鐘里科

（浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科， 浙江 杭州 310022）

腫瘤免疫治療的研究進展

鐘里科

（浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科， 浙江 杭州 310022）

腫瘤免疫治療是通過對機體自身的免疫功能進行調(diào)動或者激發(fā)，進而將腫瘤周圍微環(huán)境中各種抗腫瘤能力增強，幫助患者有效抑制與殺滅腫瘤細胞，相比傳統(tǒng)的腫瘤治療方案，腫瘤免疫治療的優(yōu)勢較多，可達到較為顯著的治療效果，且不良反應(yīng)發(fā)生率降低。為此，本文將腫瘤免疫治療的研究進展綜述如下。

研究；進展；腫瘤免疫治療

腫瘤可對人類的生命健康造成十分嚴重的危害，因此，尋找切實可行的腫瘤治療方案的臨床意義重大。其中腫瘤免疫治療方案已經(jīng)成為目前臨床治療效果顯著的一類抗腫瘤治療方案，可通過調(diào)動或者激發(fā)機體自身的免疫功能，從而將腫瘤周圍微環(huán)境中的各種抗腫瘤能力增強，進而幫助患者抑制殺傷腫瘤細胞。當改善機體免疫功能時，可直接影響腫瘤的生物學行為[1]。例如:可使得某些腫瘤自發(fā)緩解后者出現(xiàn)消退現(xiàn)象。此外，若長時間對腫瘤患者進行免疫治療可阻止患者腫瘤發(fā)病率進一步增高。有關(guān)研究指出[2]，給予金黃色葡萄球菌毒素與鏈球菌毒素可在一定程度上控制某些癌癥的生長，后來臨床上將該類毒素稱之為Coley毒素，近些年來臨床研究證實該類毒素可以有效刺激免疫反應(yīng)，可用于膀胱癌的臨床治療。另外，許多臨床研究表明[3]，該類治療方案可進一步誘導出有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答現(xiàn)象，并在近些年來，逐漸研究并發(fā)展出免疫細胞過繼輸注技術(shù)、細胞因子技術(shù)、免疫導向技術(shù)、腫瘤疫苗技術(shù)、基因治療技術(shù)等，是臨床醫(yī)學工作者關(guān)注的熱點話題。

1 腫瘤作為外來抗原的特征

腫瘤作為外來的抗原，具有免疫原性低的特征，其中腫瘤免疫的核心為腫瘤抗原，目前為止，腫瘤抗原多數(shù)需要MHC分子遞呈，早期臨床上對腫瘤抗原進行鑒定與選擇多數(shù)為腫瘤細胞共有抗原，其癌癥適用患者的范圍更大，但是同樣存在著一定的缺陷，包括共有抗原在正常的組織器官或者胚胎組織中存在一定的表達，可使得對抗原肽-MHC-T細胞抗原受體之間出現(xiàn)高親和力作用免疫耐受情況，導致治療效果受到一定的限制。另外，考慮到腫瘤的的異質(zhì)性與遺傳不穩(wěn)定性，長時間在機體環(huán)境下受到免疫選擇的壓力，僅僅存在抗原性較弱或者無抗原性的腫瘤細胞才能夠生存下去。所以說，臨床上進行腫瘤免疫治療的關(guān)鍵在于如何將腫瘤細胞抗原性有效增強[4]。

再者，腫瘤細胞還存在免疫逃逸現(xiàn)象，腫瘤細胞可依據(jù)多種形式將免疫系統(tǒng)的監(jiān)控逃避，進而生長增值，主要內(nèi)容包括:(1)降低了DC抗原遞呈能力，使得T細胞無法有效激活；(2)若缺乏共刺激分子，則T細胞可通過表達分化抗原簇CD80與鄰近細胞進行結(jié)合，并降低T細胞應(yīng)答能力或者缺失應(yīng)答能力，進而出現(xiàn)免疫耐受現(xiàn)象。(3)腫瘤細胞自發(fā)分泌的免疫抑制細胞因子可將T細胞分化現(xiàn)象進行有效抑制，并誘導耐受。(4)腫瘤細胞MHC分子表達較低，可進一步降低抗原遞呈能力等[5]。

2 腫瘤免疫治療

2.1 細胞因子技術(shù)

目前臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)存在的細胞因子(CK)有上百余種，可為疾病的發(fā)病機制、診療、預(yù)后等提供十分有效的信息，所以說，實際進行臨床免疫學檢查時，越來越重視細胞因子與其受體的臨床檢測工作。

細胞因子治療指的是通過多種方式將患者體內(nèi)細胞因子水平增加，并發(fā)揮細胞因子生物學作用，對疾病進行有效預(yù)防與治療，分析其具體的作用機制包括以下幾方面:A:可將腫瘤細胞表面腫瘤的相關(guān)抗原進一步增加，黏附分子或者MHC分子的表達來將腫瘤免疫原性提高。B:幫助患者直接刺激免疫效應(yīng)細胞，進而將免疫應(yīng)答效應(yīng)增強。目前臨床上已經(jīng)有多種細胞因子投入到臨床治療中，有關(guān)研究顯示，G－CSF、TNFGM-CSF、IFNIL-2等細胞因子不可通過手術(shù)的方式將黑素瘤進行切除，隨著遺傳學分子生物學與基因工程技術(shù)的發(fā)展進步，使得細胞因子基因與其他治療方案聯(lián)合應(yīng)用逐漸成為醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的重點課題[6]。

2.2 免疫細胞過繼輸注技術(shù)

腫瘤過繼免疫治療指的是將體外激活的異體或者自體免疫效應(yīng)細胞輸注至患者，幫助患者將體內(nèi)腫瘤細胞殺傷，對于細胞免疫功能較為低下的患者適用，例如:給予大劑量的放療、化療、骨髓移植、由于病毒感染減少了免疫細胞數(shù)量、免疫功能受損、免疫系統(tǒng)腫瘤等患者。實際治療時，主要研究的重點在于淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK)與腫瘤浸潤性淋巴細胞(TIL)[7]。其中前者存在體外的抗自體與異基因腫瘤活性，主要細胞表達為CD56、CD16標志物，而后者屬于一類新的免疫活性細胞，當受到體外經(jīng)IL-2刺激后可出現(xiàn)大量增值現(xiàn)象，相比LAK，其殺傷腫瘤細胞的活性明顯更強。但是臨床研究證實，TIL細胞并未出現(xiàn)相比LAK更優(yōu)的體內(nèi)抗瘤效果。所以說，由于細胞因子誘導的殺傷細胞、TIL細胞、LAK細胞存在不同的特性，增值能力與殺傷活性更為強烈。

2.3 免疫導向技術(shù)

臨床上將該類技術(shù)也可稱之為抗體療法，近些年來，單克隆抗體已經(jīng)在腫瘤的臨床治療中得到了一定的應(yīng)用，單克隆抗體還可稱之為生物導彈，其中細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)可參與到抑制或者激活T細胞免疫反應(yīng)活動中。許多臨床研究指出，CTLA-4抗體在晚期黑色素瘤患者的臨床治療中，具有十分顯著的治療效果，進而引起了許多學者的關(guān)注與研究，尤其給予PD1抗體進行阻滯，可達到十分顯著的治療效果[8]。

2.4 腫瘤疫苗技術(shù)

該類研究技術(shù)可對患者體內(nèi)導入腫瘤抗原來激發(fā)特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng)?？紤]到疫苗治療具有一定的特異性，且在人體內(nèi)的免疫效應(yīng)維持時間較長，目前已經(jīng)成為臨床學者研究的重點課題。包括核酸疫苗、多肽疫苗、全蛋白疫苗重組病毒疫苗、抗獨特性抗體疫苗、細菌疫苗、基因修飾的腫瘤細胞疫苗等。另外還存在某些正在研究中的疫苗，包括重組人表皮生長因子、BL-25脂質(zhì)體疫苗Stimuvax、偶聯(lián)疫苗Climavax等，近些年來，以DC為基礎(chǔ)的腫瘤免疫基因治療已經(jīng)出現(xiàn)較為理想的應(yīng)用前景[9]。

2.5 基因治療技術(shù)

該類技術(shù)是現(xiàn)代生物學技術(shù)發(fā)展而言的產(chǎn)物，目前臨床上已經(jīng)有許多患者參與到基因治療的實驗中，有望成為當前惡性腫瘤的一類重要的生物治療方案[10]。其中免疫基因治療的主要方案是將免疫相關(guān)的因子或者免疫相關(guān)的基因?qū)肴梭w，進而將腫瘤免疫原性、機體對于腫瘤抗原的識別進行增強，利于將有效的免疫應(yīng)答激活。目前臨床上較為常見的腫瘤基因治療方案包括抑制癌基因表達、導入抑癌基因、自殺基因治療、針對細胞因子的基因治療、抗腫瘤血管生成的基因治療、抗腫瘤血管生成的基因治療、依據(jù)耐藥基因的治療等，其中用于腫瘤基因治療的載體包括非病毒與病毒載體。

3 總結(jié)

目前我國關(guān)于腫瘤免疫治療的水平尚處于初步階段，相比國外的許多國家，研究技術(shù)仍然比較落后，因此，需要重視該類問題，逐步建立臨床腫瘤免疫治療中心，開展免疫治療臨床實驗，建立統(tǒng)一的體系，培養(yǎng)專業(yè)化人才隊伍等，從根本上解決問題，促進腫瘤免疫治療的專業(yè)化發(fā)展。

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R73-36＋2

B

ISSN.2095-8242.2017.43.8356.02

自噬介導的肺成纖維細胞耐藥對人肺癌A549細胞順鉑耐藥性的研究，編號:2015KYB061。

本文編輯:賀 攀