霍媛媛，李社莉

·誤診研究：內(nèi)分泌腺疾病·

甲狀腺激素不敏感綜合征誤診報(bào)告

霍媛媛，李社莉

目的 探討甲狀腺激素不敏感綜合征(hyroidhormoneinsensitivitysyndrome, THIS)的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、誤診原因及防范措施。方法 對(duì)曾誤診的1例THIS的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 本例以怕熱、多汗1年入院。曾在外院就診，經(jīng)查體及甲狀腺功能、B超、核素掃描等檢查，診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，給予抗甲狀腺藥物治療并多次對(duì)藥物進(jìn)行調(diào)整，但效果不佳。為求進(jìn)一步診治入我科，經(jīng)相關(guān)檢查并請外院專家會(huì)診后考慮THIS(選擇性垂體抵抗型)。停用抗甲狀腺藥物，予美托洛爾對(duì)癥治療，建議患者如條件允許外購三碘甲狀腺醋酸口服，患者未外購藥物，僅用美托洛爾對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。隨訪6個(gè)月，患者一般情況可，未訴特殊不適。結(jié)論 THIS是罕見的內(nèi)分泌腺疾病，易誤診。臨床醫(yī)生要加強(qiáng)對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)，拓寬知識(shí)面，遇及類似本文患者要積極排除罕見原因，尤其是對(duì)新生兒或有甲狀腺疾病家族史者，以減少或避免THIS誤診誤治。

甲狀腺激素抵抗綜合征；誤診；甲狀腺功能亢進(jìn)癥

甲狀腺激素不敏感綜合征(hyroidhormoneinsensitivitysyndrome, THIS)又稱甲狀腺激素抵抗綜合征(resistancetothyroidhormonesyndrome, RTHS)，由Refetoff等[1]于1967年首次報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)該病是一種常染色體顯性或隱性遺傳疾病，具有家族聚集性，少數(shù)為散發(fā)。THIS是由于機(jī)體組織器官對(duì)甲狀腺激素不敏感引起甲狀腺激素升高，而促甲狀腺激素不適當(dāng)升高或正常，常表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥(甲減)或無明顯臨床癥狀，但其治療有別于Graves病及橋本甲狀腺炎等甲狀腺常見疾病。由于THIS臨床罕見，臨床醫(yī)生常因?qū)ζ湔J(rèn)識(shí)不足而誤漏診，若給予THIS患者不恰當(dāng)治療，會(huì)延誤病情。我科近期收治臨床表現(xiàn)為甲亢，經(jīng)相關(guān)檢查及外院專家會(huì)診后確診THIS 1例，現(xiàn)回顧分析該例臨床資料并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)如下。

1 病例資料

女，44歲。因怕熱、多汗1年入院。1年前患者無明顯誘因出現(xiàn)怕熱、多汗，伴心慌、氣短，無煩躁、易怒，無易饑、多食及體重減輕。4個(gè)多月前患者曾就診于外院。查體：手顫，甲狀腺Ⅰ度增大，心率100/min，行甲狀腺功能檢查示三碘甲狀腺原氨酸(T3)2.32 nmol/L(正常參考值0.92～2.79 nmol/L)，甲狀腺素(T4) 215.20 nmol/L(正常參考值58.1～162.5 nmol/L)，促甲狀腺激素(TSH) 6.47 mU/L(正常參考值0.35～5.50 mU/L),游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3) 9.37 pmol/L(正常參考值3.5～6.5 pmol/L),游離甲狀腺素(FT4) 35.36 pmol/L(正常參考值11.5～22.7 pmol/L),反三碘甲狀腺原氨酸(rT3) 2.05 nmol/L(正常參考值0.5～1.5 nmol/L),促甲狀腺素受體抗體9.11 U/L(正常參考值<12 U/L),甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab) 30.9 U/ml(正常參考值0～78 U/ml),甲狀腺球蛋白(TG)2.26 μg/L(正常參考值1.6～59.9 μg/L)，甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab) 99.50 U/ml(正常參考值0～60 U/ml)。垂體MRI增強(qiáng)掃描未見異常。甲狀腺B超檢查示甲狀腺雙側(cè)葉內(nèi)濾泡小囊腫。甲狀腺核素掃描示甲狀腺增大，過度顯影，未見“冷、熱”結(jié)節(jié)。甲狀腺24 h攝碘率為55%。肝功能及血常規(guī)檢查未見異常。診斷為甲亢，給予甲巰咪唑10 mg每日3次，酒石酸美托洛爾12.5 mg每日2次口服治療，規(guī)律服藥。1.6個(gè)月后患者于外院復(fù)查甲狀腺功能示T3 2.67 nmol/L，T4 208.70 nmol/L，TSH 4.96 mU/L，F(xiàn)T3 10.19 pmol/L，F(xiàn)T4 39.31 pmol/L，TPO-Ab 68.00 U/ml，TG 4.12 μg/L，TG-A 148.60 U/ml，將甲巰咪唑用量調(diào)整為15 mg每日1次口服治療?；颊咦杂X皮膚瘙癢不適、體重增加明顯(具體不詳)。在我院復(fù)查甲狀腺功能示T3 2.23 nmol/L，T4 135.8 nmol/L，TSH 19.17 mU/L,FT3 6.18 pmol/L,FT4 18.55 pmol/L,TPO-Ab 1.85 μl(0～2.1 μl)，TG-Ab 11.15%(正常參考值<30%)，甲狀腺微粒體抗體(TM-Ab)8.93%(正常參考值<20%)，將藥物調(diào)整為丙硫氧嘧啶25 mg每日2次口服治療。期間患者多次于我院門診復(fù)查甲狀腺功能均提示TSH、T3、T4高于正常水平，根據(jù)甲狀腺功能檢查結(jié)果多次調(diào)整抗甲狀腺藥物用量，癥狀有所緩解。此次為求進(jìn)一步診治來我科。既往身體健康，無甲狀腺疾病家族史。查體：脈搏90/min，血壓120/80 mmHg。手顫。甲狀腺Ⅰ度增大，質(zhì)中等，未觸及結(jié)節(jié)。心、肺及腹部檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常。甲狀腺功能檢查示T3 3.18 nmol/L，T4 226.20 nmol/L，TSH 5.21 mU/L，F(xiàn)T3 12.10 pmol/L，F(xiàn)T4 40.37 pmol/L。血、尿、便常規(guī)及肝功能、腎功能、電解質(zhì)、性激素等檢查均未見異常。甲狀腺B超檢查示甲狀腺囊腫；甲狀腺核素掃描示甲狀腺增大，過度顯影。心電圖檢查示竇性心律，心率90/min。胸部X線、腹部B超及垂體MRI增強(qiáng)掃描未見明顯異常。請四川大學(xué)華西醫(yī)院專家會(huì)診后考慮THIS[選擇性垂體抵抗型(generalized resistance to thyroid hormone， GRTH)]，停用抗甲狀腺藥物，予美托洛爾對(duì)癥治療，建議患者如條件允許外購三碘甲狀腺醋酸(TRIAC)口服，患者未外購藥物，僅使用美托洛爾對(duì)癥治療，病情好轉(zhuǎn)后出院。囑6個(gè)月～1年復(fù)查垂體MRI，并建議患者家屬篩查甲狀腺激素及行甲狀腺素受體(thyroidhormonerecepter, TR)基因檢測等，但患者家屬拒絕。隨訪6個(gè)月，患者一般情況可，未訴特殊不適。

2 討論

2.1 發(fā)病機(jī)制 甲狀腺是人體最大內(nèi)分泌腺，分泌的甲狀腺激素幾乎作用于機(jī)體所有組織，通過與核受體(TR)結(jié)合來調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝與生長發(fā)育。甲狀腺激素包括T3和T4，由甲狀腺濾泡細(xì)胞合成，其合成與釋放主要受下丘腦釋放的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和垂體釋放的TSH調(diào)節(jié)，以及血中T3、T4對(duì)TRH、TSH負(fù)反饋抑制[2]。甲狀腺激素發(fā)揮生理作用依靠甲狀腺激素受體，而TR受TR基因調(diào)控，任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，均會(huì)引起靶組織對(duì)甲狀腺激素不敏感，甲狀腺激素對(duì)下丘腦、垂體負(fù)反饋?zhàn)饔谜系K，引起TSH不適當(dāng)升高或正常。目前研究發(fā)現(xiàn)THIS發(fā)病主要與TR基因突變、甲狀腺激素膜轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷(THCMTD)、甲狀腺激素代謝缺陷(THMD)有關(guān)，這些因素可導(dǎo)致T3、TSH減低或升高[3]。

2.2 臨床特點(diǎn) 由于THIS具有不同的發(fā)病機(jī)制，組織細(xì)胞缺陷的嚴(yán)重程度以及對(duì)甲狀腺激素的依賴程度不同，使該病臨床表現(xiàn)具有高度特異性[4]，其臨床表現(xiàn)一般分為3種，包括：①全身抵抗型(generalized resistance to thyroid hormone， GRTH)：目前臨床該型最常見，具體表現(xiàn)為垂體和周圍組織對(duì)甲狀腺激素都存在抵抗。根據(jù)甲狀腺功能可進(jìn)一步分為代償性正常型及功能減退型。a.代償性正常型：具有家族聚集性，少數(shù)為散發(fā)病例，為常染色體顯性遺傳，臨床表現(xiàn)為血清中T3、T4、FT3、FT4升高，TSH可升高或正常，不受升高甲狀腺激素抑制，甲狀腺功能正常，智力、聽力正常，無骨骺延遲愈合和耳聾，可以出現(xiàn)甲狀腺增大及骨化中心延遲[4]。b.功能減退型：該型最嚴(yán)重，為常染色體隱性遺傳，血中甲狀腺激素升高，TSH分泌不受T3抑制，TSH對(duì)TRH反應(yīng)增強(qiáng)。其臨床表現(xiàn)為甲狀腺功能減退，患者可出現(xiàn)智力減退，表現(xiàn)為智力差、發(fā)育落后、骨成熟延遲、點(diǎn)彩樣骨骼、骨齡落后，還可出現(xiàn)翼狀肩胛骨、脊柱畸形、雞胸、鳥樣顏面、舟狀顱及第4掌骨變短等異常，伴有甲狀腺增大。部分患者可存在先天性聾啞、少動(dòng)、緘默及眼球震顫等[5]。②PRTH：好發(fā)于成年人，表現(xiàn)為垂體對(duì)甲狀腺激素不敏感，而外周組織對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)正常，臨床表現(xiàn)為甲亢，TSH高于正常水平，但無垂體TSH瘤。該型進(jìn)一步可分為以下2型：a.自主型：TSH升高，垂體TSH對(duì)TRH反應(yīng)明顯，高水平T3、T4和地塞米松僅輕微抑制TSH分泌。b.部分型：臨床表現(xiàn)可有甲亢癥狀，但沒有自主型明顯，TSH升高，垂體TSH對(duì)TRH、T3有反應(yīng)性，可被T3及T4部分抑制[6]。③選擇性外周抵抗型(peripheral resistance to thyroidhormon， PerRTH)：臨床極為罕見，表現(xiàn)為外周組織對(duì)甲狀腺激素不敏感，而垂體TSH細(xì)胞對(duì)甲狀腺激素反應(yīng)正常。臨床上有甲狀腺增大和血清甲狀腺激素水平升高，但表現(xiàn)為甲減[7]。THIS臨床表現(xiàn)多樣，臨床上對(duì)甲狀腺增大、甲狀腺激素升高并伴TSH不適當(dāng)升高或正常者應(yīng)警惕該病，但須與垂體TSH瘤、使用鋰劑治療后、TSH受體基因突變等相鑒別。由于THIS主要是因?yàn)門R及其基因異常所致，故利用分子生物學(xué)技術(shù),從分子水平檢測TR基因結(jié)構(gòu)上的異常是其最直接和明確的診斷方法。

2.3 治療措施 臨床醫(yī)生對(duì)以甲亢為表現(xiàn)的THIS患者常予抗甲狀腺藥物對(duì)癥治療，但THIS使用抗甲狀腺藥物后可引起甲減，這時(shí)不應(yīng)片面追求控制血清甲狀腺激素水平，可使用TRIAC抑制TSH水平，減少甲狀腺激素分泌及縮小甲狀腺體積。但如果THIS患者表現(xiàn)為甲減，可給予甲狀腺激素補(bǔ)充治療。有學(xué)者提出糖皮質(zhì)激素可通過減少TSH對(duì)TRH的興奮反應(yīng)，從而抑制TSH的分泌，但其應(yīng)用是有限的[8]。所以，THIS的治療需根據(jù)不同臨床分型來選擇，片面的控制甲狀腺激素水平往往會(huì)造成患者病情進(jìn)一步加重或誘導(dǎo)垂體瘤發(fā)生。本例長期甲狀腺激素、TSH呈高水平狀態(tài)，給予抗甲狀腺藥物治療后甲狀腺激素水平控制不佳，故應(yīng)考慮到存在甲狀腺激素抵抗，及時(shí)停用甲巰咪唑這類抗甲狀腺藥物，如繼續(xù)使用會(huì)刺激TSH進(jìn)一步升高，長時(shí)間會(huì)誘發(fā)垂體瘤發(fā)生。

2.4 誤診原因分析及防范措施 ①診斷思維先入為主：本例以怕熱、多汗為主訴入院，查甲狀腺激素水平升高，故給予抗甲狀腺藥物治療，但并未深究TSH升高原因，僅僅是排除垂體TSH瘤，沒有考慮到甲狀腺的一些罕見疾病。②臨床經(jīng)驗(yàn)不足：臨床表現(xiàn)為甲狀腺毒癥疾病多種多樣，常見的有Graves病、橋本甲狀腺炎及垂體瘤等，THIS由于臨床較罕見，部分臨床醫(yī)生對(duì)其診斷經(jīng)驗(yàn)不足，易忽略導(dǎo)致誤診。本例提示臨床醫(yī)生要加強(qiáng)對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)，拓寬知識(shí)面，遇及類似本文患者要積極排除罕見原因，尤其是對(duì)新生兒或有甲狀腺疾病家族史者，以減少或避免THIS誤診誤治。

綜上所述，THIS是臨床罕見的內(nèi)分泌腺疾病，易誤診。本例提示臨床醫(yī)生要加強(qiáng)對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)，拓寬知識(shí)面，遇及類似本文患者要積極排除罕見原因，尤其是對(duì)新生兒或有甲狀腺疾病家族史者，以減少或避免THIS誤診誤治。

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716000 陜西 延安，延安大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科

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1002-3429(2017)02-0043-03

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.02.013

2016-09-22 修回時(shí)間：2016-10-25)