楊欣怡，李 寧，鄧文英，謝晉玲，張鐘予，韓雪靈，羅素霞

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450008)

胃癌是我國常見的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例超過42萬，發(fā)病率居于惡性腫瘤第4位[1]。其中多數(shù)患者確診時已屬晚期，失去手術(shù)機會，增加了治療的難度[2]。臨床治療上多選擇以化療為主的綜合治療，一線化療常選擇以鉑類、氟尿嘧啶類或紫杉類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合治療方案[3]，但二線治療方案仍缺乏統(tǒng)一標準。近期有關(guān)胃癌靶向治療的研究越來越多，阿帕替尼是我國研制成的新一代小分子血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2, VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)被國家食品藥品安全管理監(jiān)督總局批準用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療[4]。本研究回顧性分析晚期胃癌患者一線化療失敗后給予阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案和單藥阿帕替尼方案的臨床資料，比較不同方案在二線治療中的臨床療效和不良反應(yīng)，為晚期胃癌的二線治療選擇提供參考。

1 資料與方法

1．1 病例材料 入組2014年1月至2015年12月于河南省腫瘤醫(yī)院接受治療的晚期胃癌患者38例。納入標準：1)經(jīng)病理、細胞學(xué)或影像學(xué)檢查確診為晚期胃癌；2)均為一線化療失敗后的胃癌患者，一線化療方案包括ECF、DCF、FOLFOX方案;3)ECOG評分結(jié)果為0～2分;4)存在1個及以上可客觀測量病灶。

1.2 治療方法 雙藥組給予阿帕替尼(商品名艾坦，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)500 mg·d-1，餐后0.5 h，每天1次，3周為1周期；聯(lián)合替吉奧(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)口服治療，具體劑量依照患者體表面積具體選擇，體表面積<1.50 m2者每次40 mg，體表面積>1.50 m2者每次60 mg，每天2次，服用時間為餐后0.5 h，替吉奧持續(xù)治療2周，間歇1周。單藥組給予阿帕替尼500 mg·d-1，餐后0.5 h服用，每天1次，3周為1周期。

1.3 臨床療效及不良反應(yīng)評價

1.3.1 臨床療效 根據(jù)實體腫瘤療效評價標準每3周進行療效評價，將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)。其中CR：治療后已知腫瘤消失，維持超過1個月；PR：治療后腫瘤病灶最長徑之和減少≥30%，維持超過1個月，臨床癥狀有所緩解；SD：治療后患者腫瘤病灶直徑縮小不超過30%或增大不超過20%，且未出現(xiàn)新病灶; PD：患者治療后腫瘤病灶最長徑之和增加≥20%，出現(xiàn)新小病灶，臨床癥狀仍然明顯。以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率，無進展生存時間指從二線治療開始直至病情進展或失訪的時間，生存時間指從二線治療開始直至死亡或失訪時間。

1.3.2 不良反應(yīng) 按照WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)評價標準，分為0～Ⅳ度；體力狀態(tài):選擇ECOG標準對患者體力狀態(tài)進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 21.0進行數(shù)據(jù)處理,計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行分析，生存分析采用Kalpan-Meier法，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般情況比較 共入組患者38例，其中單藥組19例，年齡43～67歲，中位年齡54.4歲；雙藥組19例，年齡42～65歲，中位年齡55.1歲。2組患者性別、年齡、ECOG評分、腫瘤部位、病理類型、轉(zhuǎn)移部位等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

2.2 2組治療效果比較 雙藥組和單藥組總有效率分別為21.1%和10.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.315，P=0.370)；疾病控制率分別為68.4%和42.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.036，P=0.023)。中位無進展生存時間分別為4.50個月和3.00個月(χ2=4.768,P=0.013)，中位生存時間分別為9.49個月和5.78個月(χ2=4.356,P=0.022)。見表2，圖1、2。

表2 2組近期療效比較

圖1 2組患者無進展生存狀況比較

圖2 2組患者生存狀況比較

2.3 2組患者不良反應(yīng)比較 不良反應(yīng)主要有高血壓、蛋白尿、血尿、乏力、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征、腹瀉、口腔潰瘍，多為Ⅰ、Ⅱ度，少數(shù)為Ⅲ、Ⅳ度。雙藥組高血壓發(fā)生率為68.4%，單藥組高血壓發(fā)生率為63.2%，其中單藥組中1例因出現(xiàn)高血壓3級減量至250 mg，給予降壓藥物控制后恢復(fù)原用量；雙藥組蛋白尿發(fā)生率10.5%、血尿5.3%，單藥組蛋白尿5.3%、血尿5.3%，均為Ⅰ度，均暫停用藥，腎功能恢復(fù)、癥狀消失后繼續(xù)原用量，2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)比較 n(%)

2.4 2組患者治療前后體力狀況比較 治療后單藥組體力狀況改善15.8%，雙藥組改善22.1%，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.178,P=0.670)。見表4。

表4 2組患者治療前后體力狀況比較 n(%)

3 討論

對于晚期胃癌患者，化療可以延長其生存時間，但其中位生存時間仍然難以突破12個月[1]，分子靶向治療給胃癌患者帶來了新的希望，目前研究較多的腫瘤信號通路[5-6]包括表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、c-MET基因、絲氨酸-蘇氨酸激酶等，抑制腫瘤信號通路可能成為提高藥物治療效果的途徑。

目前二線化療效果不理想，且方案不統(tǒng)一，研究證實常用于二線治療的化療藥物如紫杉醇類、氟尿嘧啶類，其總有效率為12.5%～17.1%，中位無進展生存時間為2.5～3.6個月，中位生存時間為6.3～9.6個月[7-9]。多數(shù)一線進展后晚期胃癌患者體力狀態(tài)較差，化療不能耐受[10-11]。隨著靶向藥物的發(fā)展，雷莫蘆單抗是大分子抗VEGFR-2的單克隆抗體，已被批準用于進展期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者二線單藥和二線聯(lián)合紫杉醇治療。REGARD研究[12]結(jié)果顯示二線單藥雷莫蘆單可以顯著延長患者的中位無進展生存時間2.1個月，中位無進展生存時間5.2個月。RAINBOW研究[13]中，雷莫蘆單抗聯(lián)合化療組可顯著延長患者的生存時間9.6個月，證明了抗血管生成藥物治療以VEGFR-2為靶點的晚期胃癌的有效性和可行性，但是雷莫蘆單在國內(nèi)并未上市，國內(nèi)患者使用較為困難。阿帕替尼同樣是作用于VEGFR-2的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用機制是競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，從而強效抑制腫瘤血管生成[4,14-16]。

本研究發(fā)現(xiàn)：采用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧具有靶向藥物和化療藥物的協(xié)同作用，雙藥組總有效率比單藥組略高，雙藥組疾病控制率優(yōu)于單藥組，雙藥組和單藥組中位無進展生存時間和中位生存時間均有差異，前者具有優(yōu)勢。在進一步分析臨床資料時發(fā)現(xiàn)，入組患者中多發(fā)轉(zhuǎn)移患者所占比例較高，患者體力狀況較差，仍能觀察到雙藥聯(lián)合在晚期胃癌二線治療中的優(yōu)勢，提示阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案可能成為治療晚期胃癌的二線有效方案。本研究觀察到的主要不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、血尿、乏力、白細胞減少、血小板減少、手足綜合征、腹瀉、口腔潰瘍，2組不良反應(yīng)發(fā)生率均可控。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧方案能顯著提高晚期胃癌患者的疾病控制率、無進展生存時間，延長患者的生存時間,可能成為晚期胃癌二線治療新的選擇。因本研究樣本量較小，且為回顧性研究，仍需前瞻性研究進行驗證。同時仍需進行基礎(chǔ)研究探索阿帕替尼聯(lián)合替吉奧的協(xié)同機制。

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