邱銳

“中國制造”早已遍布全球，“中國制藥”卻很少見諸國際市場。迄今為止，內(nèi)地只有18款藥品被包含在世衛(wèi)通過預(yù)認(rèn)證的藥品清單中，與之相對，印度則有355款藥物入圍。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，原因在于中國大多數(shù)仿制藥的質(zhì)量達(dá)不到世界衛(wèi)生組織的要求。

美國《制藥經(jīng)理人》雜志2016年6月發(fā)布了最新一期“全球制藥50強(qiáng)榜單”。美國有18家藥企上榜，成為上榜企業(yè)數(shù)目最多的國家，緊隨其后的國家是日本，有8家企業(yè)上榜。而2016年，除傳統(tǒng)美歐日企業(yè)，西班牙、意大利、南非等國的制藥企業(yè)也開始登臺亮相，并逐漸成為常客。但該排行榜已經(jīng)連續(xù)發(fā)布16年，尚無一家中國藥企進(jìn)入排行榜。

不僅是國際市場，國內(nèi)民眾對于國產(chǎn)藥質(zhì)量也缺乏信心。此前曾有媒體報(bào)道，“目前三甲醫(yī)院使用的藥品近五成為外資品牌，進(jìn)口藥已占到國內(nèi)市場一半以上”，而這一狀況的前提還是，進(jìn)口藥價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國產(chǎn)藥，不少患者難以負(fù)擔(dān)而不得不選擇國產(chǎn)藥。

2015年7月22日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，隨后導(dǎo)致83%企業(yè)撤回注冊申請，則從另一個(gè)角度顯示了中國藥品的質(zhì)量不甚理想的現(xiàn)狀。業(yè)內(nèi)人士告訴《鳳凰周刊》記者，“很有理由懷疑此前注冊下來的新藥的有效性和安全性”。

為何“中國制藥”不能像“中國制造”一樣受到國內(nèi)外廣泛認(rèn)可？在中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制與開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）原執(zhí)行總裁卓永清看來，答案或許在于，此前數(shù)十年，國內(nèi)藥品注冊監(jiān)管法規(guī)與國際社會嚴(yán)重脫節(jié)，導(dǎo)致藥物質(zhì)量與安全性得不到國際市場的認(rèn)可。

卓永清在日本、中國臺灣、香港和內(nèi)地等國家和地區(qū)擁有近四十年醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾經(jīng)代表行業(yè)協(xié)會，多次參與臺灣地區(qū)藥品監(jiān)管法規(guī)現(xiàn)代化的工作。在任職RDPAC期間也領(lǐng)導(dǎo)會員單位，協(xié)調(diào)其他藥品行業(yè)協(xié)會，參與近年內(nèi)地藥品審評審批改革和藥品管理法規(guī)的工作。許多建議，得到了相關(guān)單位的采納。

他在日前接受《鳳凰周刊》專訪時(shí)表示，臺灣制藥業(yè)在20世紀(jì)80年代同樣遇到了內(nèi)地制藥業(yè)目前所面臨的問題，但經(jīng)過革新藥物管理制度、提高藥品標(biāo)準(zhǔn)、轉(zhuǎn)型升級制藥產(chǎn)業(yè)等手段，目前所生產(chǎn)的藥品已融入國際市場，并得到廣泛認(rèn)可。幸運(yùn)的是，內(nèi)地制藥業(yè)也已經(jīng)意識到問題的嚴(yán)重性，開始逐漸提高藥物管理標(biāo)準(zhǔn)。相信在“陣痛期”之后，內(nèi)地藥企的實(shí)力將會得到極大提升，最終做出獲得國內(nèi)外認(rèn)可的好藥，進(jìn)軍全球市場。

“吃進(jìn)去什么，排出來什么”

鳳凰周刊：在你看來，“中國制藥”不能像“中國制造”一樣得到國內(nèi)外市場廣泛認(rèn)可的原因是什么？

卓永清：造成上述局面的原因，很大程度上在于此前幾十年來，內(nèi)地藥品管理要求與國際社會要求有很大不同。規(guī)矩不一樣，藥企發(fā)展方向自然也就不一樣。

在藥品注冊管理制度方面，內(nèi)地制藥業(yè)由仿制藥起家，在1985年《藥品管理法》出臺之前，監(jiān)管部門并沒有對藥品注冊和生產(chǎn)形成較為有效的管理。經(jīng)過多次修訂，現(xiàn)行《藥品管理法》實(shí)施于2001年，存在的問題仍然是，對國內(nèi)藥品上市管理標(biāo)準(zhǔn)偏低。相比發(fā)達(dá)國家的藥企，國內(nèi)藥企無論是申請仿制藥還是創(chuàng)新藥，都較容易獲得上市許可。

以研制仿制藥為例，監(jiān)管部門要求內(nèi)地藥企所生產(chǎn)的藥物能夠做到與國外原研藥活性成分一致即可。但問題在于，一粒藥的藥效不僅取決于活性成分，還與制造工藝和原料輔料等密切相關(guān)。后者同樣會影響藥物在病人體內(nèi)的吸收情況和安全性。有些仿制藥有可能因?yàn)樯a(chǎn)工藝不過關(guān)，患者服用后達(dá)不到應(yīng)有的血藥濃度，進(jìn)而藥效大打折扣。曾有人這樣“開玩笑”，說某藥企生產(chǎn)的仿制藥，吃進(jìn)去是什么樣子，排出來還是什么樣子。

美國、日本等發(fā)達(dá)國家的通行做法則是，衡量仿制藥和原研藥之間的生物等效性。也就是說，患者在服用仿制藥之后，只有人體組織濃度或者血藥濃度等指標(biāo)的變化程度和原研藥在人體內(nèi)產(chǎn)生的變化一致才算是合格。因此在發(fā)達(dá)國家，藥企生產(chǎn)一款仿制藥，同樣需要大量投資，研究原料、輔料以及生產(chǎn)工藝等各個(gè)環(huán)節(jié)。

正是由于國內(nèi)外藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的不同，中國內(nèi)地生產(chǎn)的大部分藥品只能在國內(nèi)銷售，無法打入國際市場，藥企自然也很難在國際上擁有競爭力。

鳳凰周刊：使用這種按照較低監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥，會產(chǎn)生哪些害處？

卓永清：對于患者來說，最主要的害處就是藥品的療效得不到保證。無效的藥，是對病人危害最大的藥之一。

對中國制藥產(chǎn)業(yè)來說，藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)低所產(chǎn)生的危害更大，這使得許多大陸藥企沒有動力去做高水平研發(fā)。幾年前，國內(nèi)仿制藥的研發(fā)生產(chǎn)流程大致是：藥物研究所研究對照著國外某種創(chuàng)新藥的分子式，逆向研制出主要成分和生產(chǎn)工藝，然后將其賣給藥廠；藥廠的工作則是按照流程生產(chǎn)藥物，然后裝進(jìn)膠囊里，并不需要特別高端的技術(shù)。

當(dāng)時(shí)，國內(nèi)一些比較有遠(yuǎn)見的藥廠著手研發(fā)，反被視為異類。而且，在藥品招標(biāo)制度只注重價(jià)格是否最便宜的背景下，當(dāng)時(shí)注重研發(fā)的藥企還頂著巨大的市場壓力。

更多國內(nèi)藥廠的主業(yè)則是生產(chǎn)比較不需要研發(fā)投入、對環(huán)境污染大、附加價(jià)值低的原料藥。這些原料藥在許多發(fā)達(dá)國家是不允許被生產(chǎn)的，所以生產(chǎn)廠家將產(chǎn)能轉(zhuǎn)移到國內(nèi)偏遠(yuǎn)地區(qū)對GDP需求強(qiáng)烈，但對環(huán)境要求低的地區(qū)。這也是為什么一直有業(yè)內(nèi)人士指責(zé)內(nèi)地制藥業(yè)是低水平、重復(fù)建設(shè)的原因。

內(nèi)地制藥業(yè)正在經(jīng)歷一場轉(zhuǎn)型“陣痛”

鳳凰周刊：2015年7月22日，食藥監(jiān)總局發(fā)布《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，應(yīng)該算是一種提高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的舉措。你如何看待通知下發(fā)后，8 3%企業(yè)撤回注冊申請這一現(xiàn)象？

卓永清：這則公告引發(fā)了一場內(nèi)地制藥業(yè)的大地震，影響特別巨大。一個(gè)例子是，2016 年 10 月食藥監(jiān)總局藥品審評中心共承辦新的藥品注冊申請以受理號計(jì)有209個(gè)，再創(chuàng)全年最低水平。可見內(nèi)地制藥業(yè)正在經(jīng)歷一場“陣痛”。

對于83%企業(yè)撤回注冊申請，許多人都在指責(zé)藥企或合同研究組織涉嫌造假。但我認(rèn)為，衛(wèi)計(jì)委等國家相關(guān)管理部門也應(yīng)負(fù)有重要責(zé)任。

衛(wèi)計(jì)委管理著參與臨床試驗(yàn)的醫(yī)院。衛(wèi)計(jì)委和藥監(jiān)局共同為一些具有臨床試驗(yàn)?zāi)芰Φ尼t(yī)院頒發(fā)執(zhí)照，表明這些醫(yī)院具有實(shí)施臨床試驗(yàn)的資質(zhì)。藥企也只能在這些醫(yī)院中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。但就像給司機(jī)頒發(fā)駕照一樣，不能發(fā)了駕照之后就不管司機(jī)是否遵守交通規(guī)則了。

許多藥企曾和我抱怨，他們找了正規(guī)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，但試驗(yàn)結(jié)果還是不可信。問題就出在這些機(jī)構(gòu)自身。身為三甲醫(yī)院，這些醫(yī)院里的醫(yī)生臨床任務(wù)工作非常繁重，基本無暇顧及臨床試驗(yàn)，而臨床科研又是一個(gè)對專業(yè)技術(shù)能力要求非常高的工作。比如，參加試驗(yàn)的醫(yī)生需要按照臨床試驗(yàn)計(jì)劃入組病人，然后在隨訪時(shí)，監(jiān)控病人服藥情況，并及時(shí)做記錄。

但現(xiàn)實(shí)的情況是，許多醫(yī)院根本不重視臨床試驗(yàn)，在病人入組時(shí)都不加以監(jiān)管，收入了許多并不符合試驗(yàn)要求的病人，數(shù)據(jù)記錄和管理也比較混亂，甚至參加試驗(yàn)的醫(yī)生變動也很大。經(jīng)常有專家醫(yī)生拿到項(xiàng)目之后，交給手下人去做，至于下面的人是否用心就難以監(jiān)控了。

另外，目前內(nèi)地具有臨床試驗(yàn)資質(zhì)的醫(yī)院只有五百多家，遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了臨床試驗(yàn)的需求。許多藥企和合同研究組織甚至要求著醫(yī)院做試驗(yàn)，根本沒有能力對醫(yī)院進(jìn)行監(jiān)管。上述種種現(xiàn)象，都會對臨床試驗(yàn)結(jié)果的真實(shí)性造成很大影響。

許多醫(yī)院不重視臨床試驗(yàn)的原因之一，還在于衛(wèi)計(jì)委制定的醫(yī)院評價(jià)體系。評價(jià)一家三甲醫(yī)院，臨床試驗(yàn)?zāi)芰χ徽伎偡謹(jǐn)?shù)的1.5%。這對于院長來說基本沒有吸引力。當(dāng)然，也有醫(yī)院非常重視臨床試驗(yàn)，比如北京腫瘤醫(yī)院，原因是世界腫瘤研究的進(jìn)展非常迅速，如果不參加國際臨床試驗(yàn)，很快就會落后于世界水平。

基于此，我認(rèn)為衛(wèi)計(jì)委應(yīng)當(dāng)在評價(jià)制度方面向臨床試驗(yàn)方向傾斜，甚至從醫(yī)院分離出來，成立專門的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。這也符合醫(yī)改的發(fā)展方向。因?yàn)殡S著分級診療制度的不斷落實(shí)，三甲醫(yī)院的病人數(shù)量會有所減少，肯定需要重視臨床科研。而且在世界范圍內(nèi)，臨床試驗(yàn)已經(jīng)成為一個(gè)產(chǎn)業(yè)。許多國際醫(yī)院收入的六七成都依賴于此，東歐國家的醫(yī)院現(xiàn)在就在積極搶占這塊“大餅”。所以國內(nèi)醫(yī)院也應(yīng)當(dāng)看重這個(gè)未來的盈利點(diǎn)。

鳳凰周刊：20世紀(jì)8 0年代初，中國臺灣地區(qū)制藥業(yè)的狀況和內(nèi)地當(dāng)前類似，但目前，臺灣已經(jīng)開始施行對于藥品管理最為嚴(yán)格的“國際醫(yī)藥品稽查協(xié)約組織”（PIC/S）標(biāo)準(zhǔn)，并且其所生產(chǎn)的藥品大都可以進(jìn)入全球市場。臺灣制藥業(yè)是如何轉(zhuǎn)型成功的？

卓永清：臺灣地區(qū)制藥業(yè)曾經(jīng)出現(xiàn)的低水平、重復(fù)建設(shè)問題，原因與目前內(nèi)地基本相同，就是對藥品管理要求較低。但是當(dāng)時(shí)臺灣的藥品監(jiān)管部門意識到，臺灣藥物市場實(shí)在太小，如果藥品只能在本地銷售，制藥業(yè)是沒有前途的。所以在1988年，臺灣藥品監(jiān)管部門就要求所有仿制藥廠必須按照歐美要求，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。

提高監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)之后，臺灣制藥業(yè)同樣出現(xiàn)了“陣痛”，經(jīng)歷一輪大規(guī)模合并、退出、轉(zhuǎn)型。藥廠數(shù)量從四百多家下降了一半多。在推動加入PIC/S過程中藥廠又減少了一半。許多藥廠開始轉(zhuǎn)型，許多藥廠投入新藥研發(fā)，另外一些專攻于自己最擅長的領(lǐng)域，比如某一種制劑、中藥或者非處方藥（OTC））等。而現(xiàn)在，臺灣已經(jīng)實(shí)行PIC/S標(biāo)準(zhǔn)，其所生產(chǎn)的藥品可以直接進(jìn)入歐美市場。

當(dāng)然，從監(jiān)管角度來說，臺灣也有自身特點(diǎn)。首先，因?yàn)榈胤綄?shí)在太小，所以大家都很重視信譽(yù)。參加臨床試驗(yàn)的各方，如果被發(fā)現(xiàn)造假，是非常丟臉的事情，對今后的發(fā)展非常不利。此外，因?yàn)楹蛢?nèi)地醫(yī)生的考核方式不同，在很多臺灣醫(yī)生看來，參加一個(gè)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)，特別是國際合作臨床試驗(yàn)，是一個(gè)累積經(jīng)驗(yàn)和名聲的好機(jī)會，所以他們也會特別愛惜“羽毛”。造假則意味著今后沒有機(jī)會再次參加臨床試驗(yàn)。

另外一個(gè)特點(diǎn)是，僅僅作為一個(gè)地區(qū)，臺灣就有128家醫(yī)院有資格做藥物臨床試驗(yàn)。與內(nèi)地發(fā)放執(zhí)照的方式不同，臺灣將臨床試驗(yàn)評價(jià)融合到醫(yī)院等級評定的過程中。比如，如果被評為“教學(xué)醫(yī)院”，意味著這家醫(yī)院肯定有資格做臨床研究。同時(shí)，如果被評為“教學(xué)醫(yī)院”，也意味著教育部、科技部以及臺灣全民健康保險(xiǎn)會對其更好地支持。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)多，就會給予藥企和CRO更大的選擇權(quán)，所以各方能夠進(jìn)行平等的交流，共同研究如何做好臨床試驗(yàn)。

鳳凰周刊：在當(dāng)前監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)逐步提高的背景下，你如何看待內(nèi)地制藥業(yè)未來的發(fā)展？

卓永清：既然游戲規(guī)則已經(jīng)改變，內(nèi)地制藥業(yè)的轉(zhuǎn)型發(fā)展是非常有希望的。對仿制藥做一致性評價(jià)、嚴(yán)格臨床試驗(yàn)管理等，都意味著國內(nèi)對于藥品管理的標(biāo)準(zhǔn)正在逐步與國際接軌，審批部門也在增加人力，提高審評水平，引入國際準(zhǔn)則，改善對醫(yī)藥企業(yè)的溝通和服務(wù)，強(qiáng)化核查工作。這些組合拳將迫使藥企提升研發(fā)實(shí)力，提高藥品質(zhì)量。

未來，一旦藥品能夠進(jìn)入國際市場，相關(guān)各方就會獲得更大的回報(bào)，也會反過來促進(jìn)國內(nèi)藥廠更好地發(fā)展，最終形成一個(gè)良性循環(huán)。我所接觸的許多藥廠，現(xiàn)在正在用非常認(rèn)真的態(tài)度來研發(fā)創(chuàng)新藥，推動仿制藥一致性評價(jià)工作。這就是一個(gè)非常好的開始。