付 英，田亞云，敦昌平，顧 平，

（河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院a.腦功能科；b.神經(jīng)內(nèi)科，河北石家莊050031）

酒石酸唑吡坦導致不寧腿綜合征1例

付 英a，田亞云b，敦昌平b，顧 平a，b

（河北醫(yī)科大學第一醫(yī)院a.腦功能科；b.神經(jīng)內(nèi)科，河北石家莊050031）

不寧腿綜合征；催眠藥和鎮(zhèn)靜藥；酒石酸鹽類

酒石酸唑吡坦是咪唑吡啶類催眠藥，其藥理作用為：選擇性的拮抗γ-氨基丁酸（GABA）A受體上的α1亞型，作用于GABA調節(jié)通道，導致氯離子通道開放，能增加細胞膜對氯離子通透性，使氯離子流入神經(jīng)細胞內(nèi)，引起細胞膜超極化，從而抑制睡眠中樞而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。酒石酸唑吡坦通過肝代謝，主要的酶是CYP3A4和CYP1A2，其非活性的代謝產(chǎn)物主要經(jīng)尿液（大約60%）和糞便（大約40%）排泄。唑吡坦對肝臟酶沒有誘導作用。在臨床上，年輕人唑吡坦劑量為10 mg，而老年人劑量應該減半至5 mg。酒石酸唑吡坦增加非快速眼動睡眠2期和3期睡眠，很少影響快速眼動睡眠期，對正常睡眠結構破壞較少，可縮短入睡潛伏期，增加睡眠連續(xù)性，增加總睡眠時間，比傳統(tǒng)的苯二氮卓艸類藥物更安全，而且半衰期短，起效快，很少產(chǎn)生耐藥，很少引起失眠反彈、停藥反應和藥物依賴，具有較少的日間鎮(zhèn)靜和其他不良反應［1］。現(xiàn)報道服用酒石酸唑吡坦后出現(xiàn)不寧腿綜合征（restless leg sysdrome，RLS）1例。

患者，女，65歲。主因“間斷失眠20年，加重6個月”于2010年6月9日就診于我院門診?；颊?0年前無明顯誘因出現(xiàn)失眠，表現(xiàn)為入睡困難，睡眠淺，次日精力差，情緒可。間斷服用“艾司唑侖”有效。近6個月由于家事生氣后，失眠加重，每宿睡1～2小時，白天心煩，情緒不佳，有時心悸、頭昏、注意力不集中，記憶力減退。無打鼾、肢體不適、睡眠中腿抽動。服用“艾司唑侖”無效。既往有高血壓病史3年，服用苯磺酸左旋氨氯地平，血壓控制尚可。高脂血癥病史4年，無冠心病、糖尿病。家族中無失眠患者。查體：血壓125／70 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 k Pa），心率75次／min，查體未見明顯異常。輔助檢查：皮膚交感反應未見異常。匹茲堡睡眠量表19分，90項癥狀量表208分，漢密爾頓焦慮14項、抑郁24項均為24分。經(jīng)顱多普勒超聲示：左大腦中動脈血流速度加快，左大腦前動脈血流速度加快，右基底動脈血流速度加快。血常規(guī)、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12、腎功能均未見異常。診斷：失眠障礙，焦慮抑郁狀態(tài)，高血壓病，高脂血癥。給予草酸艾司西酞普蘭10 mg早1次、氯硝西泮1 mg晚1次，睡眠好，情緒逐漸恢復。1個月后，繼續(xù)服用草酸艾司西酞普蘭，間斷服用氯硝西泮，并于2011年7月停藥?；颊哂?012年7月4日再次因為入睡困難半月而第二就診，情緒可，給予酒石酸唑吡坦10 mg晚1次，當夜臥床時，雙腿出現(xiàn)難以名狀的不適感，患者活動或捶打雙腿后不適感可緩解。第2天停用唑吡坦后患者雙下肢不適癥狀消失，改用右佐匹克隆3 mg，癥狀未再出現(xiàn)，睡眠好?；颊咭蚴甙榍榫w不佳2個月再次于2013年7月19日第3次就診于我院，給予帕羅西汀20 mg早1次，酒石酸唑吡坦10 mg睡前服，服用唑吡坦后臥床睡眠時再次出現(xiàn)難以描述的雙腿不適感，患者活動或捶打雙腿后不適感可緩解，考慮其為RLS，加用普拉克索0.125 mg睡前服用后，雙腿不適癥狀消失，服藥1個月后停用唑吡坦和普拉克索，服用帕羅西汀半年后停藥?；颊哂?014年10月9日，因失眠自行服用家中的酒石酸唑吡坦5 mg晚1次，服藥當晚再次出現(xiàn)不寧腿癥狀，停藥后癥狀再次消失，前來就診。

討論 RLS又稱Ekbom綜合征，是常見的感覺運動障礙性疾病，患病率為0.1%～11.5%［2］，在西方人中發(fā)病率較亞洲人多，目前國內(nèi)尚無相關流行病學資料。患者在夜間睡眠時或靜息狀態(tài)下出現(xiàn)雙下肢難以名狀的不適感，常被迫捶打或活動雙腿或下床走動才能緩解癥狀，夜間癥狀加重。RLS分為特發(fā)性和癥狀性兩種類型，大多數(shù)患者為原因不明的特發(fā)性RLS。癥狀性RLS則可見于遺傳、糖尿病、慢性腎衰竭、透析、缺鐵性貧血、葉酸和維生素B缺乏、周圍神經(jīng)病、帕金森病、妊娠、長期受涼、服用抗抑郁藥或飲用咖啡、酒精飲料等。

研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）可誘發(fā)或加重患者的RLS。最近一項研究［3-4］前瞻性隨訪服用第二代抗抑郁藥（帕羅西汀，艾司西酞普蘭，西酞普蘭和米氮平等）患者271例，服藥后出現(xiàn)新發(fā)RLS癥狀或使原有的RLS癥狀加重，1年隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，9%的患者報告由于服用抗抑郁藥物引起RLS問題。本例患者因慢性失眠，4年中就診4次，先后服用過艾司西酞普蘭和帕羅西汀兩種SSRI抗抑郁藥物，但患者每次RLS癥狀的出現(xiàn)均與應用酒石酸唑吡坦相關，且停用后癥狀可消失，考慮患者RLS可能為酒石酸唑吡坦誘發(fā)的，而非由抗抑郁藥物誘發(fā)?；颊叩?次僅服用5 mg酒石酸唑吡坦，仍出現(xiàn)了RLS的癥狀。盡管目前我們尚未檢索到有關唑吡坦引起RLS的報道，但患者長期失眠期間，無雙下肢不適感，亦無糖尿病、貧血等病史，檢查甲狀腺功能、腎功能、維生素B12、葉酸水平均正常。所以排除使用唑吡坦可能加重了原有的RLS癥狀。

目前報道的酒石酸唑吡坦常見不良反應為：殘留的白天鎮(zhèn)靜作用、頭痛、頭暈、口干、食欲不振、便秘、共濟失調；較少見的不良反應有：乏力、胃腸道癥狀、性欲改變、皮膚癥狀。治療劑量可引起順行性遺忘、過度興奮、長期使用的依賴性和耐受性，嚴重時可出現(xiàn)呼吸抑制，尤其是過量合用其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑時［5］。這些不良反應會增加車禍發(fā)生率，因此服藥后不宜操作機械及駕車［6］。在老年人中，則會增加摔倒和骨折發(fā)生率［7］。目前國內(nèi)和國際上有少數(shù)患者服用唑吡坦引起幻覺，感覺扭曲，夜間進食，睡眠駕駛，夜行癥、睡眠相關飲食障礙等睡眠行為障礙的報道［6，8］。所以，應用唑吡坦時，盡可能使用最低的有效劑量。女性患者和年齡較大的患者可能需要比男性及年輕患者較小的劑量。

RLS發(fā)病機制尚不明確，目前認為與鐵缺乏相關。鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子，鐵攝取障礙可使多巴胺合成受限及多巴胺受體功能降低。而使用左旋多巴及多巴胺受體激動劑可補充多巴胺或激動多巴胺受體激動劑（普拉克索）［4］，可明顯緩解RLS的癥狀。相反，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥物（奧氮平、喹硫平）可誘發(fā)RLS［9-10］。此患者第3次就診時出現(xiàn)RLS癥狀時，給予小劑量的普拉克索治療，癥狀也緩解，所以提示普拉克索可以治療藥物誘發(fā)的RLS。盡管右佐匹克隆與唑吡坦均屬于非苯二氮卓艸類藥物，但患者第2次服用唑吡坦出現(xiàn)RLS癥狀時，換用右佐匹克隆后癥狀消失，亦說明更換藥物是唑吡坦等誘發(fā)的RLS最佳選擇。

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R742.89

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10.3969／j.issn.1004-583X.2017.03.019

2016-11-14 編輯：王秋紅

顧平，Email：gpwh2000＠126.com