鼠RA模型，采用酶聯(lián)免疫吸附分析（ELISA）法，比較治療前后TNF-α水平，發(fā)現(xiàn)模型組大鼠體內(nèi)TNF-α水平較正常組明顯增加（P < 0.01），證明青藤堿能抑制RA患者滑膜炎性因子TNF-α的表達。

1.2 IL-1 IL-1主要來自激活的單核/巨噬細胞和上皮與內(nèi)皮細胞，是炎癥反應(yīng)的介質(zhì)，可與抗原協(xié)同作用，促使CD4+T細胞活化[7]。在RA中，IL-1β為主要參與炎癥反應(yīng)的物質(zhì)，同TNF-α一樣也是RA病程中的重要促炎因子，可通過刺激淋巴細胞釋放細胞因子和抗體，進而作用于軟骨細胞和滑膜細胞，使其釋放細胞毒素[8]；與TNF-α不同的是，其主要在骨破壞的過程中表現(xiàn)明顯[9]。王勇等[10]以健康成人為正常對照組，采用ELISA法，結(jié)果與正常對照組比較，RA患者血清中IL-1β水平明顯上調(diào)（P < 0.01），證明青藤堿可通過抑制RA患者中IL-1β的水平而治療RA。

1.3 IL-6 IL-6是一種具有多重免疫功能的細胞因子，Th2細胞、單核細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞以及某些腫瘤細胞均可產(chǎn)生IL-6。IL-6一度被認為是RA疾病過程中最重要的炎癥因子[11]，其主要通過刺激B細胞產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，參與免疫調(diào)節(jié)，同時促進T細胞表面IL-2r的表達，增強IL-1和TNF對Th細胞的有絲分裂作用[12]。不過與TNF-α、IL-1不同的是，其不直接參與RA在疾病過程中的滑膜增生過程以及軟骨和骨質(zhì)的破壞[13]，而是一種可以刺激以上兩者在RA疾病過程中生物化學(xué)效應(yīng)催化劑，能有效地促進TNF和IL-1誘導(dǎo)的惡病質(zhì)，刺激破骨細胞活性和角質(zhì)細胞生長，進而發(fā)揮作用[14]。廖德懷等[15]通過動物實驗證明，青藤堿能明顯下調(diào)IL-6的質(zhì)量濃度，進而推測通過抑制IL-6的表達可能是治療RA的途徑之一。

1.4 IL-17 IL-17是近年來RA研究中十分熱門的促炎性細胞因子，主要由CD4記憶T細胞、單核細胞等分泌。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-17是T細胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的早期啟動因子，可以通過促進釋放前炎性細胞因子放大炎癥反應(yīng)[16]。IL-17與受體結(jié)合后，可通過MAP激酶途徑和核轉(zhuǎn)錄因子-κB途徑發(fā)揮生物學(xué)作用，在RA患者滑液中發(fā)現(xiàn)了IL-17的高表達，并且通過注射IL-17抗體，可有效抑制滑膜的增生[17]。丁從珠等[18]通過建立膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠模型，采用ELISA法對IL-17進行檢測發(fā)現(xiàn)，與正常組比較，模型組大鼠外周血IL-17水平明顯升高（P < 0.05），進而推測青藤堿通過干擾IL-17的表達可能是治療RA的途徑

之一。

2 對抗炎因子的作用

目前，主流的抗炎因子主要有轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、IL-4、IL-10三類。

2.1 TGF-β TGF-β最初是在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)有高表達，其家族由多種細胞產(chǎn)生，該家族成員已有20多個，如TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2，

以及骨形成蛋白（BMP）等。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β可使正常的成纖維細胞的表型發(fā)生改變，從而改變了其在功能形態(tài)上的表達[19]，主要體現(xiàn)在抑制具有活性免疫細胞的增殖、改變細胞表型的形態(tài)表達、影響淋巴細胞的分化、抑制細胞因子（如TNF-α）的表達、刺激胞外基質(zhì)蛋白表達、基質(zhì)蛋白受體和基質(zhì)修飾酶的合成?，F(xiàn)對于青藤堿在TGF-β的表達上尚未有較多報道，不過有報道顯示，TGF-β在RA疾病過程中有著雙向調(diào)節(jié)的作用。在RA炎癥初期，血清TGF-β1水平升高，起正面調(diào)控作用；隨著病情進展，在RA活動期，血清TGF-βl以潛在形式入侵到關(guān)節(jié)滑膜內(nèi)，定位于局部，血清TGF-βl水平隨之下降，使TGF-βl下調(diào)，從而發(fā)揮負面生物學(xué)作用[20]。目前，青藤堿在RA疾病過程中能否對TGF-β或其亞型之間有調(diào)控作用，尚有待進一步研究。

2.2 IL-4 IL-4是Th2細胞分泌的細胞因子[21]。有研究表明，其可以激活B細胞和T細胞的增殖，并且使CD4+T細胞分化成Th2細胞；IL-4還刺激內(nèi)皮細胞分泌CC家族的趨化因子如MCP-1，使得局部IL-4濃度增高；RA發(fā)病機制主要是Th1細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[22]，IL-4通過抑制RA滑膜細胞的增殖和前列腺素E2與粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的生成，增強單核細胞凋亡，從而降低單核細胞的積累，促進幼稚T細胞向Th2細胞分化，糾正Th1/Th2失衡，進而起到治療RA的作用。高佩芳等[23]通過給患者服用青藤堿，檢測服藥前后IL-4的表達水平，結(jié)果顯示，RA患者服藥后IL-4水平升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）?？傻贸鼋Y(jié)論：青藤堿可通過上調(diào)IL-4的表達，進而抑制RA疾病過程滑膜增殖和骨破壞，這可能是青藤堿治療RA的機制之一。

2.3 IL-10 IL-10位于第1號染色體上，具有相當強效的抗炎作用。最初發(fā)現(xiàn)，IL-10來源于Th2和單核細胞等[24]，主要存在于RA患者的滑液

中[25]，主要作用機制可能是抑制Th1細胞應(yīng)答，抑制Mφ的抗原提呈功能以及細胞因子合成，促進B細胞增殖、分化及抗體產(chǎn)生[26]。Rodgers等[27]

通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，上調(diào)模型IL-10水平后，RT-PCR檢測TNF-α mRNA和IL-1 mRNA濃度均有下降，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）；劉國平等[28]通過文獻檢索顯示，IL-10基因治療可有效治療關(guān)節(jié)炎，進而推測，青藤堿增高IL-10水平可能是治療RA的機制之一。

3 小 結(jié)

RA是常見的、破壞性極大的自身免疫性疾病。隨著科學(xué)研究的深入，細胞因子在RA疾病發(fā)展過程中的機制也不斷被發(fā)現(xiàn)，但是針對促炎、抗炎因子的相關(guān)治療卻未得到較大的開發(fā)。中醫(yī)藥在治療RA方面發(fā)揮著獨特的優(yōu)勢。《本草便讀》記載青風(fēng)藤言：“凡藤蔓之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)，此物善治風(fēng)疾，故一切歷節(jié)麻痹皆治之，浸酒尤妙，以風(fēng)氣通于肝，故入肝，風(fēng)勝濕，濕氣又通于脾也?！薄侗静菥V目》就認為青風(fēng)藤可治風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹瘙癢，損傷瘡腫等。經(jīng)過多年的臨床研究，青藤堿已有多個藥物上市，且取得了相當?shù)寞熜С?/p>

就；但對于青藤堿在RA疾病過程中的具體作用機制尚不明確，仍有待進一步研究。

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收稿日期：2016-07-04；修回日期：2016-10-07