王欠欠 吳玉梅

·綜述·

早期防治對(duì)比劑腎病的相關(guān)研究進(jìn)展

王欠欠 吳玉梅

關(guān)于對(duì)比劑腎病(contrast-induced nephropathy，CIN)目前尚無(wú)確定的概念，通常是指血管內(nèi)注射對(duì)比劑后48～72 h內(nèi)發(fā)生的無(wú)其他原因可以解釋的急性腎功能損傷，通常以血肌酐較使用對(duì)比劑前的基礎(chǔ)值相對(duì)升高25%，或是血肌酐絕對(duì)值升高大于44.2 μmol/L(0.5 mg/ml)，同時(shí)排除其他腎臟損害的因素[1]。有研究指出對(duì)比劑腎損害現(xiàn)已成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因，發(fā)病率約占12%[2]，僅次于腎毒性藥物及腎灌注不足。此文將對(duì)CIN防治方面的相關(guān)研究作一概述，希望能為CIN的有效診療提供幫助。

一、避免使用腎毒性藥物

目前常見(jiàn)的腎毒性藥物有抗腫瘤藥、某些抗菌藥、麻醉藥、解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、碘化物對(duì)比劑、某些中草藥等。在使用對(duì)比劑前，例如環(huán)氧化酶-2抑制劑、氨基糖苷類抗生素、非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥等必須停藥在2周以上，糖尿病患者如服用二甲雙胍類藥物應(yīng)停用至少48 h以上，合理使用腎毒性藥物可以減少CIN的發(fā)生。

二、識(shí)別危險(xiǎn)因素

如郭亭亭等[3]所述，常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素有慢性腎功能不全、充血性心力衰竭、糖尿病、高血壓病、貧血、高齡、左心室收縮功能減弱、吸煙、高脂血癥、操作過(guò)程中引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、使用高劑量的對(duì)比劑、短期內(nèi)重復(fù)使用對(duì)比劑、使用腎毒性藥物等。Ozkok等[4]指出，其中慢性腎功能不全[腎小球?yàn)V過(guò)率<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]是最重要的危險(xiǎn)因素。Bartholome等[5]研究得出CIN的發(fā)生率隨術(shù)前肌酐清除率的降低而升高，術(shù)前肌酐清除率<60 ml/min、60～89 ml/min及>90 ml/min的CIN發(fā)生率分別為7.2%、3.3%和1.7%。上述危險(xiǎn)因素中患者存在的種類越多，術(shù)后引起CIN的危險(xiǎn)性就越高。為預(yù)防CIN的發(fā)生，術(shù)前應(yīng)對(duì)患者綜合評(píng)估，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，常用Mehran評(píng)分，即關(guān)于評(píng)估CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一種評(píng)分，其中指出根據(jù)患者危險(xiǎn)積分可分為4組：極高危組(≥16分)、高危組(11～15分)、中危組(6～10分)和低危組(≤5分)，其發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)分別為57.3%、26.1%、14.0%、7.5%[6]。對(duì)于Mehran評(píng)分較高的患者使用對(duì)比劑應(yīng)慎重。

三、對(duì)比劑的選擇與使用方法

對(duì)比劑可分為離子型與非離子型，又有高滲、等滲、低滲之分，由于對(duì)比劑滲透度及黏度是CIN發(fā)生的重要因素，根據(jù)大量研究提示低滲及等滲對(duì)比劑較高滲對(duì)腎臟的危險(xiǎn)性明顯減小，所以指南多建議使用等滲或者低滲對(duì)比劑，而不建議使用高滲對(duì)比劑[7]。對(duì)比劑使用劑量對(duì)CIN的發(fā)生起到一定的作用，一般認(rèn)為用量越少對(duì)腎功能的危害性就越小，其實(shí)對(duì)比劑并沒(méi)有“安全劑量”之說(shuō)，就算是用量低至20 ml也可能引起CIN。Marenzi等[8]指出對(duì)比劑(contrast media，CM)一次使用劑量大于300 ml是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。McCullough等[9]認(rèn)為CM用量小于100 ml則可明顯降低CIN的發(fā)生。有研究指出平均用量<2 ml/kg對(duì)于絕大多數(shù)患者是相對(duì)安全的，臨床上常用Cigarroa公式計(jì)算對(duì)比劑用量，即對(duì)比劑用量=5 ml×體質(zhì)量(kg)/血肌酐(mg/dl)[10]。近期也有研究指出[11]對(duì)比劑劑量/肌酐清除率>6.15是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外短時(shí)間內(nèi)過(guò)頻使用大劑量CM可使CIN發(fā)生的危險(xiǎn)性增高，建議72 h內(nèi)避免重復(fù)使用，最好延長(zhǎng)至2周以后。因動(dòng)脈用藥可使腎內(nèi)的藥物濃度顯著增高，損害進(jìn)一步加重，所以靜脈給藥比動(dòng)脈的危險(xiǎn)性要低。

四、水化治療

水化療法作用機(jī)制為水化能擴(kuò)充血容量，增加腎臟的灌注，以改善腎髓質(zhì)缺血缺氧，同時(shí)也可降低CM在血液中的濃度及黏度，減輕CM對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接損傷[12]。水化途徑多樣，不同的水化途徑預(yù)防效果各異。謝玉波等[13]曾指出在口服、外周靜脈與中心靜脈等水化途徑中，效果最好是中心靜脈，其次為外周靜脈。不同研究結(jié)果亦不盡相同。丁力等[14]在對(duì)心功能不全患者水化預(yù)防CIN研究中指出，口服及靜脈兩種水化方式均可有效地預(yù)防心功能不全患者CIN的發(fā)生，但對(duì)心功能Ⅲ級(jí)的患者，口服療法較靜脈水化更加安全、易行。另外，習(xí)華等[15]在一項(xiàng)回顧性研究中，將行急診冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)的123例患者分成3組，術(shù)前給予相同的水化處理，術(shù)后分別給予持續(xù)水化6 h、12 h、24 h，比較各組CIN的發(fā)生率及腎小球?yàn)V過(guò)率、血肌酐等指標(biāo)，結(jié)論得出水化持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的組預(yù)防療效明顯優(yōu)于其他兩組，并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。水化劑也有多種類型，且不斷更新，2000年以前臨床上最常用0.45%生理鹽水。隨后有關(guān)研究指出等滲生理鹽水的水化效果要優(yōu)于半等滲生理鹽水[16]。碳酸氫鈉為新近出現(xiàn)的水化劑，因其可減少體內(nèi)反應(yīng)性自由基的生成、干預(yù)氧化應(yīng)激反應(yīng)等，從而減輕腎臟的損害。李大嚴(yán)等[17]選取2010年10月至2011年3月于?？谑腥嗣襻t(yī)院心內(nèi)科行冠狀動(dòng)脈介入治療的245例患者，隨機(jī)分為2組，于造影前1 h，觀察組給予1.25%碳酸氫鈉注射液，對(duì)照組給予0.9%氯化鈉注射液，均以3 ml·kg-1·h-1速度靜脈滴注，比較2組CIN的發(fā)生率，結(jié)果提示觀察組CIN發(fā)生率為4.5%，對(duì)照組為12.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，即證明碳酸氫鈉的水化效果較等滲性生理鹽水明顯。目前關(guān)于水化治療的研究較多，尋找最有效的水化方式仍需進(jìn)一步探究。

五、藥物預(yù)防

(1)他汀類藥物：他汀類藥物不僅具有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊等預(yù)防冠心病發(fā)生、發(fā)展的作用，有研究指出其可通過(guò)降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的水平、減少自由基生成、減輕氧化應(yīng)激、拮抗炎性反應(yīng)等的作用，減少CIN的發(fā)生，且可能在24 h內(nèi)迅速反應(yīng)[18]。同時(shí)靶器官相關(guān)研究也證實(shí)了他汀能抑制因缺氧所致的一氧化氮合酶數(shù)量的表達(dá)，進(jìn)而使腎臟的血流動(dòng)力學(xué)得到改善，對(duì)因缺血受損的腎小管局部起到保護(hù)作用[19]。近期有研究者關(guān)于他汀類藥物對(duì)CIN的影響做了一項(xiàng)薈萃分析，這項(xiàng)分析選取了21份相關(guān)文獻(xiàn)共7 746例患者，經(jīng)Meta系統(tǒng)分析后得出結(jié)論，短期內(nèi)使用他汀類藥物可有效降低CIN發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(風(fēng)險(xiǎn)比為0.57，95%的置信區(qū)間為0.47～0.69，P<0.00001)，并且對(duì)術(shù)后有效降低患者血肌酐水平及增加腎小球?yàn)V過(guò)率有一定的相關(guān)性，上述作用對(duì)高?；颊咭廊挥行20]。不過(guò)，辛伐他汀對(duì)CIN的影響及使用大劑量他汀是否較小劑量他汀作用效果更明顯暫且還不確定。他汀種類較多，作用機(jī)制及作用效果不盡相同，目前仍需大量的實(shí)驗(yàn)研究去探尋最有效的使用方法。

(2)N-乙酰半胱氨酸：最近楊婷等[21]檢索了Cochrane Library、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中自1997年至2013年的相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)篩選、質(zhì)量評(píng)估后，導(dǎo)入RevMan 5.2軟件分析，最終納入了33項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共5 586例患者。經(jīng)Meta分析后得出結(jié)論，N-乙酰半胱氨酸與聯(lián)合生理鹽水水化組較生理鹽水聯(lián)合安慰劑或單獨(dú)生理鹽水水化組可有效降低CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.67，9%CI(0.53，0.84)，P=0.000]。如Steven等[22]所述，其作用機(jī)制為N-乙酰半胱氨酸是含巰基的抗氧化劑，是還原型谷胱甘肽的前體，不僅可以干擾氧自由基的生成、調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝活性、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，減少血管緊張素的生成，并且可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮一氧化氮酶的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)一氧化氮的釋放，進(jìn)而減少CIN的發(fā)生。

(3)普羅布考：石閨英等[23]的研究總共納入了11篇文獻(xiàn)，講述了8個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共涉及1 938例患者，關(guān)于普羅布考對(duì)CIN的影響進(jìn)行了Meta分析，最終得出其對(duì)CIN有保護(hù)作用，其不僅可以減少CIN的發(fā)生率，并且無(wú)顯著的不良反應(yīng)。最近李曉羽等[24]選擇了250例行冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的老年患者，隨機(jī)分為普羅帕酮組與對(duì)照組各125例，對(duì)照組給予常規(guī)治療，比較2組手術(shù)前、后血肌酐等的變化，最終也得出如上的結(jié)果。關(guān)于其作用機(jī)制有研究指出普羅布考除了具有調(diào)脂作用外，還是一種強(qiáng)效的抗氧化劑，具有強(qiáng)大的抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，能抑制低密度脂蛋白在體內(nèi)的氧化修飾、泡沫細(xì)胞形成、致炎因子及自由基介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，有抑制氧自由基的產(chǎn)生、促進(jìn)氧自由基清除等的作用[25]。

(4)中藥：近年來(lái)關(guān)于中藥對(duì)CIN防治的研究逐漸增多，目前多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，如李書(shū)瑞等[26]通過(guò)對(duì)黃芪注射液對(duì)糖尿病CIN大鼠腎功能作用的相關(guān)研究得出黃芪對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用。另外，段丙軍等[27]研究了姜黃素于CIN大鼠的作用及其機(jī)制，結(jié)果指出姜黃素可通過(guò)誘導(dǎo)血紅素氧合酶1的表達(dá)介導(dǎo)抗氧化機(jī)制，從而預(yù)防腎功能的損傷。

(5)其他：常見(jiàn)的有維生素C、維生素E、前列地爾、前列腺素、茶堿、氨茶堿、多巴胺、非諾多泮、利尿劑及鈣離子通道阻滯劑等，中藥如丹紅、前列地爾、左卡尼汀、腎康注射液、丹參等，在此暫不做詳述。

六、血液透析

一些小樣本臨床試驗(yàn)提出對(duì)于腎功能不全的患者使用對(duì)比劑后盡快行血液透析有助于預(yù)防CIN的發(fā)生[28-29]。不過(guò)一項(xiàng)Meta分析卻提出，血液透析并不能減少CIN的發(fā)生，反而可能使其發(fā)生的危險(xiǎn)性增高[30]。對(duì)于腎功能3期的患者可增加CIN的發(fā)生，但相對(duì)于腎功能4期或5期的患者，又可以減少CIN的發(fā)生[31]。另外，血液透析有可能引起炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能損害，并有誘發(fā)低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，考慮到血液透析的費(fèi)用及其危險(xiǎn)性，建議腎功能4期及以上的患者使用該方法。

總之，近年來(lái)隨著心腦血管疾病的發(fā)生不斷增加，對(duì)比劑在該病診療過(guò)程中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，同時(shí)因使用對(duì)比劑為患者帶來(lái)的不良反應(yīng)，即CIN已成為醫(yī)院內(nèi)獲得性急性腎損傷的主要原因之一。該病治療費(fèi)用高，不僅增加患者的住院時(shí)間及病死率，且長(zhǎng)期預(yù)后較差，所以盡早檢測(cè)及干預(yù)CIN的發(fā)生顯得極其重要。術(shù)前應(yīng)做到嚴(yán)格掌握造影適應(yīng)癥，對(duì)同時(shí)存在心力衰竭、高血壓病、貧血、糖尿病、高齡等多種危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)盡量減少對(duì)比劑使用量及做好水化等預(yù)防措施，如患者術(shù)前使用解熱鎮(zhèn)痛消炎藥、抗腫瘤藥、麻醉藥等腎毒性藥物，應(yīng)按規(guī)定停止服用一定時(shí)間。選擇腎毒性小的等滲或低滲非離子型對(duì)比劑，劑量<2 ml/kg，一次使用量不大于300 ml，短期內(nèi)禁止多次使用。目前水化療法是大家公認(rèn)的確實(shí)有效的防治措施，水化劑由0.45%生理鹽水到0.9%生理鹽水，再到現(xiàn)在的碳酸氫鈉不斷更新，靜脈及口服為常用有效的水化途徑，術(shù)前充分水化、術(shù)后適量延長(zhǎng)水化療程可進(jìn)一步預(yù)防CIN的發(fā)生。他汀即可降脂、穩(wěn)定斑塊，又有減輕氧化應(yīng)激、拮抗炎性反應(yīng)等作用。各項(xiàng)研究證明，術(shù)前短期內(nèi)使用他汀類藥物對(duì)CIN的預(yù)防及腎功能的保護(hù)有一定的作用，但使用大劑量是否較小劑量作用更明顯暫不確定。一些中藥逐漸應(yīng)用到CIN的防治中來(lái)。血液濾過(guò)是尿毒癥患者唯一有效的治療措施，但對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)防CIN的發(fā)生并沒(méi)有明確的作用，對(duì)于對(duì)比劑引起的急性腎損傷患者的腎功能有一定的改善作用。目前水化有確定作用，如果在充分水化的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用藥物應(yīng)該會(huì)取得更明顯的效果，接下來(lái)仍需進(jìn)一步探索最敏感的診斷指標(biāo)及最有效的防治措施，以利于CIN的早期診斷與治療。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.014

250020 濟(jì)南，濟(jì)南大學(xué) 山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院(王欠欠)；272000 濟(jì)寧，濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院(吳玉梅)

吳玉梅，E-mail：wumeimei2003@163.com

2017-03-14

2017-07-14)