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高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜測定替米沙坦中N-甲基鄰苯二胺殘留量

2017-03-13 08:55:09周長朋王東武鄭文鳳梁曉艷
分析測試學(xué)報(bào) 2017年2期
關(guān)鍵詞:苯二胺米沙坦乙腈

周長朋,王東武,許 潔,鄭文鳳,梁曉艷

(迪沙藥業(yè)集團(tuán)國家認(rèn)定企業(yè)技術(shù)中心,山東 威海 264205)

高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜測定替米沙坦中N-甲基鄰苯二胺殘留量

周長朋*,王東武,許 潔,鄭文鳳,梁曉艷

(迪沙藥業(yè)集團(tuán)國家認(rèn)定企業(yè)技術(shù)中心,山東 威海 264205)

建立了高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜(HPLC-QTRAP-MS/MS)測定替米沙坦中N-甲基鄰苯二胺殘留量的分析方法。替米沙坦藥物以水-乙腈(80∶20,體積比)溶解后,采用Agilent Eclipse XDB-C18色譜柱(3.5 μm,2.1 mm×100 mm)進(jìn)行分離,以0.1%(體積分?jǐn)?shù))甲酸水和乙腈作為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫,電噴霧正離子(ESI+)掃描方式下選擇離子監(jiān)測(SRM)模式對樣品進(jìn)行檢測。結(jié)果表明,N-甲基鄰苯二胺在2.0~50 μg/L 范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r>0.99),檢出限(S/N=3)為0.5 μg/L ,定量下限(S/N=10)為2.0 μg/L。該方法操作簡單、靈敏度高、重現(xiàn)性好,可用于替米沙坦中N-甲基鄰苯二胺殘留量的測定。

高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜儀;N-甲基鄰苯二胺;替米沙坦

替米沙坦(Telmisartan)是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT1型)拮抗劑,其化學(xué)名為4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸(合成路線見圖1),具有激動(dòng)過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR-γ)及顯著改善血管內(nèi)皮功能的作用,且能抑制血管平滑肌(VSMC)收縮和增殖,是目前較為常用的抗高血壓藥物[1-3]。

N-甲基鄰苯二胺是替米沙坦合成的起始物料,具有1個(gè)苯胺結(jié)構(gòu),且有一定的致癌毒性,依照歐洲基因毒性雜質(zhì)的指導(dǎo)原則其應(yīng)屬于潛在基因毒性雜質(zhì)[4],必須進(jìn)行嚴(yán)密的控制。參照歐洲EMEA提出的采用“毒理學(xué)關(guān)注閾值”(Threshold of toxicological concern,TTC)作為基因毒性雜質(zhì)可接受限度的計(jì)算方法[5],N-甲基鄰苯二胺的限度為5.0 mg/L,若以替米沙坦的配制濃度為1.0 mg/mL計(jì)算,則實(shí)際檢測濃度應(yīng)為5.0 μg/L,對檢測水平的要求較高。目前針對鄰苯二胺的檢測方法主要有氣相色譜法[6]、液相色譜法[7]、熒光光譜滴定法[8]、化學(xué)發(fā)光法[9]等,上述方法的檢出限均較高。而對于藥物中基因毒雜質(zhì)N-甲基鄰苯二胺的研究相對較少,其中王金朝等[10]利用液相色譜法檢測了替米沙坦中的N-甲基鄰苯二胺殘留,但其檢出限為40 ng/mL,難以滿足當(dāng)前的限度要求。而國外已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道利用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀檢測藥物中基因毒雜質(zhì)[11-12],國內(nèi)也有利用氣質(zhì)聯(lián)用儀[13-14]、液質(zhì)聯(lián)用儀[15-16]等監(jiān)控基因毒性雜質(zhì)的方法報(bào)道,但對于N-甲基鄰苯二胺的液質(zhì)聯(lián)用檢測方法尚未見報(bào)道。

圖1 替米沙坦的合成路線圖Fig.1 Graphical synthetic routes of telmisartan

四極桿-線性離子阱(QTRAP-MS/MS)質(zhì)譜儀是一種混合型串聯(lián)質(zhì)譜,具有與傳統(tǒng)三重四極桿質(zhì)譜儀相當(dāng)?shù)亩抗δ?,且靈敏度和特異性均較高,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于食品、藥品、環(huán)境等領(lǐng)域[17-22]。本文基于高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜(HPLC-QTRAP-MS/MS)技術(shù),建立了測定替米沙坦藥物中基因毒性雜質(zhì)N-甲基鄰苯二胺的分析方法。該方法操作簡單、回收率好、靈敏度高,填補(bǔ)了國內(nèi)替米沙坦藥物N-甲基鄰苯二胺定量檢測研究的空白,有利于對替米沙坦藥物合成過程中的質(zhì)量參數(shù)進(jìn)行有效監(jiān)測。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Thermo LTQ-XL型高效液相色譜-四極桿/離子阱質(zhì)譜儀:配有電噴霧離子源;超聲波清洗機(jī)(昆山超聲儀器公司);BT-25S精密分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司 );Milli-Q超純水儀(美國Millipore公司);0.22 μm有機(jī)系濾膜(天津市津騰實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)。

N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽(純度≥99%,購自Sigma-Aldrich公司);乙腈(色譜純,德國Merck公司);甲酸(優(yōu)級純,天津大茂化學(xué)試劑廠);實(shí)驗(yàn)用水為Milli-Q超純水(電阻率為18.2 MΩ·m);替米沙坦精品(迪沙藥業(yè)集團(tuán)有限公司)。

1.2 溶液的制備

對照品溶液:取N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽適量,精密稱定,至10 mL容量瓶中,加少量乙腈超聲溶解,用乙腈定容至刻度,配制成含N-甲基鄰苯二胺1.0 g/L的標(biāo)準(zhǔn)儲備液,于-18 ℃避光保存。取適量標(biāo)準(zhǔn)儲備液,用乙腈配制成10.0 mg/L的標(biāo)準(zhǔn)中間液,作為對照品溶液,于4 ℃避光保存。上機(jī)前用水-乙腈(體積比80∶20)稀釋成相應(yīng)濃度,過0.22 μm濾膜后注入質(zhì)譜。

供試品溶液:取替米沙坦精品約10 mg,精密稱定,至10 mL容量瓶中,加少量乙腈超聲溶解后,再加入水-乙腈(80∶20)定容至刻度,過0.22 μm濾膜后注入質(zhì)譜。

1.3 色譜條件

Agilent Eclipse XDB-C18色譜柱(3.5 μm,2.1 mm×100 mm);流動(dòng)相:A為0.1%(體積分?jǐn)?shù))甲酸水溶液,B為乙腈;流速:0.2 mL/min;梯度洗脫程序:0~ 2.00 min,20% B;2.00~4.00 min,20%~95% B;4.00~9.00 min,95% B;9.01~15.00 min,20% B;柱溫35 ℃;進(jìn)樣體積為10 μL。

1.4 質(zhì)譜條件

離子源:電噴霧離子源(ESI);掃描方式:正離子掃描;檢測方式:選擇離子檢測(SRM);離子源溫度:320 ℃;輔助氣溫度:300 ℃;鞘氣:35 L/min;輔助氣:15 L/min;毛細(xì)管電壓:3 500 V;定量方式:外標(biāo)法定量;定量離子對:m/z123.1/107.6,碰撞能量(CE):35 V。

圖2 N-甲基鄰苯二胺(5.0 μg/L)在不同配制溶液中的降解曲線Fig.2 Degradation curve of N-methyl-o-phenylenediaie(5.0 μg/L)in different solution

2 結(jié)果與討論

2.1 配制溶液的選擇

N-甲基鄰苯二胺含有1個(gè)氨基,溶解后呈弱堿性,在酸性環(huán)境下易發(fā)生降解。因此,本研究考察了不同配制溶液對N-甲基鄰苯二胺降解速度的影響,分別采用初始流動(dòng)相(0.1%甲酸水溶液-乙腈,80∶20)、水、乙腈和水-乙腈(80∶20)配制濃度為5.0 μg/L的N-甲基鄰苯二胺對照品溶液,放置0,0.1,0.2,0.5,1,2,4 h后上機(jī)檢測,發(fā)現(xiàn)N-甲基鄰苯二胺在0.1%甲酸水溶液-乙腈中的降解速度較快,降解幅度較大,而在水、乙腈和水-乙腈(80∶20)中的降解速度較慢,降解幅度較小(見圖2)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),替米沙坦在水中的溶解度非常差,不利于供試品溶液的配制;乙腈對替米沙坦的溶解性雖較好,但配制后N-甲基鄰苯二胺和替米沙坦主峰的峰形均不好,而采用水-乙腈溶液(80∶20)配制后的峰形較好,替米沙坦的溶解度也較好,保證了樣品與對照品配制溶液的一致性,故本文選用水-乙腈溶液(80∶20)作為N-甲基鄰苯二胺標(biāo)準(zhǔn)溶液和替米沙坦供試液的配制溶液。

2.2 色譜條件的選擇

N-甲基鄰苯二胺的極性非常大,出峰時(shí)間較早,而替米沙坦的極性偏小,出峰相對較晚,二者的分離難度不大,且N-甲基鄰苯二胺在主峰之前出峰,基本不受替米沙坦的干擾影響。本文在相近的色譜條件下,考察了Agilent Eclipse XDB-C18色譜柱(3.5 μm,2.1 mm×100 mm)、Thermo Hypersil-C18色譜柱(1.9 μm,2.1 mm×100 mm)和Agilent Extend-C18(1.8 μm,2.1 mm×50 mm) 3種色譜柱的分離情況。結(jié)果顯示,上述3種色譜柱均能實(shí)現(xiàn)替米沙坦主峰和N-甲基鄰苯二胺的有效分離,且N-甲基鄰苯二胺的質(zhì)譜峰形也較好。但考慮到Thermo Hypersil-C18和Agilent Extend-C18色譜柱的柱容量均較小,檢測的進(jìn)樣量為10 μL,多次進(jìn)樣后易殘留替米沙坦,影響檢測結(jié)果。而Agilent Eclipse XDB-C18色譜柱的內(nèi)徑為3.5 μm,柱容量較大,主峰基本不會殘留,故本文選用Agilent Eclipse XDB-C18色譜柱進(jìn)行分離。

圖3 N-甲基鄰苯二胺標(biāo)準(zhǔn)的SRM色譜圖Fig.3 SRM chromatogram of N-methyl-o-phenylenediamine

2.3 質(zhì)譜條件的選擇

采用電噴霧離子源,在正離子模式下,對1.0 mg/L的N-甲基鄰苯二胺標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行母離子全掃描,確定其分子離子[M+H]+峰(m/z123.1);對分子離子峰進(jìn)行碎裂并掃描子離子,得到二級質(zhì)譜圖,篩選響應(yīng)值較高、基線噪音低的離子(m/z107.6)作為監(jiān)測離子。采用選擇反應(yīng)檢測(SRM)模式采集數(shù)據(jù),駐留時(shí)間設(shè)定在100 ms,優(yōu)化各離子的碰撞能,得到最佳質(zhì)譜條件如“1.4”所述。在優(yōu)化條件下,得N-甲基鄰苯二胺標(biāo)準(zhǔn)的SRM色譜圖(圖3)。

2.4 方法的線性范圍、檢出限及定量下限

以水-乙腈(80∶20)配制0.0,2.0,5.0,10,20,50 μg/L的N-甲基鄰苯二胺標(biāo)準(zhǔn)系列溶液分別進(jìn)行測定,以定量離子峰面積對質(zhì)量濃度進(jìn)行線性回歸計(jì)算。結(jié)果表明,N-甲基鄰苯二胺在0.0~50 μg/L范圍內(nèi)線性關(guān)系良好(r>0.99);以質(zhì)譜3倍基線噪音計(jì)算檢出限(S/N=3)為0.50 μg/L,以質(zhì)譜10倍基線噪音計(jì)算定量下限(S/N=10)為2.0 μg/L,完全滿足依照歐盟基因毒性雜質(zhì)指導(dǎo)原則計(jì)算的5.0 μg/L濃度的雜質(zhì)限度。

2.5 回收率實(shí)驗(yàn)

采用不含N-甲基鄰苯二胺的替米沙坦精品為空白基質(zhì),進(jìn)行不同濃度的加標(biāo)回收實(shí)驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),各加標(biāo)濃度下的回收率均較低;且在精密度試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn),隨著檢測時(shí)間的延長回收率逐漸降低,可能是N-甲基鄰苯二胺在替米沙坦溶液中發(fā)生了降解。研究發(fā)現(xiàn),替米沙坦具有羧酸結(jié)構(gòu),其樣品溶液呈弱酸性,而N-甲基鄰苯二胺在酸性條件下會發(fā)生降解。進(jìn)一步做降解試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),N-甲基鄰苯二胺在替米沙坦溶液中呈明顯的降解趨勢,但降解的速率較慢(見表1),不同濃度的N-甲基鄰苯二胺在1 h內(nèi)的降解率均不超過5%,若能在添加實(shí)驗(yàn)時(shí)現(xiàn)配現(xiàn)測,基本不會影響回收率效果。本文也嘗試將替米沙坦溶液調(diào)節(jié)pH值至中性,回收率可得到明顯改善,但操作較為繁瑣,且相應(yīng)的對照品溶液也需調(diào)節(jié)pH值,不利于實(shí)際操作。因此,本文采用不含N-甲基鄰苯二胺的替米沙坦精品為空白基質(zhì),添加了80%限度、100%限度、120%限度濃度的N-甲基鄰苯二胺分別做回收率和精密度試驗(yàn),每個(gè)濃度設(shè)3個(gè)平行,且所有添加樣品均在溶液配制1 h內(nèi)進(jìn)行檢測,得到平均回收率為85.7%~94.3%,相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為1.9%~2.9%(見表2),表明方法的回收率良好,完全可以滿足檢測要求。

表1 不同添加濃度的N-甲基鄰苯二胺在替米沙坦溶液中的降解率Table 1 Degradation rate of N-methyl-o-phenylenediaine in telmisartan at different spiked levels /%

*degradation rate =(CA-CF)/CA×100%,CA:added of N-methyl-o-phenylenediaine,CF:founded of N-methyl-o-phenyl-enediaine at different time points

表2 替米沙坦中添加N-甲基鄰苯二胺的回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差Table 2 Recoveries and RSDs of N-methyl-o-phenylenediamine in telmisartan

圖4 替米沙坦成品中含N-甲基鄰苯二胺的陽性樣品色譜圖(151104A2Y)Fig.4 Chromatogram of positive samples with N-methyl-o-pheny-lenediamine in telmisartan(151104A2Y)

2.6 實(shí)際應(yīng)用

將所建方法應(yīng)用于檢測合成的藥物小試3批、中試3批及工藝驗(yàn)證3批共27份樣品,所有樣品均在配制1 h內(nèi)檢測,共檢出6批含有N-甲基鄰苯二胺殘留,檢出結(jié)果分別為2.60 mg/kg(151216A2J),3.21 mg/kg(151216B1J),49.42 mg/kg(151216B1Y),12.30 mg/kg(151104A2Y),6.46 mg/kg(151104B2Y),7.73 mg/kg(151104B3Y),其中有4批樣品超過限度要求,其他樣品均未檢出,151104A2Y陽性樣品譜圖見圖4。

3 結(jié) 論

本文首次建立了高效液相色譜-四極桿/線性離子阱質(zhì)譜測定替米沙坦藥物中基因毒性雜質(zhì)N-甲基鄰苯二胺殘留量的分析方法。該方法靈敏度高、分離度好,回收率、精密度及定量下限均能滿足基因毒性雜質(zhì)的限度要求,是檢測替米沙坦藥物中N-甲基鄰苯二胺殘留量的有效方法。將所建方法用于檢測合成的替米沙坦藥物樣品,共檢出6批含有N-甲基鄰苯二胺殘留,方法有效地指導(dǎo)了替米沙坦合成反應(yīng)的進(jìn)行,并為項(xiàng)目的研發(fā)過程起到了良好的監(jiān)督作用。

[1] Yang X T,Gao H L,Liu Y J,Zou F,Qu F J.Chin.J.Pharm.(楊秀婷,高華露,柳玉杰,鄒楓,曲福軍.中國藥師),2015,18(9):1465-1468.

[2] Lü Y P,Zhang J,Zhang A H,Zhang J,Wang Y H,Duan K D.Chin.J.Med.Guide(呂亞萍,張軍,張愛華,張杰,王英海,段克東.中國醫(yī)藥導(dǎo)刊),2015,17(7):727-728.

[3] Lan X Y,Xu S H.Chin.J.Med.Herald(蘭行遠(yuǎn),徐尚華.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)),2015,12(33):147-150.

[4] European Medicines Agency.Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities[EB/OL].http://www.ema.eu- ropa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002903.pdf,2006-06-28/2013-12-13.

[5] Munro I C,Renwick A G,Danielewska-Nikiei B.Toxicol.Lett.,2008,180(2):151-156.

[6] Yin D R.Chin.J.HealthLab.Technol.(殷德榮.中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志),2013,23(11):2549-2552.

[7] Zhao X M,Wang Z L,Wang H P,Lu Z Y,Shao Y,Yao J W.J.Environ.Sci.Technol.(趙學(xué)梅,王志良,汪海萍,陸朝陽,邵燕,姚繼偉.環(huán)境科技),2010,23(6):46-47.

[8] Shen X,Zhou Y Y.J.AnhuiNormalUniv.:Nat.Sci.(沈新,周運(yùn)友 .安徽師范大學(xué)學(xué)報(bào):自然科學(xué)版),2009,32(6):561-564.

[9] Ji Z P,Wang J,Hu X Y.Chin.J.Anal.Chem.(嵇正平,王俊,胡效亞.分析化學(xué)),2009,10(37):B139.

[10] Wang J C,Ye C,Wang D H.ThesisCollectionofZhejiangProvinceAnalysisandTestingAcademicReport.Hangzhou:Zhejiang Province Analysis and Testing Academic Report(王金朝,葉春,王丹華.浙江省分析測試學(xué)術(shù)報(bào)告會論文集 .杭州:浙江省分析測試學(xué)術(shù)報(bào)告會),2007.

[11] Venugopal N,Vijaya Bhaskar Reddy A,Gangadhar Reddy K,Madhavi V,Madhavi G.J.Pharm.Biomed.Anal.,2012,70:592-597.

[12] Vijaya Bhaskar Reddy A,Venugopal N,Madhavi G,Gangadhar Reddy K,Madhavi V.J.Pharm.Biomed.Anal.,2013,84:84-89.

[13] Liu L Y,Zhang Q R,Sun L F,Wang M M,Guo W M.Chin.J.Pharm.(劉立云,張倩如,孫連福,王曼曼,郭文敏.中國藥師),2014,17(8):1274-1276.

[14] Ding Y M,Wu J,Lu C X,Cui P,Wang D C.Chin.J.Pharm.(丁逸梅,吳娟,陸春曉,崔萍,王德才.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志),2014,45(11):1069-1071.

[15] Liu J H,Zhong Y N,Xiong Y,He W T.Chin.J.Pharm.Anal.(劉俊華,鐘雅妮,熊淵,赫渦濤.藥物分析雜志),2013,33(7):1168-1170.

[16] Zhang L,Huang L N,Li Q R,Yang W H.Chin.J.Pharm.Anal.(張莉,黃麗娜,黎其榮,楊偉涵.藥物分析雜志),2015,35(2):317-319.

[17] Zhang H W,Jian H M,Lin L M,Chen L Z,Liang C Z,Yuan T,Tang Z X,Cai X,Qin L Y.J.Instrum.Anal.(張鴻偉,簡慧敏,林黎明,陳亮珍,梁成珠,袁濤,湯志旭,蔡雪,秦良勇.分析測試學(xué)報(bào)),2012,31(7):763-770.

[18] Yang J J,Wu S Q,Tong L,Song S L,Tian Q.J.Instrum.Anal.(楊佳佳,吳淑琪,佟玲,宋淑玲,田芹.分析測試學(xué)報(bào)),2011,30(4):374-380.

[19] Liu J,Zhang M,Wan Y,Wu H M,Hou Y N,Zheng L M,Yi Y X.Chin.J.Anal.Chem.(劉佳,張朦,萬有,吳紅梅,侯艷寧,鄭樂民,尹玉新.分析化學(xué)),2014,43(8):1118-1124.

[20] Ruan X L,Zhang A H,Wu C,Rong W F,Huang S L.J.Instrum.Anal.(阮小林,張愛華,吳川,戎偉豐,黃淑蓮.分析測試學(xué)報(bào)),2011,30(1):72-75.

[21] Luo Y Y,Liu J X,Liu X H,Lan C W,Hou Y,Ma Y,Xu L.J.Instrum.Anal.(羅益遠(yuǎn),劉娟秀,劉訓(xùn)紅,蘭才武,侯婭,馬陽,徐力.分析測試學(xué)報(bào)),2015,34(5):519-524.

[22] Zhou Y,Zhao Y G,Zhang B B,Zhang Y,Chen G S.Chin.J.Anal.Chem.(周巖,趙永剛,張蓓蓓,章勇,陳國松.分析化學(xué)),2014,42(3):367-374.

Determination of N-Methyl-o-phenylenediamine in Telmisartan by HPLC-QTRAP-MS/MS

ZHOU Chang-peng*,WANG Dong-wu,XU Jie,ZHENG Wen-feng,LIANG Xiao-yan

(National Enterprise Technology Center of Disha Pharmaceutical Group,Weihai 264205,China)

A high performance liquid chromatography-quadrupole ion mass spectrometric(HPLC-QTRAP-MS/MS) method was developed for the determination of N-Methyl-o-phenylenediamine residues in telmisartan.After extracted with water-acetonitrile(80∶20,by volume),the telmisartan samples were separated on an Agilent Eclipse XDB-C18column(3.5 μm,2.1 mm×100 mm) with a mobile phase of 0.1% formic acid solution-acetonitrile.The electrospray was operated in the positive mode and the samples were monitored under the select reaction monitoring(SRM) mode.As a result,the calibration curves of N-Methyl-o-phenylenediamine showed a good linearity(r>0.99) in the range of 2.0-50 μg/L.The limits of detection(S/N=3) was 0.5 μg/L ,and the limits of quantitation(S/N=10) was 2.0 μg/L.The method has the advantages of simple operation,high sensitivity,good reproducibility,and could be used for the detection of N-Methyl-o-phenylenediamine residues in telmisartan.

high performance liquid chromatography-quadrupole ion mass spectrometry(HPLC-QTRAP-MS/MS);N-methyl-o-phenylenediamine;telmisartan

2016-09-09;

2016-09-28

10.3969/j.issn.1004-4957.2017.02.019

O657.63;TQ460.726

A

1004-4957(2017)02-0262-05

*通訊作者:周長朋,工程師,研究方向:理化檢測及藥物分析,Tel:0631-3857373,E-mail:20019568@qq.com

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化工管理(2013年12期)2013-08-15 00:51:32
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