賈志強(qiáng)

（山西省大同市第一人民醫(yī)院，山西 大同 037000）

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）是對(duì)放化療比較敏感的惡性腫瘤之一，5年總生存率可達(dá)到90%以上，但治療相關(guān)并發(fā)癥愈發(fā)突出[1]。在保證療效的情況下，如何制定化療方案，減少化療不良反應(yīng)的發(fā)生，就成為目前研究的重點(diǎn)。本文通過(guò)闡述1例行ABVD（多柔吡星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪）方案化療的霍奇金淋巴瘤患者藥學(xué)監(jiān)護(hù)的全過(guò)程，探討臨床藥師開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)工作的模式與方法?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者，女，32歲，體表面積1.33 m2，無(wú)特殊誘因出現(xiàn)前胸壁疼痛，后發(fā)現(xiàn)局部隆起，約拇指指甲大小，質(zhì)硬，有壓痛，與體位變化無(wú)關(guān)，伴盜汗，無(wú)發(fā)熱、無(wú)體重減輕。行胸部CT檢查提示雙側(cè)胸廓入口區(qū)、雙側(cè)腋下、縱隔內(nèi)、左肺門(mén)、雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)見(jiàn)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，大小約3.3 cm×2.0 cm，胸骨破壞，并見(jiàn)軟組織腫塊包裹，較大層面范圍約7.8 cm×5.1 cm。為進(jìn)一步明確診斷行右側(cè)腋窩淋巴結(jié)活檢，病理提示：結(jié)節(jié)硬化型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。無(wú)不良嗜好和特殊家族史，否認(rèn)藥物、食物過(guò)敏史。已行兩周期化療，化療方案為多柔吡星+博來(lái)霉素+長(zhǎng)春新堿+達(dá)卡巴嗪方案，期間配合保胃、保肝、止吐、保心等對(duì)癥支持處理。本次為行第3周期第1日的化療再次入院。

入院體檢：體溫：36.5℃ ；KPS（Karnofsky Performance status），卡氏功能狀態(tài)評(píng)分）：80分。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，右側(cè)腋窩見(jiàn)一長(zhǎng)約3 cm的手術(shù)瘢痕，無(wú)壓痛，胸前壁腫物消失，胸骨無(wú)叩痛，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾未及包塊，雙下肢無(wú)水腫。入院診斷：霍奇金淋巴瘤Ⅳ期；骨繼發(fā)性惡性腫瘤。

輔助檢查及檢驗(yàn)：心電圖示：竇性心律，正常范圍心電圖。生化及凝血4項(xiàng)未見(jiàn)明顯異常。血常規(guī)示：粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.51×109/L↓。胸部CT檢查提示雙側(cè)胸廓入口區(qū)、雙側(cè)腋下、縱隔內(nèi)、左肺門(mén)、雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)見(jiàn)多發(fā)淋巴結(jié)腫大，大小約3.3 cm×2.0 cm，胸骨破壞，并見(jiàn)軟組織腫塊包裹，較大層面范圍約7.8 cm×5.1 cm。右側(cè)腋窩淋巴結(jié)活檢，病理提示：結(jié)節(jié)硬化型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。

2 主要治療過(guò)程和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者診斷為結(jié)節(jié)硬化型經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤多見(jiàn)于青年，常以無(wú)痛性頸部或鎖骨上淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大為首發(fā)癥狀，目前ABVD方案是其標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，與其他含博來(lái)霉素的化療方案比，肺、骨髓遠(yuǎn)期不良反應(yīng)發(fā)生率明顯較低?；熐?日予粒細(xì)胞集落刺激因子150 μg，ih，qd處理患者骨髓抑制情況。該患者選用ABVD方案化療：多柔吡星35 mg d1、15+博來(lái)霉素15 mg d1、15+長(zhǎng)春新堿2 mg d1、15+達(dá)卡巴嗪500 mg d1、15/Q28d，同時(shí)給予泮托拉唑鈉保胃、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺保肝、磷酸肌酸鈉保護(hù)心肌，并于化療前30分鐘給予托烷司瓊和地塞米松止吐，化療期間同時(shí)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，并針對(duì)患者胸骨轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)用唑來(lái)膦酸進(jìn)行抗骨溶治療。

2.1 化療方案選擇

霍奇金淋巴瘤（HL）是來(lái)源于B淋巴細(xì)胞的一類(lèi)特殊的惡性淋巴瘤。Thomas Hodgkin1832年首先報(bào)道此病，有研究表明：ABVD、Stanford V和MOPP/EBV/CAD的完全緩解率（CR）分別為89%、76%和94%，5年無(wú)失敗生存率分別為78%、54%和81%，5年總生存率（OS）分別為90%、82%和89%[2]。目前ABVD方案是治療霍奇金淋巴瘤化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。

該患者分期為Ⅳ期，給予6～8周期ABVD方案化療，4～6周期后評(píng)價(jià)療效，達(dá)CR或CRu者再給予2周期的鞏固化療，伴有巨大腫塊者給予鞏固性放療。該患者已行2周期ABVD方案化療，療效評(píng)價(jià)為不完全緩解（CRu），應(yīng)繼續(xù)行原方案化療。

2.2 化療藥物的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.2.1 心臟毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

多柔吡星主要不良反應(yīng)為心臟毒性，可用表柔比星替代多柔吡星以減輕心臟毒性。多柔吡星累積劑量超過(guò)450～500 mg/m2時(shí)須謹(jǐn)慎用藥，心衰可在用藥后幾周出現(xiàn)，且可能對(duì)治療無(wú)反應(yīng)，一般認(rèn)為QRS波降低是心臟毒性較為特異的表現(xiàn)。該患者化療期間，使用磷酸肌酸鈉保護(hù)心肌，同時(shí)常規(guī)監(jiān)測(cè)心功能、心電圖及血清酶學(xué)指標(biāo)。

2.2.2 神經(jīng)毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

長(zhǎng)春新堿主要不良反應(yīng)為劑量限制性神經(jīng)毒性反應(yīng)，以周?chē)窠?jīng)病變?yōu)槎嘁?jiàn)，主要表現(xiàn)為四肢麻木、感覺(jué)異常、全身乏力、腱反射遲鈍或消失等。長(zhǎng)春新堿單次最大量不超過(guò)2mg，其神經(jīng)毒性與累積量有關(guān)，該患者已行2周期ABVD方案化療，所以本次化療時(shí)關(guān)注患者神經(jīng)毒性表現(xiàn)。對(duì)于神經(jīng)毒性，尚無(wú)有效的治療，出現(xiàn)神經(jīng)毒性時(shí)可考慮劑量調(diào)整，或予維生素、甲鈷銨進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)[3]，出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥。

2.2.3 肺毒性的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

博來(lái)霉素可致肺毒性，常見(jiàn)癥狀為干咳、呼吸困難、疲乏不適感、發(fā)熱等。博來(lái)霉素總劑量不可超過(guò)300～450 mg/m2[4]。出現(xiàn)肺毒性癥狀，不能排除或證實(shí)與博來(lái)霉素相關(guān)也應(yīng)立即停藥，必要時(shí)予腎上腺皮質(zhì)激素處理，抗生素預(yù)防繼發(fā)感染，化療期間注意肺活量、動(dòng)脈內(nèi)氧氣分壓等指標(biāo)。

2.2.4 其他不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

聯(lián)合化療方案中，達(dá)卡巴嗪屬于高致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物，依據(jù)2013NCCN止吐指南治療原則，推薦為三聯(lián)止吐方案，結(jié)合患者前兩周期消化道不良反應(yīng)情況，予“地塞米松+托烷司瓊+異丙嗪”進(jìn)行止吐治療，止吐效果可達(dá)完全緩解。托烷司瓊可引起便秘，囑患者多飲水、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、進(jìn)食高纖維素食物，患者化療期間未出現(xiàn)便秘。長(zhǎng)春新堿可引起脫發(fā)，但一般是可逆的，囑患者不要驚慌。該化療方案中，多柔吡星及博來(lái)霉素均可引起骨髓抑制，一般出現(xiàn)在給藥后的7～10 d，囑患者出院后必須定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，并將監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)告知醫(yī)生。

2.3 對(duì)腫瘤溶解綜合征（TLS）的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

TLS腫瘤細(xì)胞快速溶解后細(xì)胞內(nèi)各種電解質(zhì)離子、核酸和蛋白質(zhì)及其代謝產(chǎn)物大量、突然釋放入血并超過(guò)機(jī)體的自身穩(wěn)定機(jī)制所引起的代謝紊亂綜合征[5]，其特征為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥和低鈣血癥，病死率較高，常見(jiàn)于對(duì)化療敏感的快速增長(zhǎng)的惡性腫瘤，如淋巴瘤、白血病等腫瘤，應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)并積極防治。

2.3.1 高尿酸血癥的控制

水化是預(yù)防高尿酸性腎病的主要機(jī)制之一，在患者抗腫瘤治療前24～48 h開(kāi)始水化治療，持續(xù)至化療后48～72 h。囑患者多飲水，并行靜脈水化，每日補(bǔ)液2500～3000 ml/m2，使尿量維持在100～150 ml/h。該患者治療用藥及輔助用藥輸液量可達(dá)1.5L，予“5%+0.9%葡萄糖氯化鈉注射液+普通胰島素4 U”500 mL進(jìn)行靜脈補(bǔ)液，監(jiān)測(cè)24 h尿量，保證患者出入量平衡。

腫瘤細(xì)胞溶解后，核酸及其他代謝物終產(chǎn)物均為尿酸，尿pH為7.0時(shí)尿酸溶解度是pH為5.0時(shí)的10～12倍，應(yīng)堿化尿液，預(yù)防高尿酸血癥的發(fā)生。選用碳酸氫鈉片1 g po tid堿化尿液，同時(shí)監(jiān)測(cè)尿液的pH、血清碳酸氫鈉和尿酸水平。選用別嘌呤醇200 mg po tid，減少核酸代謝產(chǎn)物向尿酸的轉(zhuǎn)化。

2.3.2 處理電解質(zhì)紊亂

監(jiān)測(cè)血鉀含量，限制食物中鉀的含量，當(dāng)血鉀高于5.5 mmol/L或心電圖發(fā)生高鉀改變時(shí)，應(yīng)靜脈輸注葡萄糖酸鈣以保護(hù)心臟[6]，靜脈輸注10%葡萄糖500～1000 mL加普通胰島素10～20 U，必要時(shí)可選排鉀利尿藥治療高鉀血癥。該患者血鉀為4.9 mmol/L，位于正常參考值范圍。

2.4 抗骨轉(zhuǎn)移治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者胸部CT檢查示胸骨破壞，需要針對(duì)骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行治療。唑來(lái)膦酸是第三代雙膦酸鹽類(lèi)藥物，通過(guò)抑制破骨細(xì)胞的成熟分化及聚集而發(fā)揮作用，用于惡性高鈣血癥、多發(fā)性骨髓瘤和實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。有研究表明，患者對(duì)唑來(lái)磷酸的耐受性好，接受2次唑來(lái)膦酸治療的患者總有效率可達(dá)76.2%[7]。相比其他雙膦酸鹽類(lèi)藥物，唑來(lái)膦酸半衰期長(zhǎng)，3～4周給藥1次，腎功能損傷較小，且靜脈用藥安全性高?；颊哂盟帟r(shí)，保持靜脈滴注時(shí)間在15 min以上。唑來(lái)膦酸靜脈注射可引起發(fā)熱，當(dāng)體溫＞39.0℃時(shí)，可予藥物降溫處理。

3 討 論

該患者晚期HL患者，入院后行ABVD方案化療。臨床藥師參與用藥方案的評(píng)估，重點(diǎn)關(guān)注化療過(guò)程中可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)、腫瘤溶解綜合征等急癥的防治等，對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)和用藥教育，從而提高患者的用藥依從性，降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，使患者用藥更加安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理。

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