侯寶杰，趙 杰，徐 青

專(zhuān)家論壇

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥種類(lèi)及其眼科應(yīng)用

侯寶杰，趙 杰，徐 青

抗VEGF藥物；眼內(nèi)新生血管性疾病; 糖尿病視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜靜脈阻塞；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

研究表明，許多眼科疾病的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的調(diào)節(jié)與表達(dá)密切相關(guān)[1]。VEGF廣泛分布于體內(nèi)，對(duì)維持血管完整性起著重要作用，過(guò)度表達(dá)則會(huì)使血管異常增殖。在不能完全消除原發(fā)病的情況下，抗VEGF藥物應(yīng)運(yùn)而生，并逐漸在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼(neovascularglaucoma, NVG)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等眼科疾病的治療中占有舉足輕重的地位。

VEGF是一種由二巰鍵相連的同源二聚體的糖蛋白。廣泛分布于人體的腦、腎、肝、眼等組織器官，其中眼部的視網(wǎng)膜周細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞等均可表達(dá)VEGF,對(duì)維持眼部血管完整性起著重要作用。其基因家族成員主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，其中VEGF-A在新生血管形成及增加血管通透性方面發(fā)揮重要作用[2，3]。

1 抗VEGF藥物種類(lèi)

1.1 Macugen 哌加他尼鈉(pegaptanib sodium),商品名Macugen。 Macugen于2004年11月成為第一個(gè)獲得美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，治療所有亞型新生血管性AMD的抗VEGF藥物。作為一種人工合成的RNA，它能夠特異性結(jié)合VEGF-165[4]，阻斷其生物活性，阻礙其與VEGF受體結(jié)合，抑制新生血管的生成和發(fā)展。不影響其他VEGF異構(gòu)體活性，首次將抗VEGF藥物應(yīng)用于人眼玻璃體腔內(nèi)注射，治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-relatedmacular，wAMD) 能減緩病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。

1.2 Avastin 貝伐單抗(bevacizumab)，商品名為Avastin。Avastin于2004年2月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)后成為首個(gè)上市的抗癌新藥和抗血管形成抑制藥之一。該藥物是利用基因工程重組的全長(zhǎng)VEGF單克隆抗體，由鼠源性抗體和人類(lèi)IgG組成，相對(duì)分子質(zhì)量約為149 000。其抗新生血管的主要機(jī)制為阻止VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞表面VEGFRl和VEGFR2結(jié)合，使內(nèi)源化VEGF的生物活性失效，抑制內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂，減少血管通透性,從而阻斷新生血管的形成[5]。有學(xué)者研究Lucentis和Avastin治療DME過(guò)程中光學(xué)相干斷層成像術(shù)的改變情況，發(fā)現(xiàn)其在減輕黃斑水腫方面有相似的療效[6]。

1.3 Lucentis 雷珠單抗(ranibizumab)，商品名為L(zhǎng)ucentis。Lucentis是由Avastin的部分抗體片段衍生加工而成, 是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段。 Lucentis對(duì)人VEGF的所有亞型都具有特異性和親和力, 主要作用機(jī)制為結(jié)合VEGF165、VEGF121和VEGF110, 阻止血管滲漏和新生血管的形成, 從而抑制脈絡(luò)膜新生血管(choroiclal noevascnlarization,CNV)的生成。2006年6月經(jīng)美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性[7]。Lucentis只是截取了Avastin的Fab片段，并通過(guò)基因工程對(duì)其中6個(gè)氨基酸序列進(jìn)行了更改，相對(duì)分子質(zhì)量為48 000 且對(duì)VEGF更具有親和力[8]。理論上認(rèn)為Avastin因分子量較大，透過(guò)視網(wǎng)膜內(nèi)界膜困難，進(jìn)而研發(fā)出分子質(zhì)量小的Lucentis，但是目前并沒(méi)有得到實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，且臨床上研究表明兩者之間的療效并無(wú)明顯不同[9]。

1.4 VEGF trap VEGF trap包括阿柏西普(Ablifercept)和康柏西普(Conbercept)，是一種完全人源化，可溶性的VEGF 受體。其作用為誘餌受體能結(jié)合VEGF-A的所有異構(gòu)體，同時(shí)能結(jié)合VEGF-B和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子。Ablifercept分子量為110 ku。其對(duì)VEGF的親和力是Lucentis和Avastin的100倍[10]。2011年11月被FDA 批準(zhǔn)用于治療AMD 引起的黃斑中心凹下CNV；2012 年9 月被批準(zhǔn)用于治療CRVO 引起的黃斑水腫( macular edema，ME) 。Conbercept(朗沐)是一類(lèi)獲得世界衛(wèi)生組織國(guó)際通用名稱(chēng)的中國(guó)生物制品。該藥一類(lèi)是基因工程抗體藥物，與Ablifercept結(jié)構(gòu)類(lèi)似，但區(qū)別在于Conbercept包含了VEGF受體Ig樣區(qū)域，這樣的結(jié)構(gòu)能提高與VEGF的親和力，還可阻斷VEGF-A所有亞型和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子，提高結(jié)合速率，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期。自2013 年年底經(jīng)我國(guó)國(guó)家食品藥品管理總局批準(zhǔn)用于治療wAMD后，Conbercept也被用于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫( diabetic macular edema，DME) 和RVO引起的黃斑水腫等臨床試驗(yàn)[11]。

2 眼科臨床應(yīng)用

2.1 年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD) 是發(fā)達(dá)國(guó)家的主致盲眼病之一，分為干性和濕性?xún)尚停尚訟DM的特征為:區(qū)域視網(wǎng)膜色素上皮變性死亡伴隨其上的光感受器細(xì)胞萎縮；wADM的特征為：CNV形成。CNV的形成機(jī)制尚不十分清楚，目前研究表明炎性反應(yīng)在AMD疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[12]。炎性反應(yīng)促使細(xì)胞、多種生長(zhǎng)因子過(guò)度調(diào)節(jié)，導(dǎo)致病理性血管增生和CNV產(chǎn)生。其中VEGF是目前發(fā)現(xiàn)作用最強(qiáng)的眼部新生血管形成促進(jìn)因子[13]。隨著對(duì)AMD中的CNV機(jī)制的不斷研究及抗VEGF藥物的研發(fā)，即應(yīng)用抗VEGF藥物阻止脈絡(luò)膜新生血管增生治療wAMD。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，Avastin和Lucentis治療wAMD效果顯著[14-16]。最新研究表明，多靶點(diǎn)的抗VEGF 藥物比單靶點(diǎn)抗VEGF藥物效果更顯著[17]。Ablifercept和Lucentis的VIEW研究指出，前者每月注射2 mg 較后者每個(gè)月注射0.5 mg 視力提高效果更明顯[18]。目前，抗VEGF藥物是wAMD的一線選擇方案。

2.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR) 是糖尿病的眼部并發(fā)癥，抗VEGF藥物輔助治療DR主要涉及以下3個(gè)方面:(1)全視網(wǎng)膜光凝的替代治療；(2)糖尿病黃斑水腫的治療；(3)玻璃體切除術(shù)前用藥。激光治療的目的主要是維持DR患者視力穩(wěn)定，而玻璃體腔注射抗VEGF藥物的目的在于迅速恢復(fù)和提高DR患者的視力；此外，抗VEGF藥物還有預(yù)防遠(yuǎn)期視力喪失的作用[19]。大量關(guān)于抗VEGF治療DME的臨床試驗(yàn)證明，抗VEGF在保存和改善DME患者視力方面效果優(yōu)于激光治療[19-21]。國(guó)外Ⅱ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以及Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果均為抗VEGF藥物的應(yīng)用提供了可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[19，22-26]。問(wèn)題是目前這些抗VEGF藥物藥效短暫，一次注射不能滿(mǎn)足患者長(zhǎng)時(shí)間改善視力的要求。Mirshahi等[27]的大樣本臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Avastin與激光治療有相似的療效。

研究發(fā)現(xiàn)，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(prolifertive DR,PDR)患者在玻璃體切除術(shù)前1周行玻璃體腔注射Avastin，可減少術(shù)中及術(shù)后再出血[28-30]。抗VEGF藥物輔助DR玻璃體切割手術(shù)的作用機(jī)理在于促使視盤(pán)或視網(wǎng)膜新生血管(NVD/NVE)消退，減少術(shù)中及術(shù)后出血。促進(jìn)視網(wǎng)膜表面纖維膜機(jī)化收縮，與視網(wǎng)膜之間形成間隙，利于增殖膜的剝離與切除，從而達(dá)到減少術(shù)中并發(fā)癥、縮短手術(shù)時(shí)間并最終獲得更好的視力預(yù)后的目的[31，32]。但目前還缺少大樣本隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)論支持。需要注意的是當(dāng)下較為公認(rèn)的最佳注射時(shí)機(jī)為術(shù)前 3～7 d，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)纖維機(jī)化過(guò)度收縮會(huì)導(dǎo)致或加重牽拉性視網(wǎng)膜脫離甚至產(chǎn)生視網(wǎng)膜裂孔[33]。

2.3 新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG) 是一種由多種疾病導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血缺氧而發(fā)生的一類(lèi)繼發(fā)性青光眼。隨著對(duì)NVG 發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，眼部病理性缺血、缺氧使玻璃體及房水中VEGF水平增高，促使眼部新生血管形成。VEGF被認(rèn)為在NVG中起著關(guān)鍵性作用。因此，阻斷VEGF釋放成為治療NVG的新手段。Soohoo等[34]研究表明抗VEGF具有抑制新生血管產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)虹膜及房角的新生血管化、降低眼壓等作用，為下一步的光凝、玻璃體手術(shù)治療或降眼壓手術(shù)創(chuàng)造條件。即便注藥后眼壓不能下降，但在后續(xù)手術(shù)時(shí)，術(shù)中出血和術(shù)后瘢痕化的概率也大大降低[35]。說(shuō)明抗VEGF藥物無(wú)疑是治療NVG的一線輔助手段。

2.4 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP) 眼發(fā)育過(guò)程中，無(wú)血管的視網(wǎng)膜面積增大，造成視網(wǎng)膜缺氧，誘導(dǎo)包括VEGF在內(nèi)的細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，造成異常的新生血管生成。VEGF在ROP的病程中起到非常關(guān)鍵的作用[36]。相較光凝和冷凍療法，抗 VEGF藥物對(duì)周邊視網(wǎng)膜不具有破壞性；且不像光凝治療需要長(zhǎng)時(shí)間對(duì)視網(wǎng)膜病變區(qū)的精確定位；抗VEGF藥物通過(guò)直接阻斷VEGF的作用能更快的發(fā)揮治療效應(yīng)。但目前對(duì)單獨(dú)應(yīng)用抗VEGF藥物治療ROP存在爭(zhēng)議。Autrata等[37]前瞻性的研究3+期ROP患兒，玻璃體腔注射哌加他尼鈉和激光治療聯(lián)合較傳統(tǒng)治療有更好的視網(wǎng)膜解剖結(jié)構(gòu)(90.2%，62%)，附加病變消退時(shí)間更迅速，且周邊血管再生率更高(87%，53%)。說(shuō)明相對(duì)于單純的傳統(tǒng)治療，聯(lián)合治療是一種更有效的治療方式，尤其是針對(duì)3+期ROP和AP-ROP患兒。在動(dòng)物和成人身上已經(jīng)證實(shí)Avastion會(huì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，這可能會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒造成傷害，Mintz-HittnerHA等[38]報(bào)道，激光治療組有1例死亡，而Avastion組有4例死亡，這是因?yàn)镽OP患兒常合并肺部疾病，VEGF在肺泡的發(fā)育和肺的成熟中起著重要的作用。

2.5 視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO) 是臨床上常見(jiàn)的一類(lèi)眼科疾病，隨著年齡增加，發(fā)病率呈增高趨勢(shì)。該疾病所致的黃斑水腫能降低患者的視功能，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?？筕EGF藥物是新興的一種治療CRVO的藥物，可以有效提高患者視力[39，40]。對(duì)于視網(wǎng)膜分枝靜脈堵塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)引起的黃斑水腫，結(jié)合注藥和光凝治療能獲得較好的矯正視力和中心視網(wǎng)膜厚度降低；單次注射Lucentis結(jié)合格柵光凝被證明是有效的治療方法[41]。CRVO發(fā)病3～4個(gè)月后，有5%～20%患者易出現(xiàn)虹膜新生血管，進(jìn)而惡化為繼發(fā)NVC。VEGF是導(dǎo)致病理情況下異常血管生成的一個(gè)重要的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，抗VEGF藥物可以有效減少新生血管生成，降低繼發(fā)NVC的發(fā)病率[42]。

2.6 展望 不難看出，除針對(duì)年齡相關(guān)性黃斑變性之外，抗VEGF藥物眼內(nèi)注射還有更廣闊的應(yīng)用前景。而像糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等疾病的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者，所以這些潛在的可以接受抗VEGF藥物輔助治療的患者群巨大。通過(guò)對(duì)CNV發(fā)生機(jī)制及發(fā)展過(guò)程的深入研究, 將有可能從根本上治療CNV相關(guān)疾病。從藥物本身的特性來(lái)說(shuō), 目前，某些抗VEGF藥物對(duì)抑制VEGF亞型的選擇性較差, 而作為主要的生理性血管生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子, VEGF所介導(dǎo)的正常血管生成過(guò)程也可能受到抑制。所以, 如何降低此類(lèi)藥物的不良反應(yīng)及其可能引起的潛在風(fēng)險(xiǎn), 仍需進(jìn)行更為廣泛的研究。藥物本身也有一定的缺陷，已知的抗VEGF藥物普遍存在侵入性的治療方法及眼內(nèi)作用時(shí)間短、需重復(fù)治療等問(wèn)題, 加之藥物費(fèi)用昂貴限制了部分患者接受規(guī)范化治療。因此，用藥方法的改進(jìn)，緩釋藥物的研制，根據(jù)藥物的特性和費(fèi)用優(yōu)化的治療方案也是眼科學(xué)者需要努力的方向。

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(2017-02-10收稿 2017-03-01修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

侯寶杰，碩士，主任醫(yī)師。

100039 北京，武警總醫(yī)院眼科

R781.05