康婷婷，劉純倫

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

睡眠障礙對功能性消化不良的影響

康婷婷，劉純倫

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

睡眠障礙對功能性消化不良有一定的影響，其機制尚不明確，可能與胃腸動力、腦腸肽、內(nèi)臟高敏感性及精神心理因素等相關(guān)。對于伴睡眠障礙的功能性消化不良患者，常規(guī)治療聯(lián)合抗焦慮或抑郁治療/心理干預可能是有益的。

功能性消化不良；睡眠障礙；胃腸動力；腦腸肽；內(nèi)臟高敏感性

功能性消化不良(function dyspepsia, FD)是一種常見的功能性胃腸病，其全球發(fā)病率為5%～11%[1]。FD患者中的睡眠障礙發(fā)生率明顯高于健康人[2-4]，且睡眠質(zhì)量的高低與FD患者癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)。我國成年人出現(xiàn)睡眠障礙的比例高達30%，睡眠障礙可增加胃腸道癥狀(上腹痛、上腹不適、惡心等)的發(fā)生率[5]，甚至導致功能性胃腸道疾病，如FD。因此，睡眠障礙對FD的影響日益受到重視。

FD發(fā)病機制尚不明確，可能與胃腸動力障礙、腦腸肽分泌異常、內(nèi)臟高敏感性、精神心理因素等多種因素相關(guān)[6-7]；近年來睡眠障礙對FD的影響機制及其治療方面取得較大進展，本文就此作一概述。

1 睡眠障礙與FD的相關(guān)性

1.1 睡眠障礙與胃腸道動力 有研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙伴FD患者其睡眠各期胃肌電中頻及振幅較FD患者及健康志愿者降低；而另一項研究發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量差的人胃肌電節(jié)律紊亂的發(fā)生率顯著高于睡眠質(zhì)量好的人，在飲水后21～30 min睡眠質(zhì)量差的人與睡眠質(zhì)量好的人相比，其中頻明顯減少，高頻增加，低頻無顯著性差異[8]；動物實驗研究結(jié)果顯示：對其實行睡眠剝奪不僅可造成支配胃腸運動的神經(jīng)中樞(孤束核及迷走神經(jīng)背運動核)細胞放電呈現(xiàn)先增加后下降的變化，還可造成胃肌電活動呈現(xiàn)初始增加后逐漸抑制直至紊亂的狀態(tài)，但其頻率和波幅均無規(guī)律可循[9]。理論上胃電節(jié)律異?？蓪е挛钙交∈湛s節(jié)律紊亂、胃排空延遲，甚至引起FD癥狀，目前尚不清楚睡眠障礙引起的胃平滑肌電節(jié)律的異常，能否導致胃平滑肌收縮節(jié)律、胃排空、胃動力的異常以及消化不良癥狀，有待臨床研究予以明確。

1.2 睡眠障礙與腦腸肽 腦腸肽是雙重分布于胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的肽類物質(zhì)，它可直接調(diào)節(jié)胃腸道的感覺和運動，控制食欲，調(diào)節(jié)攝入量，并參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸道功能，可能參與了FD的發(fā)病機制。近年來研究提示睡眠障礙可能也與部分腦腸肽相關(guān)。促生長素具有調(diào)節(jié)食欲、促進攝食、加強胃排空的作用，研究發(fā)現(xiàn)長期失眠患者與健康人相比夜間促生長素水平明顯下降[10]，增加促生長素的水平可以改善FD患者的早飽、餐后飽脹等癥狀[11]。研究發(fā)現(xiàn)睡眠不足會降低瘦素水平，改善睡眠后可使瘦素水平恢復正常[12]，增加快速動眼睡眠(rapid eye movement sleep, REM)可降低瘦素水平[13]，這些研究提示睡眠障礙可能導致瘦素的異常分泌，而FD患者癥狀也與瘦素密切相關(guān)，其癥狀改善后其瘦素水平明顯增加[14]。褪黑素的分泌具有晝夜規(guī)律，凌晨2～3點達到高峰，后逐漸減少，有研究發(fā)現(xiàn)與健康人相比，睡眠障礙患者其24 h褪黑素分泌量雖無顯著性差異，但可推遲褪黑素的分泌[15]，在夜間給FD患者口服褪黑素可明顯改善其上腹痛癥狀[16]，以上研究提示睡眠障礙可能通過影響褪黑素的分泌規(guī)律導致FD癥狀的發(fā)生，褪黑素既是一種直接的自由基清除劑，又是一種間接的抗氧化劑，對胃腸黏膜有保護作用。有研究發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量差的兒童晨起皮質(zhì)醇水平明顯升高，提示睡眠障礙可能增強下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)軸活性，而HPA軸興奮可導致胃腸道小血管痙攣使胃黏膜壞死及增加機體對外源性應(yīng)激因子的易感性。腦腸肽是腦-腸軸靶向作用的分子基礎(chǔ)，能夠連接和調(diào)控腦-腸軸交互作用的各個環(huán)節(jié)，直接參與胃腸道的運動及感覺，其水平的紊亂最終可導致FD的發(fā)生。目前研究提示促生長素、瘦素、褪黑素等腦腸肽與睡眠障礙相關(guān)，而腦腸肽分泌的異常是FD的重要發(fā)病機制之一，這也間接提示了睡眠障礙可能是通過影響腦腸肽的異常分泌導致FD的發(fā)生或加重，其具體機制有待進一步研究。

1.3 睡眠障礙與內(nèi)臟高敏感性 FD患者的內(nèi)臟高敏感性主要表現(xiàn)為胃腸道對化學性刺激或機械性擴張的閾值降低，導致患者產(chǎn)生早飽、餐后飽脹或上腹痛等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)睡眠障礙也可能降低疼痛閾值，使患者對生理性或傷害性刺激感知為過敏體驗。有研究[17]顯示睡眠剝奪不僅對冷熱覺過敏，也對機械性的刺激產(chǎn)生痛覺過敏，其機制可能為睡眠中斷影響下行鎮(zhèn)痛通路，其研究結(jié)果從另一個角度提示伴有睡眠障礙的FD患者可能具有較高的內(nèi)臟敏感性。動物實驗結(jié)果顯示睡眠剝奪可明顯降低疼痛閾值導致痛覺過敏，并增加一氧化氮合成酶及其信號通路的活動[18]。一氧化氮作為胃腸道的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，有研究發(fā)現(xiàn)在餐后不適綜合征患者中其十二指腸球部的一氧化氮合成酶表達明顯強于正常對照組，而FD患者十二指腸球部一氧化氮合成酶的表達也與FD患者上腹脹癥狀呈正相關(guān)[19]，由此推測一氧化氮合成酶的異常表達可能是睡眠障礙引起FD患者餐后飽脹的機制之一。

1.4 睡眠障礙與精神心理因素 精神心理因素既與睡眠障礙相關(guān)，也與FD的發(fā)生有關(guān)。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)是國際上常用的睡眠質(zhì)量參數(shù)，得分愈高者表示其睡眠質(zhì)量愈差。研究顯示在FD患者中PSQI得分與抑郁量表評分呈顯著正相關(guān)[2-3]，而FD伴睡眠障礙患者其焦慮抑郁的發(fā)病率也明顯高于無睡眠障礙者[20]，提示FD患者可能存在與睡眠障礙相關(guān)的心理疾病或精神心理因素相關(guān)的睡眠障礙。臨床研究資料表明睡眠障礙與負面情緒顯著相關(guān)[21-22]，可導致焦慮抑郁的發(fā)生。而睡眠障礙影響心理疾病的發(fā)生可能與以下幾個方面有關(guān)：(1)功能性磁共振成像顯示睡眠障礙可增加大腦對情緒刺激的活動，放大對情緒的反應(yīng)[23]；(2)睡眠障礙存在REM的異常，而從REM覺醒可增加焦慮抑郁患者對負面刺激的評價[24]；(3)睡眠不足可影響情感中樞的編碼，特別是對積極情感記憶的編碼，而缺乏對負面情感記憶的編碼，即睡眠障礙患者可能會選擇性記住產(chǎn)生負面情緒的經(jīng)歷，而對積極情緒的經(jīng)歷卻容易忘記；(4)睡眠不足可能會降低心理閾值對壓力的感知[25]。睡眠障礙對FD的影響是否也與上述機制相關(guān)，尚不明確。

2 伴睡眠障礙的FD患者的治療

大部分FD患者在常規(guī)的促動力藥、抑酸藥及抗幽門螺桿菌治療后可取得較好的療效；但越來越多的證據(jù)表明在伴睡眠障礙的FD患者中，給予抗焦慮抑郁治療及心理干預可能是有益的。

2.1 抗焦慮抑郁治療 三環(huán)類抗抑郁藥不僅具有抗焦慮抑郁的作用，還具有鎮(zhèn)靜催眠的作用，其可降低REM，而此期與胃酸的產(chǎn)生相關(guān)，所以此類抗抑郁藥物對FD伴有睡眠障礙、焦慮抑郁的患者較為適用。阿米替林作為臨床上常用的三環(huán)類抗抑郁藥，研究顯示其比安慰劑更能改善FD患者的癥狀[26]，而多慮平作為傳統(tǒng)的抗抑郁藥，可阻斷M膽堿受體，減少胃酸的分泌，降低胃平滑肌收縮的幅度及頻率，減輕FD患者的癥狀，氟哌噻噸美利曲辛片作為一種新型的三環(huán)類抗焦慮、抑郁藥，在減輕消化道癥狀的同時也降低情緒反應(yīng)[27]，改善睡眠障礙。也有研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛可明顯改善FD伴睡眠障礙患者的臨床癥狀，文拉法辛可抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)的再攝取，而5-HT作為一種腦腸神經(jīng)遞質(zhì)，不僅與情感障礙相關(guān)，還與胃腸動力及胃腸內(nèi)臟高敏感性密切相關(guān)。近年來研究結(jié)果顯示抗焦慮抑郁治療對部分FD患者是有益的，但具體治療方案還有待進一步探索。

2.2 心理干預 在伴睡眠障礙的FD患者治療中，除一般藥物治療，聯(lián)合心理干預，如認知行為療法、放松療法、催眠療法等可減少患者對睡眠問題的過度關(guān)注，提高睡眠質(zhì)量，降低焦慮抑郁的發(fā)生，減輕其對FD患者癥狀的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與單純藥物治療組相比，聯(lián)合心理治療，不僅可明顯減少患者的消化系統(tǒng)癥狀，還可以明顯改善患者的精神狀態(tài)[28]，從而可降低FD的復發(fā)率，提高患者的生活質(zhì)量，同時也避免了醫(yī)療資源的嚴重浪費。而另一項隨機對照試驗結(jié)果也顯示，在標準藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合心理治療，可提高癥狀反復發(fā)作的FD患者的治療效果[29]，這提示心理干預在部分伴睡眠障礙FD患者的治療中是必要的，因此探索多學科聯(lián)合治療模式是伴有睡眠障礙FD治療研究的方向。

3 展望

綜上所述，睡眠障礙對FD有一定的影響，其機制尚未明確，可能與睡眠障礙影響胃腸動力、腦腸肽分泌、內(nèi)臟高敏感性和精神心理等多種因素相關(guān)，未來可能需要多學科聯(lián)合深入探討FD與睡眠障礙之間的關(guān)系，不但有助于FD和睡眠障礙診治水平的提高，也將有助于加深對FD和睡眠障礙發(fā)病機制的認識。

[1]Ford AC, Marwaha A, Sood R, et al. Global prevalence of, and risk factors for, uninvestigated dyspepsia: a meta-analysis [J]. Gut, 2015, 64(7): 1049-1057.

[2]Lacy BE, Everhart K, Crowell MD. Functional dyspepsia is associated with sleep disorders [J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2011, 9(5): 410-414.

[3]Futagami S, Yamawaki H, Izumi N, et al. Impact of sleep disorders in Japanese patients with functional dyspepsia (FD): nizatidine improves clinical symptoms, gastric emptying and sleep disorders in FD patients [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(8): 1314-1320.

[4]Yamawaki H, Futagami S, Shimpuku M, et al. Impact of sleep disorders, quality of life and gastric emptying in distinct subtypes of functional dyspepsia in Japan [J]. J Neurogastroenterol Motil, 2013, 20(1): 104-112.

[5]Cremonini F, Camilleri M, Zinsmeister AR, et al. Sleep disturbances are linked to both upper and lower gastrointestinal symptoms in the general population [J]. Neurogastroenterol Motil, 2009, 21(2): 128-135.

[6]Miwa H, Ghoshal UC, Fock KM, et al. Asian consensus report on functional dyspepsia [J]. J Gastroenterol Hepatol, 2012, 27(4): 626-641.

[7]Chen Y, Wang C, Wang J, et al. Association of psychological characteristics and functional dyspepsia treatment outcome: acase-control study [J]. Gastroenterol Res Pract, 2016, 2016: 5984273.

[8]Chen CL, Lin HH. Gastric dysrhythmias and transient sleep impairment in healthy subjects [J]. Dig Dis Sci, 2004, 49(2): 176-179.

[9]黃裕新, 王景杰, 秦明, 等. 睡眠剝奪對大鼠胃運動及其神經(jīng)中樞的影響 [J]. 胃腸病學和肝病學雜志, 2005, 14(2): 114-116. Huang YX, Wang JJ, Qin M, et al. The effects of sleep deprivation on gastric motility and it’s nerve centre in rats [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol, 2005, 14(2): 114-116.

[10]Motivala SJ, Tomiyama AJ, Ziegler M, et al. Nocturnal levels of ghrelin and leptin and sleep in chronic insomnia [J]. Psychoneuroendocrinology, 2009, 34(4): 540-545.

[11]Yamawaki H, Futagami S, Kawagoe T, et al. Improvement of meal-related symptoms and epigastric pain in patients with functional dyspepsia treated with acotiamide was associated with acylated ghrelin levels in Japan[J]. Neurogastroenterol Motil, 2016, 28(7):1037-1047.

[12]Mullington JM, Chan JL, Van Dongen HP, et al. Sleep loss reduces diurnal rhythm amplitude of leptin in healthy men [J]. J Neuroendocrinol, 2003, 15(9): 851-854.

[13] Olson CA, Hamilton NA, Somers VK. Percentage of REM sleep is associated with overnight change in leptin [J]. J Sleep Res, 2016, 25(4): 419-425.

[14]Xiao M, Qiu X, Yue D, et al. Influence of hippophae rhamnoides on two appetite factors, gastric emptying and metabolic parameters, in children with functional dyspepsia [J]. Hell J Nucl Med, 2012, 16(1): 38-43.

[15]Shibui K, Uchiyama M, Kim K, et al. Melatonin, cortisol and thyroid-stimulating hormone rhythms are delayed in patients with delayed sleep phase syndrome[J]. Sleep Biol Rhythms, 2003, 1(3): 209-214.

[16]Klupinska G, Poplawski T, Drzewoski J, et al. Therapeutic effect of melatonin in patients with functional dyspepsia[J]. J Clin Gastroenterol, 2007, 41(3): 270-274.

[17]Schuh-Hofer S, Wodarski R, Pfau DB, et al. One night of total sleep deprivation promotes a state of generalized hyperalgesia: a surrogate pain model to study the relationship of insomnia and pain [J]. Pain, 2013, 154(9): 1613-1621.

[18]Damasceno F, Skinner GO, Araújo PC, et al. Nitric oxide modulates the hyperalgesic response to mechanical noxious stimuli in sleep-deprived rats [J]. BMC Neurosci, 2013, 14(1): 92.

[19]Yuan HP, Li XP, Yang WR, et al. Inducible Nitric Oxide Synthase in the duodenal mucosa is associated with mast cell degranulation in patients with functional dyspepsia [J]. Ann Clin Lab Sci, 2015, 45(5): 522-527.

[20]古巧燕, 張軍. 功能性消化不良伴睡眠障礙患者的臨床特征[J]. 胃腸病學, 2015, 20(7): 417-420. Gu QY, Zhang J. Clinical characteristics of functional dyspepsia patients with sleep disorder [J]. Chin J Gastroenterol, 2015, 20(7): 417-420.

[21]Talbot LS, McGlinchey EL, Kaplan KA, et al. Sleep deprivation in adolescents and adults: changes in affect [J]. Emotion, 2010, 10(6): 831-841.

[22]Paterson JL, Dorrian J, Ferguson SA, et al. Changes in structural aspects of mood during 39-66h of sleep loss using matched controls [J]. Appl Ergon, 2011, 42(2): 196-201.

[23]Gujar N, Yoo SS, Hu P, et al. Sleep deprivation amplifies reactivity of brain reward networks, biasing the appraisal of positive emotional experiences [J]. J Neurosci, 2011, 31(12): 4466-4474.

[24]McNamara P, Auerbach S, Johnson P, et al. Impact of REM sleep on distortions of self-concept, mood and memory in depressed/anxious participants [J]. J Affect Disord, 2010, 122(3): 198-207.

[25]Minkel JD, Banks S, Htaik O, et al. Sleep deprivation and stressors: evidence for elevated negative affect in response to mild stressors when sleep deprived [J]. Emotion, 2012, 12(5): 1015-1020.

[26]Braak B, Klooker TK, Wouters MM, et al. Randomised clinical trial: the effects of amitriptyline on drinking capacity and symptoms in patients with functional dyspepsia, a double-blind placebo-controlled study [J]. Aliment Pharmacol Ther, 2011, 34(6): 638-648.

[27]Yan XJ, Li WT, Chen X, et al. Effect of clinician-patient communication on compliance with flupentixol-melitracen in functional dyspepsia patients [J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(15): 4652-4659.

[28]Faramarzi M, Azadfallah P, Book HE, et al. A randomized controlled trial of brief psychoanalytic psychotherapy in patients with functional dyspepsia [J]. Asian J Psychiatr, 2013, 6(3): 228-234.

[29]Orive M, Barrio I, Orive VM, et al. A randomized controlled trial of a 10week group psychotherapeutic treatment added to standard medical treatment in patients with functional dyspepsia [J]. J Psychosom Res, 2015, 78(6): 563-568.

(責任編輯：陳香宇)

The effects of sleep disorders on functional dyspepsia

KANG Tingting, LIU Chunlun

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

Sleep disorders have certain effects on functional dyspepsia (FD), the mechanism has not been fully understood, which may be related to gastrointestinal motility, brain-gut peptide, visceral high sensitivity and mental psychological factors. FD patients with sleep disorders may benefit from the combination of empiric therapy and anti-anxiety/anti-depression treatment, psychological intervention.

Functional dyspepsia; Sleep disorders; Gastrointestinal motility; Brain-gut peptide; Visceral high sensitivity

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.002

專題·功能性胃腸病

康婷婷，碩士研究生，住院醫(yī)師，研究方向：功能性消化不良。E-mail：531841998@qq.com

劉純倫，博士，主任醫(yī)師，研究方向：功能性胃腸病。E-mail：lcl728@medmail.com

R57

A

1006-5709(2017)05-0484-03

2016-02-07