羅雨欣，張曉嵐

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)消化內(nèi)科，河北石家莊050035）

肝星狀細(xì)胞活化、增殖的免疫調(diào)控機(jī)制研究

羅雨欣，張曉嵐

（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院東院區(qū)消化內(nèi)科，河北石家莊050035）

肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）的活化和增殖是肝纖維化發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，HSCs活化后可大量合成細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM），在肝組織內(nèi)異常沉積，從而引起肝纖維化。免疫調(diào)控細(xì)胞分泌的各種免疫調(diào)控因子以及其他活化分子在HSCs活化、增殖中起到重要調(diào)控作用。本文就HSCs活化、增殖的免疫調(diào)控機(jī)制做一綜述。

細(xì)胞；肝星狀細(xì)胞；免疫調(diào)控

肝纖維化是慢性肝損傷的愈合反應(yīng)，主要表現(xiàn)為細(xì)胞外間質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的生成和降解平衡被破壞，導(dǎo)致ECM在肝臟內(nèi)大量沉積。活化的肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSCs）是ECM生成的主要來源，在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用［1］。各種慢性肝損傷啟動(dòng)并刺激免疫調(diào)控細(xì)胞分泌各種免疫調(diào)控因子以及其他活化分子，這些化學(xué)信號(hào)可引起HSCs的活化和增殖，進(jìn)而大量合成膠原、糖蛋白和蛋白多糖等，導(dǎo)致ECM的沉積；同時(shí)HSCs自身也可分泌少量轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）等免疫調(diào)控因子［2］，一方面可維持自身活化狀態(tài)并激活鄰近HSCs，另一方面也作用于免疫調(diào)控細(xì)胞，通過級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)HSCs活化、增殖。因此，免疫調(diào)控在HSCs的活化、增殖過程中發(fā)揮重要作用。本文就HSCs活化、增殖的免疫調(diào)控機(jī)制做一綜述。

1 巨噬細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞對(duì)HSCs活化、增殖的調(diào)控作用

巨噬細(xì)胞作為機(jī)體重要的固有免疫細(xì)胞，在HSCs活化、增殖中起到關(guān)鍵調(diào)控作用。定居在肝臟內(nèi)的巨噬細(xì)胞也稱為枯否細(xì)胞（kuffer cells，KCs），在脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）等結(jié)合病原體病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）侵襲肝臟時(shí)，定位于KCs的模式識(shí)別受體（pattern-recognition receptors，PRR），尤其是Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）可將其識(shí)別并產(chǎn)生應(yīng)答，通過分泌大量TGF-β1、白介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子，進(jìn)一步活化HSCs［3］。

He等［4］利用敲除RBP-J基因的小鼠骨髓來源的巨噬細(xì)胞（bone marrow-derived macrophages，BMMs）的培養(yǎng)上清液干預(yù)HSCs，結(jié)果表明培養(yǎng)上清液中IL-1β、TNF-α及TGF-β1含量比野生型小鼠BMMs培養(yǎng)上清液明顯減少，且HSCs合成的膠原量比野生型小鼠BMMs培養(yǎng)上清液干預(yù)的HSCs大大減少，證實(shí)巨噬細(xì)胞可以通過誘導(dǎo)RBP-J基因的表達(dá)，促進(jìn)其炎癥因子的分泌，進(jìn)而促進(jìn)HSCs膠原合成。

在肝纖維化過程中TGF-β1是最主要的HSCs激活因子［5-7］，通過Smad通路激活HSCs并促進(jìn)其增殖［8-9］，誘導(dǎo)HSCsⅠ型及Ⅲ型膠原的m RNA轉(zhuǎn)錄［5，10］。另有學(xué)者研究證明，TGF-β可以抑制自然殺傷（nature killing，NK）細(xì)胞活化，從而減少NK細(xì)胞誘導(dǎo)的HSCs凋亡［11］。

IL-1β是主要由巨噬細(xì)胞分泌的較強(qiáng)效的促炎、促纖維化因子。已有學(xué)者證實(shí)，IL-1β可通過c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）／激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）通路及JNK／p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路維持大鼠HSCs的增殖狀態(tài)［12-13］；此外，IL-1β還可通過上調(diào)HSCs的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）及下調(diào)骨形成蛋白和激活素的跨膜抑制劑（bone morphogenetic protein and activing membrane-bound inhibit，BAMBI）的表達(dá)，進(jìn)而減少ECM的降解，并可延長(zhǎng)HSCs的生命周期。

TNF-α是固有免疫中重要的細(xì)胞因子，主要由單核和巨噬細(xì)胞分泌，一方面可促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡，另一方面激活免疫調(diào)控細(xì)胞及HSCs［14］，促進(jìn)HSCs合成大量膠原，在肝纖維化發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。有研究證明，缺乏TNF-α及其Ⅰ型受體的小鼠膽汁淤積性肝纖維化的程度明顯比野生型小鼠輕［15］，證實(shí)TNF-α的確可以促進(jìn)肝纖維化的發(fā)展。TNF-α同IL-1β一樣，也可能是通過上調(diào)HSCs的TIMP-1、下調(diào)BAMBI以及抑制HSCs凋亡從而促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)程，但TNF-α并不能誘導(dǎo)Ⅰ型膠原的合成增多［16-18］。另外，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β及TNF-α均可刺激HSCs核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear transcription factor kappa B，NF-κB）的磷酸化并轉(zhuǎn)入胞核，促進(jìn)HSCs轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞［19-20］；清除巨噬細(xì)胞后，HSCs的NF-κB的表達(dá)量明顯下降［21］。此外，巨噬細(xì)胞還可分泌少量最強(qiáng)效促增殖因子-血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet derived growth fator，PDGF），通過MAPK信號(hào)通路、下調(diào)p27基因表達(dá)促進(jìn)HSCs進(jìn)入S期；且HSCs被激活后表面PDGF受體表達(dá)增加，也可以增強(qiáng)PDGF介導(dǎo)的HSCs的增殖，導(dǎo)致大量的ECM合成并在局部沉積。

與此同時(shí)，血液中的單核細(xì)胞也在激活后的HSCs分泌的一系列促炎及趨化因子的作用下，向肝臟募集并向Ly6C（Gr1）高表達(dá)的巨噬細(xì)胞亞群分化［22］。這些募集到肝臟的巨噬細(xì)胞可分泌大量的TGF-β1，進(jìn)一步刺激HSCs活化，在促進(jìn)肝纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中起主導(dǎo)作用［23］。另一方面，HSCs也可以通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞p38 MAPK的活化，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌更多的促炎因子及增殖［24］，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加速肝纖維化的進(jìn)程。

肝臟中的樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）是一個(gè)異質(zhì)性群體，包括具有DCs功能的單核細(xì)胞衍生而來的DCs，漿細(xì)胞樣DCs以及骨髓來源的DCs［25］，主要分泌IL-10引起Th2反應(yīng)。盡管已有實(shí)驗(yàn)證明DCs能通過IL-1以及TNF上調(diào)NF-κB的相關(guān)基因，但是該作用相對(duì)于巨噬細(xì)胞促進(jìn)HSCs活化的作用來說來相差甚遠(yuǎn)；且有研究表明體外DCs與HSCs共培養(yǎng)時(shí)，DCs并不能活化HSCs；用氯磷酸鹽二鈉脂質(zhì)體選擇性的使肝內(nèi)DCs細(xì)胞耗竭，在膽管結(jié)扎肝纖維化模型和四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，肝纖維化依舊形成［21］，說明DCs細(xì)胞不能促進(jìn)HSCs的激活和肝纖維化的進(jìn)展。

2 NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞對(duì)HSCs活化、增殖的調(diào)控作用

肝臟中富含大量NK細(xì)胞及NKT細(xì)胞，分別占肝臟淋巴細(xì)胞總量的30%～50%、5%～10%［26］。目前認(rèn)為這兩類細(xì)胞在肝纖維化過程中對(duì)HSCs均有影響［26-27］。Gur等［28］在小鼠肝纖維化模型中發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞可通過激活NKp46受體選擇性清除活化的HSCs。同樣，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞可以通過腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（tumor necrosis factorrelated apoptosis-inducing ligand，TRAIL）、脂肪酸合成酶配體（fatty acid synthetase ligand，F(xiàn)as L）及NK細(xì)胞活化性受體（natural-killer group 2 member D，NKG2D）來誘導(dǎo)活化的HSCs凋亡［29］。除此之外，NK細(xì)胞還可分泌干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）［30］，它屬于Th1型免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)及抗病毒作用。IFN-γ能直接抑制HSCs的增殖及α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）的表達(dá)，具有抑制纖維化的作用；同時(shí)可增強(qiáng)NK細(xì)胞清除活化HSCs的能力，發(fā)揮抗纖維化作用［11］。活化的NK細(xì)胞除了分泌IFN-γ，還分泌IFN-α。已有研究表明IFN-α可通過抑制HSCs活性、誘導(dǎo)HSCs凋亡、降低TGF-βl表達(dá)、增強(qiáng)膠原酶活性，促進(jìn)ECM降解等途徑抑制CCl4所致的大鼠肝纖維化。此外，NK細(xì)胞還可分泌IL-15，其與HSCs表面的IL-15受體結(jié)合后可抑制其活化及分泌膠原［31］。綜上可知，NK細(xì)胞可以誘導(dǎo)活化的HSCs凋亡、抑制活化及其增殖，從而發(fā)揮抗纖維化作用。

NKT細(xì)胞是一群細(xì)胞表面既有T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR），又有NK細(xì)胞受體的特殊T細(xì)胞亞群。有研究者認(rèn)為NKT細(xì)胞可以通過分泌促炎因子或者通過骨橋蛋白及Hedgehog（Hh）配體來活化更多的HSCs，在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中起到一定作用［27，32］。但是，也有學(xué)者認(rèn)為NKT細(xì)胞也可以通過清除HSCs、分泌INF-γ，起到抗纖維化的作用［26］。因此，NKT細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用仍有待進(jìn)一步研究。

3 T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞對(duì)HSCs活化、增殖的調(diào)控作用

盡管目前對(duì)于HSCs的直接抗原遞呈能力仍有爭(zhēng)議，但HSCs與T淋巴細(xì)胞之間的相互作用以及HSCs可抑制適應(yīng)性免疫的作用卻毋庸置疑。

T淋巴細(xì)胞通過分泌IL-17、IL-22等免疫調(diào)節(jié)因子作用于HSCs，在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。有實(shí)驗(yàn)證明病毒性肝炎、酒精性肝病以及自身免疫性肝炎患者血清IL-17表達(dá)量均增多；在CCl4肝纖維化小鼠模型中，IL-17A通過激活NF-κB和STAT3刺激巨噬細(xì)胞以及HSCs分泌更多的IL-6、TNF-α以及TGF-β等促進(jìn)HSCs的活化與增殖，而敲除小鼠IL-17A或IL-17RA基因后，肝纖維化程度明顯減輕［33-34］；另外，IL-17還可直接通過HSCs的STAT3通路誘導(dǎo)HSCs活化，分泌更多的Ⅰ型膠原，導(dǎo)致細(xì)胞外膠原沉積。IL-31是屬于IL-6家族的一類細(xì)胞因子，主要是由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，具有促炎作用。在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中，TGF-β1通過Smad2／3通路刺激Th2細(xì)胞產(chǎn)生更多的IL-31，而IL-31又可激活下游的JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路使得巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生更多的TGF-β1［35］，從而間接誘導(dǎo)HSCs的活化。

IL-9是主要由Th9細(xì)胞產(chǎn)生的一類促炎因子，應(yīng)用流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)CCl4肝纖維化小鼠模型中脾組織中Th9細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)造模前至造模6周Th9細(xì)胞逐漸增多，且在造模第6周時(shí)達(dá)到頂峰；進(jìn)一步應(yīng)用IL-9抗體治療CCl4肝纖維化小鼠模型8周后，肝組織中α-SMA陽(yáng)性HSCs數(shù)量明顯下降，且脾臟中Th9、Th17和Th1細(xì)胞數(shù)量也顯著減少［36］，證明Th9／IL-9在活化HSCs及肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮一定的作用。

另一方面，IL-10是一類主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，具有抑制炎癥反應(yīng)及減輕纖維化的作用［37］?；罨腍SCs可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)大量的IL-10，能抑制HSCs中細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）的表達(dá)［38］，減少白細(xì)胞向肝實(shí)質(zhì)浸潤(rùn)，減緩肝臟炎癥，從而抑制肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

IL-22是一種特殊的免疫調(diào)節(jié)因子，屬于IL-10家族細(xì)胞因子，主要由Th22、Th17和Th1細(xì)胞分泌。在肝臟中，IL-22通過STAT3-p53-p21通路誘導(dǎo)HSCs衰老，從而限制肝纖維化的進(jìn)程以及促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)［39-41］。也有其他研究表明，IL-22也可刺激HSCs分泌其他促炎因子，Zhao等［42］發(fā)現(xiàn)在HBV感染患者和小鼠中，IL-22通過募集Th17促進(jìn)慢性肝炎和肝纖維化的發(fā)展。因此，IL-22對(duì)HSCs的作用仍有待進(jìn)一步研究。

此外，已有研究者證實(shí)，活化的HSCs可高表達(dá)B7-homolog 1（B7-H1），從而進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡［43］。另外，活化的HSCs也可以通過表達(dá)B7-H4，從而抑制早期T細(xì)胞活化，導(dǎo)致T細(xì)胞失去活性［44］。Xing等［45］發(fā)現(xiàn)大鼠HSCs和CD4＋T淋巴細(xì)胞在體外共培養(yǎng)時(shí)，活化HSCs可通過促進(jìn)Th1凋亡及T細(xì)胞向Th2分化，同時(shí)抑制IFN-γ、促進(jìn)IL-4的分泌，降低Th1／Th2比例，從而促進(jìn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

肝臟中富含B淋巴細(xì)胞，幾乎占到肝內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量的一半［46］。目前認(rèn)為B淋巴細(xì)胞可能是通過非抗體依賴方式在肝纖維化中發(fā)揮作用，通過產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)因子，提供給巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫調(diào)控細(xì)胞協(xié)調(diào)刺激信號(hào)，從而促進(jìn)HSCs的活化。有研究表明，特異性敲除B細(xì)胞的CCl4模型小鼠肝纖維化程度明顯低于對(duì)照組，且α-SMA陽(yáng)性的HSCs數(shù)量明顯少于對(duì)照組，提示B淋巴細(xì)胞確實(shí)參與了肝纖維化的發(fā)生并能夠促進(jìn)HSCs的活化［47］。給予CCl4肝纖維化模型小鼠視黃酸受體β特異性抑制劑LE540治療后發(fā)現(xiàn)肝纖維化程度顯著降低，而加入LE540干預(yù)B淋巴細(xì)胞與活化的HSCs共培養(yǎng)液中后發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)液上清IgG水平明顯下降，證實(shí)活化HSCs產(chǎn)生的視黃酸可促進(jìn)B細(xì)胞的活化；進(jìn)一步特異性敲除B淋巴細(xì)胞髓樣分化因子88（myloid differentiation factor，MyD88）的CCl4模型小鼠的肝纖維化程度較野生型CCl4模型小鼠減輕；表明活化HSCs產(chǎn)生的視黃酸可能是通過My D88通路促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的活化，進(jìn)而加速肝纖維化進(jìn)程［47］。

4 小結(jié)

慢性肝損傷啟動(dòng)的免疫反應(yīng)在參與HSCs的活化與增殖過程中起著重要的作用。目前研究表明，肝臟內(nèi)各種免疫細(xì)胞在損肝因子刺激下通過固有免疫細(xì)胞應(yīng)答或適應(yīng)性免疫細(xì)胞應(yīng)答，產(chǎn)生各種免疫調(diào)節(jié)因子，作用于HSCs，從而影響肝纖維化的發(fā)生的進(jìn)程。因而有關(guān)HSCs活化、增殖過程中的免疫機(jī)制以及阻斷HSCs活化、增殖通路的研究將為肝纖維化的治療提供新的思路與契機(jī)。

［1］Schon HT，Bartneck M，Borkham-Kamphorst E，et al.Pharmacological intervention in hepatic stellate cell activation and hepatic fibrosis［J］.Front Pharmacol，2016，7：33.

［2］Yi HS，Jeong WI.Interaction of hepatic stellate cells with diverse types of immune cells：foe or friend？［J］.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（Suppl 1）：99-104.

［3］Marra F，Tacke F.Roles for chemokines in liver disease［J］.Gastroenterology，2014，147（3）：577-594.

［4］He F，Guo FC，Li Z，et al.Myeloid-specific disruption of recombination signal binding protein Jκameliorates hepatic fibrosis by attenuating inflammation through cylindromatosis in mice［J］.Hepatology，2015，61（1）：303-314.

［5］Dooley S，ten DP.TGF-βin progression of liver disease［J］.Cell Tissue Res，2012，347（1）：245-256.

［6］Wang P，Koyama Y，Liu X，et al.Promising therapy candidates for liver fibrosis［J］.Front Physiol，2016，7：47.

［7］Huang Y，Liu W，Xiao H，et al.Matricellular protein periostin contributes to hepatic inflammation and fibrosis［J］.Am J Pathol，2015，185（3）：786-797.

［8］Xu F，Liu C，Zhou D，et al.TGF-β／SMAD Pathway and Its Regulation in Hepatic Fibrosis［J］.J Histochem Cytochem，2016，64（3）：157-167.

［9］Schon HT，Weiskirchen R.Immunomodulatory effects of transforming growth factor-βin the liver［J］.Hepatobiliary Surg Nutr，2014，3（6）：386-406.

［10］Chen N，Geng Q，Zheng J，et al.Suppression of the TGF-β／Smad signaling pathway and inhibition of hepatic stellate cell proliferation play a role in the hepatoprotective effects of curcumin against alcohol-induced hepatic fibrosis［J］.Int J Mol Med，2014，34（4）：1110-1116.

［11］Jeong WI，Park O，Suh YG，et al.Suppression of innate immunity（natural killer cell／interferon-γ）in the advanced stages of liver fibrosis in mice［J］.Hepatology，2011，53（4）：1342-1351.

［12］Tang N，Zhang YP，Ying W，et al.Interleukin-1βupregulates matrix metalloproteinase-13 gene expression via c-Jun N-terminal kinase and p38 MAPK pathways in rat hepatic stellate cells［J］.Mol Med Rep，2013，8（6）：1861-1865.

［13］Zhang Y，Wang Y，Di L，et al.Mechanism of interleukin-1βinduced proliferation in rat hepatic stellate cells from different levels of signal transduction［J］.APMIS，2014，122（5）：392-398.

［14］Yang YM，Seki E.TNFαin liver fibrosis［J］.Curr Pathobiol Rep，2015，3（4）：253-261.

［15］Tarrats N，Moles A，Morales A，Garcia-Ruiz C，et al.Critical role of tumor necrosis factor receptor 1，but not 2，in hepatic stellate cell proliferation，extracellular matrix remodeling，and liver fibrogenesis［J］.Hepatology，2011，54（1）：319-327.

［16］Liu C，Chen X，Yang L，et al.Transcriptional repression of the TGF-βPseudoreceptor BAMBI by NF-κB p50 enhances TGF-βsignaling in hepatic stellate cells［J］.J Biol Chem，2014，289（10）：7082-7091.

［17］Osawa Y，Hoshi M，Yasuda I，et al.Tumor necrosis factor-α promotes cholestasis-induced liver fibrosis in the mouse through tissue inhibitor of metalloproteinase-1 production in hepatic stellate cells［J］.PLoS One，2013，8（6）：e65251.

［18］Hozawa S，Nakamura T，Nakano M，et al.Induction of matrix metalloproteinase-1 gene transcription by tumour necrosis factor alpha via the p50／p50 homodimer of nuclear factor-κB in activated human hepatic stellate cells［J］.Liver Int，2008，28（10）：1418-1425.

［19］Tacke F，Zimmermann HW.Macrophage heterogeneity in liver injury and fibrosis［J］.J Hepatol，2014，60（5）：1090-1096.

［20］He F，Guo FC，Li Z，et al.Myeloid-specific disruption of recombination signal binding protein Jkappa ameliorates hepatic fibrosis by attenuating inflammation through cylindromatosis in mice［J］.Hepatology，2015，61（1）：303-314.

［21］Pradere JP，Kluwe J，De Minicis S，et al.Hepatic macrophages but not dendritic cells contribute to liver fibrosis by promoting the survival of activated hepatic stellate cells in mice［J］.Hepatology，2013，58（4）：1461-1473.

［22］Karlmark KR，Zimmermann HW，Roderburg C，et al.The fractalkine receptor CX（3）CR1 protects against liver fibrosis by controlling differentiation and survival of infiltrating hepatic monocytes［J］.Hepatology，2010，52（5）：1769-1782.

［23］Wynn TA，Barron L.Macrophages：master regulators of inflammation and fibrosis［J］.Semin Liver Dis，2010，30（3）：245-257.

［24］Chang J，Hisamatsu T，Shimamura K，et al.Activated hepatic stellate cells mediate the differentiation of macrophages［J］.Hepatol Res，2013，43（6）：658-669.

［25］Aloman C，Tacke F.Dendritic cells in liver fibrosis：conductor of the inflammatory orchestra［J］.Hepatology，2010，51（3）：1070-1072.

［26］Gao B，Radaeva S.Natural killer and natural killer T cells in liver fibrosis［J］.Biochim Biophys Acta，2013，1832（7）：1061-1069.

［27］Wehr A，Baeck C，Heymann F，et al.Chemokine receptor CXCR6-dependent hepatic NK T Cell accumulation promotes inflammation and liver fibrosis［J］.J Immunol，2013，190（10）：5226-5236.

［28］Gur C，Doron S，Kfir-Erenfeld S，et al.NKp46-mediated killing of human and mouse hepatic stellate cells attenuates liver fibrosis［J］.Gut，2012，61（6）：885-893.

［29］Glassner A，Eisenhardt M，Kramer B，et al.NK cells from HCV-infected patients effectively induce apoptosis of activated primary human hepatic stellate cells in a TRAIL-，F(xiàn)asL-and NKG2D-dependent manner［J］.Lab Invest，2012，92（7）：967-977.

［30］Zimmermann HW，Mueller JR，Seidler S，et al.Frequency and phenotype of human circulating and intrahepatic natural killer cell subsets is differentially regulated according to stage of chronic liver disease［J］.Digestion，2013，88（1）：1-16.

［31］Jiao J，Ooka K，F(xiàn)ey H，et al.Interleukin-15 receptorαon hepatic stellate cells regulates hepatic fibrogenesis in mice［J］.J Hepatol，2016，65（2）：344-353.

［32］Syn WK，Agboola KM，Swiderska M，et al.NKT-associated hedgehog and osteopontin drive fibrogenesis in non-alcoholicfatty liver disease［J］.Gut，2012，61（9）：1323-1329.

［33］Tan Z，Qian X，Jiang R，et al.IL-17A plays a critical role in the pathogenesis of liver fibrosis through hepatic stellate cell activation［J］.J Immunol，2013，191（4）：1835-1844.

［34］Meng F，Wang K，Aoyama T，et al.Interleukin-17 signaling in inflammatory，Kupffer cells，and hepatic stellate cells exacerbates liver fibrosis in mice［J］.Gastroenterology，2012，143（3）：765-776.

［35］Ming D，Yu X，Guo R，et al.Elevated TGF-beta1／IL-31 Pathway Is Associated with the Disease Severity of Hepatitis B Virus-Related Liver Cirrhosis［J］.Viral Immunol，2015，28（4）：209-216.

［36］Qin SY，Lu DH，Guo XY，et al.A deleterious role for Th9／IL-9 in hepatic fibrogenesis［J］.Sci Rep，2016，5（6）：18694.

［37］Sziksz E，Pap D，Lippai R，et al.Fibrosis related inflammatory mediators：role of the il-10 cytokine family［J］.Mediators Inflamm，2015，2015：764641.

［38］Zhong B，Huang MP，Yin GQ，et al.Effects of costimulation on intrahepatic immunopathogenesis in patients with chronic HBV infection［J］.Inflamm Res，2014，63（3）：217-229.

［39］Kronenberger B，Rudloff I，Bachmann M，et al.Interleukin-22 predicts severity and death in advanced liver cirrhosis：a prospective cohort study［J］.BMC Med，2012，10（11）：102.

［40］Kong X，F(xiàn)eng D，Wang H，et al.Interleukin-22 induces hepatic stellate cell senescence and restricts liver fibrosis in mice［J］.Hepatology，2012，56（3）：1150-1159.

［41］Lu DH，Guo XY，Qin SY，et al.Interleukin-22 ameliorates liver fibrogenesis by attenuating hepatic stellate cell activation and downregulating the levels of inflammatory cytokines［J］.World J Gastroenterol，2015，21（5）：1531-1545.

［42］Zhao J，Zhang Z，Luan Y，et al.Pathological functions of interleukin-22 in chronic liver inflammation and fibrosis with hepatitis B virus infection by promoting T helper 17 cell recruitment［J］.Hepatology，2014，59（4）：1331-1342.

［43］Charles R，Chou HS，Wang L，et al.Human hepatic stellate cells inhibit T-cell response through B7-H1 pathway［J］.Transplantation，2013，96（1）：17-24.

［44］Chinnadurai R，Grakoui A.B7-H4 mediates inhibition of T cell responses by activated murine hepatic stellate cells［J］.Hepatology，2010，52（6）：2177-2185.

［45］Xing ZZ，Huang LY，Wu CR，et al.Activated rat hepatic stellate cells influence Th1／Th2 profile in vitro［J］.World J Gastroenterol，2015，21（23）：7165-7171.

［46］Seki E，Schwabe RF.Hepatic inflammation and fibrosis：functional links and key pathways［J］.Hepatology，2015，61（3）：1066-1079.

［47］Thapa M，Chinnadurai R，Velazquez VM，et al.Liver fibrosis occurs through dysregulation of MyD88-dependent innate B-cell activity［J］.Hepatology，2015，61（6）：2067-2079.

R392

：A

：1004-583X（2017）03-0272-05

10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.023

2016-11-07 編輯：王秋紅

張曉嵐，Email：xiaolanzh＠126.com