胡蓉 胡大軍

·綜述·

成纖維細胞生長因子23在急性腎損傷中的研究進展

胡蓉 胡大軍

近年來，新名詞急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)逐步取代使用多年的急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，并在臨床上獲得廣泛認可，這對于腎臟疾病的早診斷、早治療和降低病死率具有更為積極的意義。AKI發(fā)病率高，且呈逐年上升趨勢。國外報道近10年來AKI的發(fā)病率從0.65‰增長到5‰，需要血液透析替代治療的AKI發(fā)病率為0.295‰[1-2]，其中住院患者AKI發(fā)生率為1.9%，重癥監(jiān)護病房則高達60%[3]。AKI的預后亦不容樂觀，重癥患者發(fā)生AKI后的病死率分別為53%和44.7%[4-5]，且存活的患者也容易進展至慢性腎病乃至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)[6]。因此，尋找快速、敏感的早期診斷指標對于AKI的早診斷及早治療尤為重要[7]。成纖維細胞生長因子23(fibroblast growth factor23，F(xiàn)GF23)來源于骨細胞，參與機體磷酸代謝，對于維持機體礦物穩(wěn)態(tài)具有重要作用。FGF23在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)和ESRD中顯著增加，已被提議作為CKD和ESRD患者心血管不良事件發(fā)生的生物標志物。近年來，有學者發(fā)現(xiàn)[8-9]，在AKI后，循環(huán)中FGF23迅速升高，且優(yōu)先于其他已知標記物如中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)和血肌酐(SCr)。哈佛大學醫(yī)學院最新研究發(fā)現(xiàn)，血FGF23在AKI發(fā)生早期即顯著上升，24 h達到高峰，且其上升獨立于甲狀旁腺素-維生素D信號通路，這提示FGF23可能成為反映AKI的新型早期敏感生物標志物[10]。因此，本文從FGF23與AKI的關系及在后者中升高的相關機制出發(fā)，詳細闡述FGF23升高對AKI發(fā)病、進展及預后的影響。

一、FGF23升高與AKI

1.AKI患者FGF23升高研究進程 FGF23是FGF19亞家族成員之一，與其他典型FGF成員不同的是，后者通常以自分泌/旁分泌生長因子來調節(jié)器官形態(tài)發(fā)生，但FGF23本身就是一種內分泌激素[11]。FGF23在2000年被鑒定為磷酸激素[12]，在骨中產生的FGF23能夠控制腎磷酸鹽重吸收[13-14]，調節(jié)甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)[15]和1，25-二羥維生素D3[1，25(OH)2D3]的產生，并維持機體礦物質穩(wěn)態(tài)[16-19]。自發(fā)現(xiàn)以來，其在礦物穩(wěn)態(tài)中的作用一直是相關研究的主要焦點。在過去十年中，大量的臨床觀察和實驗研究都已經顯示FGF23是CKD的生物標志物，因為FGF23要比其他血清參數(shù)如SCr、1，25-(OH)2維生素D、PTH和磷酸鹽等升高更快[20-23]。此外，F(xiàn)GF23也可以是CKD進程中不良事件的預估因子，因為FGF23的增加與疾病快速進展到ESRD及心血管事件發(fā)病率和病死率相關。但是，與前二者截然不同的是，幾乎沒有人研究解決AKI患者中循環(huán)FGF23水平變化的問題。一患者濫用藥物后出現(xiàn)AKI，肌酐磷酸激酶(creatinine phospho kinase，CPK)顯著升高，出現(xiàn)低鈣血癥和高磷血癥。第七天血肌酐達到頂峰后恢復正常，同時檢測患者血清FGF23發(fā)現(xiàn)血清FGF23有升高現(xiàn)象[10]。隨后，來自ICU病房的12例AKI患者和8例非AKI對照的小規(guī)模研究證實了該觀察結果[24]，該橫斷面研究顯示，在AKI患者(平均1 948 RU/ml)中，通過FGF23 C末端ELISA(cFGF23)檢測FGF23的循環(huán)水平高于對照組(平均252 RU /ml)。cFGF23的這種升高與血清磷酸鹽增加不相關，但其本身不排除磷酸鹽過量。由于是回顧性研究，且在AKI病例和對照的不同時間點(最接近峰值SCr和分別在入院后立即)獲得用于cFGF23測量的血漿樣品，沒有關于FGF23水平變化的時間曲線。除了ICU中的AKI患者外，心臟手術后發(fā)生AKI的患者中也觀察到cFGF23水平升高[8]，且能夠觀察到術前、術中和術后cFGF23變化情況，在隨后滿足AKI標準(SCr從基線≥50%增加)并持續(xù)上升48 h的所有患者中，在心臟手術后24 h開始cFGF23測量顯著增加，這是該研究中的最新時間點。該組研究人員同時用葉酸誘導的鼠AKI模型來預測FGF23水平的時間曲線發(fā)現(xiàn)，cFGF23和完整FGF23(iFGF23)的水平在1 h內開始增加，而iFGF23在AKI誘導后2 h增加，因為誘導AKI發(fā)生后1 h未測量iFGF23，所以不清楚FGF23的C端片段的增加是否在完整FGF23之前。

2.高水平FGF23伴隨著高風險AKI的發(fā)生 排除CKD發(fā)生后，Ali等[25]檢測19名接受體外循環(huán)手術兒童術前及術后的血液樣品，結果表明，與未發(fā)生AKI的兒童相比，在心臟手術后發(fā)生AKI的患者在術前和術后cFGF23表達都增加，且若術前cFGF23>86 RU/ml，發(fā)生AKI的風險是術前低于該值兒童的2倍。心臟手術后AKI的預測ROC曲線下面積值為0.84，說明術前cFGF23可作為兒科患者心臟手術后AKI發(fā)展的預測因素。Leaf等[26]檢測心臟病患者術前、術后、術后第1天及第3天血cFGF23水平發(fā)現(xiàn)，不管術前患者是否存在CKD，與未發(fā)生AKI的患者相比，發(fā)生AKI患者血FGF23均顯著升高，最高平均可達術前4倍。其次，AKI的嚴重性與血cFGF23表達水平成正比，重度AKI患者(指血肌酐升高大于等于基線2倍或者需要腎臟替代治療)術后血FGF23升高是術前的10倍，術后第1天達到40倍。進一步分析發(fā)現(xiàn)與生物學基礎研究相似的是，臨床AKI中cFGF23的升高與礦物質代謝物如PTH、磷酸鹽及維生素D代謝物并無直接關系。

為了鑒定老年人頻繁發(fā)生AKI入院的新危險因素，Brown等[9]在心血管健康研究隊列中篩選了3 241名沒有預先存在腎臟疾病的社區(qū)老年人，測量并分析血cFGF23與年度AKI事件發(fā)生率的關聯(lián)。平均隨訪10年后，119例(3.7%)受試者因AKI住院治療。AKI住院判斷標準基于第九版出院國際疾病分類，且AKI為原發(fā)疾病。以最低四分位數(shù)作為參考指標及調整腎臟疾病參數(shù)如腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)和尿蛋白肌酐比值后，血漿cFGF23 水平大于100 RU/ml使得AKI入院風險升高2倍。相似的是，早期eGFR用于判定AKI住院風險也是從血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C推斷而來。但是，血漿cFGF23在100 RU/ml以下和AKI住院之間并不存在線性關系，尤其是調整心血管和腎臟疾病參數(shù)作為混雜因素后。只有cFGF23水平升高大于 100 RU/ml被發(fā)現(xiàn)與該社區(qū)老年人AKI住院的高風險一致且獨立相關。

3.高水平FGF23預示著AKI不良結局發(fā)生 分別檢測30例AKI患者和30例非AKI對照在AKI發(fā)作的24 h內及5 d后血漿cFGF23表達水平。研究表明，在入院時，AKI患者cFGF23表達水平明顯高于對照，但AKI患者cFGF23水平在第5天降低至正常，說明升高具有瞬時性質[27]。此外，AKI患者與對照在ICU病房的cFGF23表達水平均要顯著高于二者在普通病房，而非AKI對照在ICU中cFGF23水平高于普通病房這一發(fā)現(xiàn)表明危重的非手術患者FGF23的升高不依賴于AKI發(fā)作，與非AKI患者心臟術后相似。該觀察結果強調了在重大疾病或大手術中循環(huán)FGF23升高會增加全身性炎癥發(fā)生或應激反應。此外，非AKI患者cFGF23水平可以因為疾病的嚴重性而不同的事實對于cFGF23作為AKI生物標志物提出了巨大的挑戰(zhàn)，因為不同臨床疾病cFGF23參考閾值可能不一樣且cFGF23相關不良結局也不一樣。然而，最近Hanudel等[28]研究兒童心臟術并發(fā)慢性低氧血癥患者發(fā)現(xiàn)低血氧也能刺激機體FGF23表達增加，說明FGF23升高和應激反應發(fā)生可能是互為因果關系；其次，術后2 h進行血液再灌注后，患者升高的iFGF23回到基線，cFGF23在術后24 h內仍保持較高水平，因此FGF23C末端可能是其活性單位，但由于研究病例有限，還需要更多臨床病例以及相應基礎研究加以佐證。

循環(huán)FGF23水平與膿毒癥的嚴重程度呈正相關，因為在膿毒性休克患者中發(fā)現(xiàn)最高的FGF23血漿水平，并且沒有并發(fā)敗血癥的患者的血漿水平與沒有膿毒癥的患者沒有不同[29]。Leaf等[30]采用前瞻性隊列研究檢測350例ICU病房患者入住24 h內尿FGF23及血FGF23變化情況，了解FGF23水平與AKI發(fā)生和病死率的關系，結果表明尿FGF23和血FGF23與AKI和死亡發(fā)生顯著相關，AKI和死亡患者尿FGF23平均是對照組的3.9倍，且FGF23在死亡或需要腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)的患者中顯著更高(分別是3 376 RU/ml和404 RU/ml)，入選研究時最高三分位數(shù)中約70%的AKI患者死亡或需要RRT，且高FGF23水平與AKI嚴重程度或并發(fā)癥發(fā)生(RRT/死亡/長時間住院)獨立相關[26-27]。

二、FGF23升高在AKI中的機制

鑒于AKI發(fā)生后血漿FGF23快速增加，后者增加的原因是什么，為何礦物質穩(wěn)態(tài)仍然大部分完整？Christov等[8]把葉酸注入小鼠腹腔，形成AKI模型，隨后發(fā)現(xiàn)AKI小鼠FGF23蛋白骨中的表達增加了2倍，這表明骨可能是AKI中血漿FGF23的來源。小鼠基因敲除截斷PTH和維生素D信號途徑后表明，AKI中骨FGF23升高并不依賴于PTH和維生素D信號途徑。此外，低磷飲食誘導的AKI發(fā)生前低磷酸血癥減輕，但未消除AKI后高磷血癥，且沒有改善腎損傷，也不減少鼠葉酸模型中血漿FGF23水平。但是該實驗沒有檢測骨中的FGF23產生，因此不能排除磷酸刺激骨中FGF23產生中的作用，尤其是低磷酸鹽飲食喂養(yǎng)小鼠中血磷依然升高的AKI。

將外源性FGF23蛋白注射入AKI小鼠體內，通過ELISA測定FGF23發(fā)現(xiàn)小鼠體內外源性FGF23清除時間為22 min，明顯短于正常小鼠的33 min，說明腎臟FGF23清除率受損或具有其他途徑有助于增加血液FGF23水平。由于本實驗并未闡述血液中的高FGF23是完整的FGF23還是C末端片段，因此不能得出FGF23升高是iFGF23還是cFGF23腎清除率下降的結論[8]。所以，AKI中血液FGF23的腎清除仍有待進一步探討。

另一個比較重要的問題是在骨外是否存在FGF23的異常表達和分泌。Zanchi等[31]在代謝綜合征模型ZDF大鼠的腎近端和遠端小管中發(fā)現(xiàn)FGF23 mRNA，然而大鼠的腎臟中則并未發(fā)現(xiàn)。隨著衰老加劇，血液中FGF23水平顯著增加，而FGF23共受體蛋白αKlotho mRNA和蛋白在ZDF大鼠的腎臟中逐漸減少。在該實驗模型中，血管緊張素轉化酶抑制減少蛋白尿和腎損傷，維持血磷正常，減弱腎FGF23轉錄物上調和改善αKlotho表達。但這些實驗均不能表明FGF23減少或αKlotho的恢復與腎功能和形態(tài)的改善有因果關系。

對于相同eGFR，常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)患者FGF23水平明顯低于其他原因誘發(fā)CKD的患者，與非糖尿病早期CKD患者和健康志愿者相比，ADPKD患者的血液FGF23和尿磷酸鹽排泄更高[32-33]，表明FGF23的生物活性可能很高，但FGF23升高的原因和來源并不清楚。在PKD大鼠模型中，Spichtig等[34]發(fā)現(xiàn)FGF23在腎囊腫細胞內表達，但PKD大鼠和對照大鼠的骨中卻沒有發(fā)現(xiàn)FGF23表達的差異。然而，F(xiàn)GF23在腎臟中的異常表達似乎不是血液FGF23增加的主要原因，因為血液FGF23升高先于腎FGF23。

總之，AKI中FGF23升高潛在的機制可能是：①不明原因導致骨細胞產生FGF23增多，且不依賴于PTH或維生素D信號傳導通路調節(jié)和含磷飲食；②損傷的腎小管的異常產生；③循環(huán)FGF23的腎清除率降低。

三、FGF23在AKI研究中亟待解決的問題

過去的數(shù)十年中，對FGF23的研究從最初的礦物穩(wěn)態(tài)調節(jié)劑到CKD/ESRD患者不良結局標記物，無論臨床還是基礎都可以說有質的飛躍。與CKD中FGF23的廣泛工作相比，AKI中FGF23的研究還處于起步階段。然而，不論何時，搞清楚FGF23作為AKI的早期生物標志物的潛在效用、作為AKI發(fā)生后不良結局預測因子的作用及不利激素治療靶點作用都是至關重要的。

1.是否有可靠的檢測方式？ 在血液中FGF23有3種存在方式，分別是完整FGF23蛋白(iFGF23)、N末端及C末端FGF23(cFGF23)，但僅iFGF23和cFGF23具有生物學活性。目前的FGF23 C末端ELISA試劑盒[35]檢測到的是iFGF23和cFGF23的混合水平，而不是各自的絕對數(shù)值。鑒于有證據表明FGF23抗原水平與其生物活性有關[36]，對FGF23進行活性測定也很重要。雖然在實驗室中可以通過測量FGFR/α-Klotho下游信號傳導活化水平觀測活性變化，但是目前還沒有針對臨床使用的FGF23生物活性的快速和高通量測定方法。

2.iFGF23和cFGF23二者誰能更好的起到標記物作用？ 一項前瞻性研究檢測了接受髖關節(jié)置換術的患者血液FGF23水平發(fā)現(xiàn)，血液FGF23升高來源于cFGF23，iFGF23并無變化[37]。心臟術后AKI患者和非AKI患者相關病例對照研究[8]也有類似發(fā)現(xiàn)，非AKI患者在心臟手術后24 h內cFGF23水平有1至2倍的瞬時增加，說明cFGF23可能在暴露于手術壓力后起到急性期反應物的作用。這一發(fā)現(xiàn)也在隨后的動物實驗中得到證實，正常大鼠服用制劑2 h后但并不進行手術的情況下檢測血液FGF23，cFGF23表達增加，進一步分析顯示cFGF23的升高和麻醉劑的使用并無關系[38]。在短暫的實驗期間，沒有任何手術干預的情況下，動物cFGF23顯著增加暗示cFGF23可能是在應激條件下產生了變化。此外，這些研究結果也表明血液FGF23水平在嚴重疾病中的增量變化與AKI的發(fā)生無關。然而，C-末端片段是否在壓力條件下作為急性期反應物或反映腎灌注不足，而完整的FGF23是腎損傷的真正標志物，仍有待探索。事實上，基于以上研究，可以假設盡管iFGF23的增加晚于cFGF23，但它可以作為腎臟病理學更具體的預測因子，而不是急性應激和炎癥的一般狀態(tài)，能更好預測AKI后不良事件的發(fā)生。

四、展望

綜上所述，F(xiàn)GF23升高不僅導致AKI的發(fā)生，又是慢性腎臟病替代治療患者生存時間及病死率的獨立危險因素，也與動脈粥樣硬化性心血管疾病、左心室肥厚以及血管、神經功能等不良結局息息相關，作為潛在性標記物對于AKI的早期診斷具有重要意義。然而，目前對于FGF23的研究還需要更加深入、更加透徹，例如FGF23發(fā)揮生物學活性的是C末端還是完整FGF23或者二者兼而有之；C末端和完整FGF23哪一個能更好的在AKI早期起到監(jiān)測作用。

對于AKI中FGF23升高的現(xiàn)象，反過來我們是否可以通過操縱FGF23水平達到治療疾病的目的。FGF23拮抗劑已經在CKD動物模型中開始應用，但仍存在著很大爭議。理論上有3種類型的試劑可用于阻斷或抑制FGF23活性，包括FGF23結合或信號傳導的小分子抑制劑，F(xiàn)GF23抗體和FGF23的C末端片段抗體，F(xiàn)GF23相關的某些低磷血癥疾病已有小規(guī)模的I期臨床試驗[35，39-40]。但最大的爭議還是FGF23升高到底是單純適應性補償，還是適應不良的致病性紊亂，這就需要我們能更好的了解FGF23生物學和病理生理學作用，為FGF23臨床應用提供廣泛的基礎研究證據。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.08.013

湖北省自然科學基金(No.2015CFC813)

443000 宜昌，三峽大學第二人民醫(yī)院腎內科(胡蓉)；湖北省宜昌市第二人民醫(yī)院腎內科(胡大軍)

胡大軍，E-mail：13487210688@163.com

2017-04-10

2017-07-17)