張?zhí)烀?，?瓊

云南省消化疾病研究所昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明650032

小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤研究進(jìn)展

張?zhí)烀?，?瓊

云南省消化疾病研究所昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南昆明650032

近年來，小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(small intestinal neuroendocrine neoplasms，SI-NENs)的診斷率顯著上升，越來越受到人們的重視。SI-NENs缺乏典型的臨床表現(xiàn)，診斷時往往已發(fā)生腸系膜和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，目前手術(shù)切除仍是SI-NENs唯一能夠?qū)崿F(xiàn)治愈的治療方法，對于不能進(jìn)行手術(shù)治療的患者可根據(jù)個體情況考慮行局部介入治療、肽受體放射性核素治療和藥物治療。本文就SI-NENs的臨床診斷和治療進(jìn)展作一概述。

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤;小腸;診斷;治療

小腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(small intestinal neuroendocrine neoplasms，SI-NENs)是一種來源于小腸 APUD細(xì)胞系的腫瘤，以往認(rèn)為SI-NENs是一種少見腫瘤，但目前研究顯示，小腸腫瘤的發(fā)病率上升［1］，SI-NENs是一種惰性腫瘤，且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，因此，目前仍然很難對SI-NENs進(jìn)行早期診斷。小腸原發(fā)性NENs位于黏膜下層，且直徑小，因此，大多數(shù)SI-NENs在診斷時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移或局部淋巴結(jié)浸潤，從而失去治愈性手術(shù)的機(jī)會。與消化道其他部位的NENs相比，SINENs不僅更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，且預(yù)后更差［2］。如何提高SI-NENs的早期診斷率是目前臨床工作中的一個重要問題。手術(shù)切除仍是目前治療SI-NENs的治愈性治療手段，而對于疾病進(jìn)展、失去手術(shù)機(jī)會的患者可考慮局部介入治療、全身藥物治療和肽受體放射性核素治療。新的治療技術(shù)能顯著提高NENs患者的生存質(zhì)量并延長生存時間。本文對SI-NENs目前的診斷和治療進(jìn)展作一概述。

1 診斷

1.1 臨床表現(xiàn) 根據(jù)NENs是否出現(xiàn)與激素分泌相關(guān)的癥狀，可將NENs分為功能性腫瘤和無功能性腫瘤。十二指腸NENs可分為十二指腸胃泌素瘤、生長抑素瘤和無功能性腫瘤。90%的十二指腸NENs是無癥狀的，十二指腸NENs常因患者出現(xiàn)上腹部隱痛(37%)、上消化道出血(21%)、貧血(21%)、黃疸(18%)等癥狀行胃鏡檢查時發(fā)現(xiàn);較其他部位十二指腸NENs，壺腹部NENs更易出現(xiàn)癥狀，約60%的壺腹部NENs可出現(xiàn)黃疸［3］。另外，(10±3)%的十二指腸NENs會合并卓艾綜合征。

空回腸NENs占小腸腫瘤的30% ～50%?？栈啬c腫瘤大多數(shù)是在發(fā)生轉(zhuǎn)移尋找原發(fā)腫瘤時被發(fā)現(xiàn)，或是在篩查時被偶然發(fā)現(xiàn)［4］。最常見的空回腸NENs的癥狀是非特異性腹痛，其他可能出現(xiàn)的非特異癥狀包括體質(zhì)量減輕、乏力。少部分患者因為發(fā)生腸梗阻而發(fā)生惡心、嘔吐，因膽汁淤積發(fā)生黃疸甚至消化道出血［5］。相比于其他部位的 NENs，空腸、回腸、闌尾及盲腸更容易發(fā)生典型的類癌綜合征［6］。類癌綜合征是腫瘤細(xì)胞釋放不能被門靜脈或肺循環(huán)清除的5-羥色胺、激肽和激肽釋放酶等物質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)的結(jié)果，包括腹瀉、支氣管痙攣、右心衰竭、皮膚潮紅。

1.2 生物標(biāo)志物檢測 CgA是目前用于診斷NENs最常用的腫瘤標(biāo)志物，在80% ～90%的NENs患者中表達(dá)。

十二指腸NENs易合并卓艾綜合征，因此，對于十二指腸NENs除了檢測CgA外，還應(yīng)檢測血清胃泌素，如果出現(xiàn)高胃泌素血癥和高胃酸(基礎(chǔ)胃酸pH≤2或胃酸分泌≥10 mmol/L)，則需要進(jìn)一步行分泌素刺激試驗以確診卓艾綜合征［7］。

對于空腸和回腸NENs，應(yīng)當(dāng)檢測24 h尿5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyin-doleacetic acid，5-HIAA)，5-HIAA診斷空回腸NENs發(fā)生類癌綜合征的靈敏度為73%，特異度為100%［8］，5-HIAA的檢測應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制飲食，以免出現(xiàn)假陽性。

SI-NENs發(fā)現(xiàn)時往往已是晚期，以往認(rèn)為直徑＜1 cm的NENs很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，但目前有研究報道稱，直徑＜1 cm的空回腸NENs中，肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為12%［9］，此時已失去手術(shù)治愈的機(jī)會，因此，早期診斷SI-NENs很重要，目前的研究發(fā)現(xiàn)了一些新的可早期診斷SINENs的生物標(biāo)志物，Cui等［10］通過激光捕獲顯微切割技術(shù)獲得的細(xì)胞較鄰近的微環(huán)境細(xì)胞OR51E1高表達(dá)，提示OR51E1可能是OR51E1蛋白可能用作SINENs的組織生物標(biāo)志物。Darmanis等［11］研究篩選出9 種蛋白質(zhì):IGFBP2、IGF1、SHKBP1、ETS1、IL1a、STX2、MAML3、EGR3和XIAP可用于早期診斷分化良好的SI-NENs。然而，這些蛋白質(zhì)的診斷價值尚需進(jìn)一步研究。

1.3 病理 和消化道其他部位的 NENs一樣，SINENs可依據(jù)最新的2010年［12］WHO的分類方法中的增殖情況，即Ki-67指數(shù)及核分裂數(shù)將SI-NENs分為3類:(1)NENs(核分裂數(shù)＜2個/10 HPF，Ki-67陽性指數(shù)≤2%)、G2級(核分裂數(shù)為2～20個/10 HPF，Ki-67陽性指數(shù)3% ～20%);(2)神經(jīng)內(nèi)分泌癌，按組織學(xué)和增殖活性分級為NENs G3級(核分裂數(shù)＞20+/10 HPF，Ki-67陽性指數(shù) ＞20%);(3)混合性腺 NENs是同時具有腺管形成的經(jīng)典腺癌和NENs形態(tài)特點的上皮性腫瘤，每種成分至少占30%。不同分級的腫瘤惡性程度不同，預(yù)后差異大，Untch等［13］對75例十二指腸NENs患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，用WHO 2010年分級系統(tǒng)對腫瘤進(jìn)行分級，結(jié)果顯示，G1、G2、G3 級的復(fù)發(fā)率分別為 7%(4/54)、29%(2/7)、50%(5/10)，腫瘤分級與預(yù)后密切相關(guān)。

1.4 影像學(xué)檢查 SI-NENs的影像學(xué)檢查手段包括內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡(EUS)、小腸造影、CT、MRI、膠囊內(nèi)鏡、小腸鏡、放射性核素掃描、PET等。

內(nèi)鏡檢查是消化道腫瘤重要的直觀的檢查手段，十二指腸NENs能夠通過上消化道內(nèi)鏡觀察到，然而，由于空腸和回腸NENs病灶較小，且位于黏膜下層，所以通過常規(guī)的消化內(nèi)鏡探測空腸回腸NENs的靈敏度較低，只有當(dāng)遠(yuǎn)端空腸回腸的腫瘤從回盲瓣脫垂至結(jié)腸時能夠通過結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)病灶。

膠囊內(nèi)鏡和雙氣囊小腸鏡對診斷近端空腸回腸有一定的效果，但這兩種檢查有耗時長的缺點，另外，氣囊小腸鏡并發(fā)癥高，有發(fā)生小腸穿孔、腸梗阻和胰腺炎的風(fēng)險［14］，因此不能作為常規(guī)檢查，目前并沒有得到廣泛應(yīng)用。與氣囊小腸鏡相比，膠囊內(nèi)鏡是一種非侵入性的檢查，患者能耐受，但對SI-NENs不能進(jìn)行準(zhǔn)確定位，與消化內(nèi)鏡相比，也不能對病灶進(jìn)行活組織檢查和切除。

CT是被廣泛應(yīng)用于臨床的傳統(tǒng)影像學(xué)檢查，目前多層計算機(jī)斷層掃描越來越顯示出其在SI-NENs中診斷、術(shù)前評估中的重要價值。有研究［15］報道，CT小腸成像診斷SI-NENs的靈敏度為94.1%，明顯高于膠囊內(nèi)鏡(35.3%)。

64層螺旋CT具有分辨率高、掃描速度快、圖像精細(xì)和準(zhǔn)確的優(yōu)點，對診斷SI-NENs有很高的靈敏度和特異度。Soyer等［16］用64層螺旋CT對22例病理確診為SI-NENs的患者進(jìn)行檢查，并對64層螺旋CT的靈敏度、特異度及準(zhǔn)確性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，22例患者共發(fā)現(xiàn)25個NENs病灶，64層螺旋CT診斷每個NENs病灶的敏感度為76%(19/25，95%CI:55% ～91%)，而診斷每個 NENs患者的靈敏度為 86%(19/22，95%CI:65% ～97%)，特異度為100%(6/6，95%CI:54% ～100%)，準(zhǔn)確度為89%(25/28，95%CI:72% ～98%)。

大多數(shù)NENs都有高密度生長抑素受體的表達(dá)，生長抑素受體顯像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)即將放射性核素標(biāo)志物的生長抑素類似物如奧曲肽引入人體，使其與腫瘤細(xì)胞表面的生長抑素受體特異性結(jié)合，從而使腫瘤顯像。SRS技術(shù)相較于其他的定位診斷技術(shù)，對生長抑素受體陽性的NENs提供了敏感而特異的定位診斷，對腫瘤轉(zhuǎn)移灶能進(jìn)行準(zhǔn)確診斷。Dahdaleh等［17］研究發(fā)現(xiàn)，CT和 SRS在對 SINENs的診斷中有互補(bǔ)作用，CT能更精確地顯示解剖細(xì)節(jié)，而SRS可以明確NENs的性質(zhì)，且能夠診斷肝轉(zhuǎn)移病灶。

核醫(yī)學(xué)在NENs診斷方面同樣發(fā)揮著重要作用，18F-脫氧葡萄糖(F-FDG)PET是一種可顯示組織葡萄糖代謝的分子，成像技術(shù)18F-FDG PET可評估腫塊與鄰近臟器、血管的關(guān)系，預(yù)測手術(shù)的可行性，并可發(fā)現(xiàn)腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，用于生長抑素受體顯像陰性的患者［18］。

2 治療

2.1 局部肝轉(zhuǎn)移灶治療 SI-NENs常伴肝臟轉(zhuǎn)移，與正常肝臟不同，肝轉(zhuǎn)移瘤主要通過肝動脈供血，因此，對于不能進(jìn)行外科手術(shù)的患者可進(jìn)行選擇性肝動脈化療栓塞治療術(shù)來控制肝轉(zhuǎn)移病灶［19］。經(jīng)動脈介入治療的優(yōu)點是手術(shù)創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、可重復(fù)進(jìn)行。常用的栓塞劑包括碘油、明膠海綿、聚乙烯醇(PVA)等。

射頻消融術(shù)能控制肝轉(zhuǎn)移灶，減輕腫瘤負(fù)荷，減少激素分泌，分經(jīng)皮射頻消融和腹腔鏡下射頻消融術(shù)兩種，用于肝動脈栓塞治療失敗的患者［20］。

2.2 肽受體放射性核素治療 多數(shù)NENs細(xì)胞表面表達(dá)有生長抑素受體(somatostatin receptors，SSTR)，放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy，PRRT)依據(jù)配體與受體特異性結(jié)合的特性，以放射性核素標(biāo)記配體，借助配體的靶向作用將放射性核素導(dǎo)向受體表達(dá)的腫瘤組織，起到靶向治療的目的。以往研究認(rèn)為，PRRT對分化較差、進(jìn)展期的NENs具有較好療效，可用于生長抑素類似物治療失敗的患者［21］。但有研究顯示肽受體放射性核素對治療分化良好的NENs同樣有很好的治療效果，H?rsch等［22］的一項前瞻性研究顯示，297例消化道NENs中SI-NENs有80例，大多數(shù)腫瘤分化良好，Ki-67增殖指數(shù)的中位數(shù)為5%，用放射性核素釔-90(Y-90)和镥177(Lu-177)對患者進(jìn)行1～8周期肽受體放射性核素治療，結(jié)果顯示，在肽受體放射性核素治療后的1～92個月隨訪時間內(nèi)，患者平均生存期為87個月，亞組分析結(jié)果顯示，對于增殖率＜20%的NENs，肽受體治療的效果最好。

2.3 生物治療 生物治療主要包括干擾素和生長抑素類似物治療，干擾素很早就被用于NENs的治療，但使用過程中常出現(xiàn)慢性乏力和流感樣癥狀等不良反應(yīng)，所以，臨床通常與生長抑素類似物聯(lián)合應(yīng)用或用于生長抑素類似物耐藥后的治療。

生長抑素類似物是治療NENs的常用藥物，能控制激素分泌過多引起的癥狀。目前最有效的長效制劑包括長效奧曲肽和蘭瑞泰。SSTR有5個亞型，研究［23］顯示，SSTR2表達(dá)高的患者其總生存時間更長，提示生長抑素類似物治療SSTR2陽性患者治療效果更好。另外，Deutsch等［24］研究發(fā)現(xiàn)，用長效生長抑素類似物聯(lián)合減瘤手術(shù)方法治療發(fā)生轉(zhuǎn)移的SI-NENs能顯著提高患者的長期生存率。

新型靶向治療藥物包括受體酪氨酸激酶抑制劑、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑等，目前的研究表明，新型靶向治療藥物與生長抑素類似物聯(lián)合使用安全有效，能明顯改善患者的癥狀。Bajetta等［25］用雷帕霉素靶蛋白抑制劑聯(lián)合長效奧曲肽對50例NENs患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，僅少數(shù)患者發(fā)生輕度藥物相關(guān)不良反應(yīng)，包括皮疹、口腔炎和腹瀉?；颊邔λ幬镏委煼磻?yīng)率高。

2.4 手術(shù)治療 手術(shù)切除是唯一能夠治愈SI-NENs的治療手段，SI-NENs手術(shù)治療方案的選擇主要根據(jù)患者的腫瘤部位、腫瘤類型、組織分化程度、腫瘤生物學(xué)、腫瘤分期及個體情況。手術(shù)前影像檢查判斷腫瘤的分期很重要，術(shù)前檢查應(yīng)準(zhǔn)確判斷是否存在腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移。

腫瘤直徑＜10 mm，局限于黏膜下層的十二指腸NENs很少發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)鏡下局部切除是對于此類腫瘤安全有效的治療手段［26］。內(nèi)鏡下切除方法主要有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)，Kim 等［27］對 38 例十二指腸NENs患者的41個病灶進(jìn)行內(nèi)鏡下切除，其中18個腫瘤采用EMR治療，16個腫瘤采用內(nèi)鏡下黏膜套扎術(shù)(EMR with a ligation device，EMR-L)，環(huán)周狀預(yù)切開后行EMR治療3個，ESD治療4個，結(jié)果顯示，整塊切除率為95%，完整切除率為98%，5例術(shù)中發(fā)生出血，無一例發(fā)生穿孔，17個月的隨訪時間內(nèi)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示內(nèi)鏡下手術(shù)是治療十二指腸NENs安全有效的方法。十二指腸壺腹部的腫瘤很少見，常引起黃疸，Jayant等［28］研究顯示，對于十二指腸壺腹部腫瘤行胰十二指腸切除術(shù)預(yù)后良好。

空腸回腸NENs大多直徑小，且缺乏典型的臨床表現(xiàn)，因此，大多數(shù)SI-NENs在發(fā)現(xiàn)時已是局部晚期腫瘤，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Habbe等［29］對 97例空腸回腸NENs患者的臨床特點、治療情況和預(yù)后資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，97例患者中僅有6例在發(fā)現(xiàn)時為無浸潤和轉(zhuǎn)移的部腫瘤(Ⅰ/Ⅱ期腫瘤)，29例患者伴淋巴結(jié)浸潤(Ⅲ期)，62例患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(Ⅳ期)，Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ期空腸回腸NENs患者通過手術(shù)治愈的比例分別為100%和69%，Ⅳ期患者失去治愈性手術(shù)的機(jī)會，接受姑息性手術(shù)治療。多變量分析結(jié)果顯示，切除不完整和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤其無病生存期更低。對于存在轉(zhuǎn)移的SI-NENs，建議切除原發(fā)病灶并清除淋巴結(jié)以預(yù)防腸系膜纖維化和小腸梗阻。Landry等［30］對1 364例空腸和回腸NENs患者的手術(shù)治療進(jìn)行分析，結(jié)果提示，區(qū)域腸系膜淋巴切除術(shù)加原發(fā)腫瘤切除能顯著提高SI-NENs患者的生存情況。

綜上所述，近年來，SI-NENs發(fā)病率上升，SI-NENs缺乏特異性癥狀，易漏診、誤診，在診斷時往往已發(fā)生轉(zhuǎn)移，目前尚缺乏靈敏度、特異度均高的早期診斷SINENs的生物標(biāo)志物;SI-NENs的確診依靠病理檢查，新的分級分類方法能與腫瘤的惡性程度對應(yīng)好;影像學(xué)檢查對SI-NENs的診斷和術(shù)前評估發(fā)揮重要作用。如何提高SI-NENs的早期診斷率尚需進(jìn)一步研究。目前手術(shù)治療仍是SI-NENs唯一治愈的方法，對于生長抑素受體陽性的患者可注射長效生長抑素類似物以減輕激素分泌相關(guān)癥狀。新型的靶向治療藥物亦對SINENs提供新選擇，對于肝轉(zhuǎn)移灶可行局部治療如經(jīng)肝動脈化療栓塞和局部射頻消融術(shù)。

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(責(zé)任編輯:馬 軍)

Research progress of small intestinal neuroendocrine neoplasms

ZHANG Tianmei，NAN Qiong
Yunnan Provincial Research Institute of Digestive Diseases，Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China

Small intestinal neuroendocrine neoplasms(SI-NENs)have been diagnosed with increasing frequency over the past years.Patients of SI-NENs usually lack of typical clinical symptoms，so most of the patients have lymph node and liver metastases at the time of diagnosis.Surgery resection is still the only treatment that can cure the disease，for those who lost the chance of surgery，transvascular interventional therapy，peptide receptor radionuclide therapy and drug therapy can be considered.In this paper，the research progress of SI-NENs was reviewed.

Neuroendocrine neoplasms;Small intestinal;Diagnosis;Treatment

R735.3+2

A

1006-5709(2017)08-0948-04

2016-09-18

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.029

張?zhí)烀罚T士，研究方向:消化道腫瘤的早期診斷和治療。E-mail:535218994@qq.com

南瓊，副教授，研究方向:消化道腫瘤的早期診斷和治療。E-mail:nanqiong75@163.com