張冬梅，魏建國(guó)

·綜 述·

琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細(xì)胞癌的臨床病理及研究進(jìn)展

張冬梅1，魏建國(guó)2

琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)缺陷型腎細(xì)胞癌是2016版腎臟腫瘤分類納入的一種新的腎細(xì)胞癌亞型。由于國(guó)內(nèi)各種專業(yè)書籍對(duì)其描述較少，且仍未被多數(shù)病理醫(yī)師所認(rèn)識(shí)，因此該文對(duì)該腫瘤的主要臨床病理學(xué)表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、發(fā)病機(jī)制及其研究進(jìn)展等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

腎腫瘤；腎細(xì)胞癌；琥珀酸脫氫酶；缺陷；基因突變；文獻(xiàn)綜述

琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)，或線粒體復(fù)合體Ⅱ是由4種亞基(SDHA、SDHB、SDHC及SDHD)組成的酶復(fù)合物，在琥珀酸轉(zhuǎn)變成延胡索酸及線粒體電子傳遞鏈中發(fā)揮雙重作用。此外，除了其代謝作用，SDH也是一種公認(rèn)的與腫瘤發(fā)生有關(guān)的腫瘤抑制基因[1]。SDH某個(gè)亞基發(fā)生種系突變會(huì)使患者易患遺傳性嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征、胃腸道間質(zhì)瘤、腎細(xì)胞癌或垂體腺瘤。SDHB基因突變罹患腎細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)為14%[2]。突變型SDH基因編碼的SDH蛋白丟失的腫瘤稱為SDH缺陷型[3]。SDH缺陷型腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC)由Vanharanta等[4]于2004年首次提出，2012年3月國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)(International Society of Urological Pathology, ISPU)在加拿大溫哥華召開了第四次共識(shí)會(huì)議，有關(guān)腎腫瘤分類中將SDH缺陷相關(guān)腎細(xì)胞腫瘤列為暫定的腎細(xì)胞癌亞型[5]。WHO(2016)腎腫瘤分類將其歸入RCC的獨(dú)特亞型[6]。SDH缺陷型RCC中，SDHB缺陷型RCC最常見，而SDHC、SDHD、SDHA缺陷型RCC報(bào)道較少[2]。

目前對(duì)SDH缺陷型RCC的報(bào)道較少，其中包括2篇大宗病例分析[3,7]，本文通過結(jié)合最近的研究報(bào)道，對(duì)SDH缺陷型RCC的臨床病理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)。

1 臨床特征

SDH缺陷型RCC占所有腎細(xì)胞癌的0.05%～0.2%[8]。SDH缺陷型RCC患者發(fā)病年齡通常低于傳統(tǒng)RCC，好發(fā)于年輕人。Williamson等[7]的研究中患者年齡22～72歲，平均40歲。而Gill等[3]的研究中患者年齡14～76歲，平均39.8歲。男性略多于女性，男女比為1.8∶1.0，絕大多數(shù)單側(cè)腎臟發(fā)生，30%的患者表現(xiàn)為腫瘤多灶性或雙側(cè)腎臟發(fā)生[2]。該腫瘤呈高度遺傳相關(guān)性，可有其它SDH缺陷型腫瘤的個(gè)人史或家族史，或伴發(fā)其它SDH缺陷型腫瘤?；颊呖杀憩F(xiàn)為腹部疼痛或偶然發(fā)現(xiàn)腹部腫塊。SDHC缺陷型RCC發(fā)病年齡比SDHB缺陷型RCC患者年齡偏大，年齡范圍40～53歲，平均47歲，中位48歲，這可能與病例報(bào)道例數(shù)有限有關(guān)[9]。

2 病理特征

2.1 眼觀 Williamson等[7]報(bào)道的腫瘤直徑2.0～20 cm(平均4.25 cm)，腫瘤均無周圍脂肪、腎血管或腎竇侵犯。而Gill等[3]報(bào)道的腫瘤直徑0.7～9.0 cm，平均5.1 cm；腫瘤通常界限較清，切面灰紅、灰褐色；大部分腫瘤呈實(shí)性，可伴有出血及局灶囊性變，個(gè)別病例囊性變很明顯，30%病例雙側(cè)腎臟均可發(fā)生腫瘤[2]。

2.2 鏡檢

2.2.1 SDHB缺陷型RCC 該腫瘤與其它類型的RCC在組織學(xué)表現(xiàn)上有重疊，其中具有嗜酸細(xì)胞特征RCC的形態(tài)最常見。腫瘤界限較清，呈小葉結(jié)構(gòu)，邊緣呈推擠性，有時(shí)可見假包膜；組織結(jié)構(gòu)多樣，呈巢狀、小管狀、腺泡狀或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，可伴囊性變，呈微囊或巨囊；最顯著的形態(tài)學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞呈立方狀或卵圓形，胞質(zhì)豐富，輕度嗜酸性而不均勻，含有典型的胞質(zhì)空泡或包涵體，內(nèi)含嗜酸性液體或絮狀物，呈空泡狀或絮狀/羽毛狀改變，超微結(jié)構(gòu)下，這些包涵體為巨大線粒體；腫瘤細(xì)胞核較一致，呈圓形，核膜光滑規(guī)則，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯(類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)；大部分病例細(xì)胞核為低核級(jí)(ISPU分級(jí)2級(jí))，少部分為高核級(jí)(ISPU分級(jí)3或4級(jí))，甚至可見肉瘤樣改變。腫瘤邊緣可見嵌入的腎小管或腎小球；腫瘤間質(zhì)內(nèi)常見肥大細(xì)胞；間質(zhì)可出現(xiàn)纖維化、透明樣變、出血及骨化，凝固性壞死罕見，僅見于極少數(shù)表現(xiàn)為高級(jí)別核的病例。轉(zhuǎn)移性腫瘤顯示細(xì)胞的不典型增生及乳頭狀癌結(jié)構(gòu)，但可缺乏肉瘤樣分化[3,7,10]。

2.2.2 SDHC及SDHD缺陷型RCC 文獻(xiàn)報(bào)道的SDHC、SDHD缺陷型RCC多同時(shí)伴發(fā)其它腫瘤(副神經(jīng)節(jié)瘤或GIST等)。腫瘤可表現(xiàn)為多種RCC的組織學(xué)表現(xiàn)，但經(jīng)常顯示透明細(xì)胞型RCC的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，常為低核級(jí)腫瘤，個(gè)別可表現(xiàn)為乳頭狀RCC的形態(tài)。腫瘤特征性表現(xiàn)為出現(xiàn)含有嗜酸性液體或絮狀物的嗜酸性胞質(zhì)包涵體[11-12]。

2.2.3 SDHA缺陷型RCC 目前報(bào)道的2例SDHA缺陷型RCC患者有相似的臨床病理表現(xiàn)，包括無SDH相關(guān)惡性腫瘤的家族史，患者年齡較大，腫瘤顯示多種組織結(jié)構(gòu)，呈乳頭、管狀乳頭、篩狀結(jié)構(gòu)或?qū)嵭云瑺钌L(zhǎng)，在促結(jié)締組織增生或硬化性的間質(zhì)中浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，具有明顯淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)的集合管樣結(jié)構(gòu)；腫瘤細(xì)胞含有高級(jí)別核及中至大量的嗜酸性胞質(zhì)；腫瘤侵襲性較高。其特征與SDHB突變型RCC類似，出現(xiàn)淡嗜酸性胞質(zhì)包涵體，內(nèi)含嗜酸性液體或絮狀物，呈空泡狀或絮狀/羽毛狀改變；腫瘤可見壞死及淋巴血管浸潤(rùn)[8,13]。

3 免疫表型

無論是SDHB缺陷型RCC，還是其它SDH相關(guān)基因缺陷型RCC，免疫組化均呈特征性的SDHB抗體表達(dá)缺失，呈一致性陰性，但非腫瘤組織，包括腎小管、血管內(nèi)皮細(xì)胞及炎癥細(xì)胞均呈陽性。當(dāng)為罕見的SDHA缺陷型RCC時(shí)，SDHA和SDHB免疫組化均為陰性。需警惕部分胞質(zhì)透明的RCC有時(shí)SDHB染色減弱，呈弱陽性時(shí)，而非真陰性，此時(shí)不能診斷為SDHB缺陷型RCC。其它免疫組化染色的診斷價(jià)值有限。大部分腫瘤至少局灶EMA陽性，而超過50%的病例細(xì)胞角蛋白陰性，僅極少數(shù)病例CK7陽性；PAX8、HNF1B及腎特異性cadherin通常情況下呈彌漫陽性；大部分病例CD117、RCC、CAⅨ及vimentin均陰性；腫瘤對(duì)腎特異性cadherin陽性，這與非腫瘤性腎組織遠(yuǎn)端腎單位的表達(dá)一致，表明腫瘤起源于遠(yuǎn)端腎單位或向其分化[3,7-8]。

4 診斷及鑒別診斷

截止目前，SDH缺陷型RCC的診斷主要依靠組織形態(tài)學(xué)及隨后的免疫組化證實(shí)缺乏SDH蛋白表達(dá)或基因檢測(cè)證實(shí)SDH亞基突變來確診。該腫瘤主要需與以下幾種腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。

4.1 腎嗜酸細(xì)胞瘤 該腫瘤由嗜酸性細(xì)胞組成，細(xì)胞呈圓形，有一致的中位核，排列呈各種形態(tài)。與嗜酸細(xì)胞瘤相比，SDH缺陷型RCC通常不出現(xiàn)大的圓形腫瘤細(xì)胞巢分散于透明樣或水腫樣間質(zhì)中，退變的細(xì)胞異形性及細(xì)胞核拉長(zhǎng)較少見。典型的胞質(zhì)空泡及嗜酸性絮狀包涵體有助于鑒別診斷，但應(yīng)注意其它非SDH缺陷型腎腫瘤偶爾也會(huì)出現(xiàn)胞質(zhì)空泡。明顯的腫瘤內(nèi)肥大細(xì)胞也是SDH缺陷型RCC的診斷線索。CD117陰性支持SDH缺陷型RCC的診斷，而嗜酸性細(xì)胞瘤通常陽性。SDHB染色陰性為SDH缺陷型RCC明確診斷。

4.2 嫌色細(xì)胞癌 尤其是嗜酸型，腫瘤通常由淡染及嗜酸性細(xì)胞組成，細(xì)胞邊界清楚，具有核周空暈，細(xì)胞核不規(guī)則，有時(shí)可見雙核。免疫組化有助于兩者的鑒別，嫌色細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞通常彌漫表達(dá)CK7、CD117及腎特異性cadherin，而HNF1B呈陰性。

4.3 透明細(xì)胞型腎細(xì)胞癌 通常由透明細(xì)胞組成，組織結(jié)構(gòu)多樣。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)有時(shí)明顯嗜酸，并呈巢狀生長(zhǎng)，這與SDH缺陷型RCC組織學(xué)表現(xiàn)非常相似，CAⅨ及vimentin通常呈彌漫陽性，而SDHB染色陰性或弱陽性表達(dá)可予以鑒別。

4.4 雜合性嗜酸性細(xì)胞/嫌色細(xì)胞腎腫瘤(hybrid oncocytic/chromophobe tumor, HOCT) 該腫瘤組織學(xué)形態(tài)同時(shí)和嫌色細(xì)胞癌及嗜酸細(xì)胞瘤重疊，與嗜酸細(xì)胞瘤病及Birt-Hogg-Dube(BHD)綜合征相關(guān)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD117、parvabumiin、腎特異性cadherin及CK7。FLCN胚系突變有助于BHD綜合征的診斷[14]。

4.5 XP11.2易位相關(guān)的RCC 該腫瘤主要由透明細(xì)胞構(gòu)成乳頭樣結(jié)構(gòu)，常伴有嗜酸性顆粒胞質(zhì)的瘤細(xì)胞組成的巢狀結(jié)構(gòu)，但一致的嗜酸性胞質(zhì)的腫瘤細(xì)胞不是其典型特點(diǎn)，腫瘤通常表達(dá)TFE3、cathepsinK及HMB-45，基因?qū)W檢測(cè)顯示Xp11.2染色體易位，導(dǎo)致TFE3基因融合。

5 遺傳學(xué)分析

Gill等[3]對(duì)17例SDH缺陷型RCC患者進(jìn)行種系SDH測(cè)序，均發(fā)現(xiàn)SDH種系突變，其中16例為SDHB突變，1例為SDHC突變。Williamson等[7]研究的11例SDH缺陷型RCC患者也均有SDHB基因突變。Ozluk等[8]對(duì)一例SDHA缺陷型RCC進(jìn)行基因分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤存在SDHA 基因單核苷酸剪切位點(diǎn)缺失，此外，還有NF2基因單核苷酸缺失及EGFR基因擴(kuò)增。Yakirevich等[13]對(duì)1例SDHA缺陷型RCC進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)染色體5p15上17k bp的SDHA同型缺失。總之SDH基因任何亞基突變都會(huì)導(dǎo)致SDHB表達(dá)丟失，而SDHA突變導(dǎo)致SDHB及SDHA表達(dá)均丟失，SDHB、SDHC、SDHD突變僅顯示SDHB染色丟失，而SDHA染色陽性。為何SDHB、SDHC及SDHD突變而SDHA蛋白仍穩(wěn)定目前尚未十分清楚。以上結(jié)果表明這些遺傳改變極有可能是體細(xì)胞改變導(dǎo)致的[8]。

6 治療及預(yù)后

75%的SDH缺陷型RCC常為低級(jí)別腫瘤，瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，缺乏壞死，患者預(yù)后較好。盡管會(huì)伴肉瘤樣分化或轉(zhuǎn)移，但是時(shí)間較長(zhǎng)，所以典型SDH缺陷型RCC通常僅行保留腎單位的手術(shù)。對(duì)于高級(jí)別腫瘤(形態(tài)學(xué)出現(xiàn)肉瘤樣變、凝固性壞死或高核級(jí))，由于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，所以行根治性腎切除術(shù)+術(shù)后化療[3]。雖然目前尚無化療對(duì)于播散或轉(zhuǎn)移性疾病有效與否的證據(jù)，但是鑒于腫瘤發(fā)生于模擬低氧途徑，所以VEGF途徑抑制劑如多靶向小分子VEGFR受體、哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)或酪氨酸激酶抑制劑可能是合理的治療選擇[1]。Gill等[3]對(duì)轉(zhuǎn)移性病例的分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病多發(fā)生于腫瘤細(xì)胞有明顯非典型、高級(jí)核、出現(xiàn)肉瘤樣變及凝固性壞死的患者，凝固性壞死可能提示預(yù)后較差。

由于患者后期可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。此外，由于某些SDH缺陷型RCC可能是一種系統(tǒng)性疾病，因此建議也對(duì)其它綜合癥候表現(xiàn)(嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤、GIST、垂體腺瘤)的患者進(jìn)行定期隨訪。由于目前SDHA、SDHC、SDHD缺陷型RCC的病例較少，因此仍需要更多的資料來分析其臨床病理特點(diǎn)，以及與各種缺陷型RCC之間組織學(xué)、基因?qū)W及預(yù)后的差異。

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1首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院病理科，北京 1000382浙江省紹興市人民醫(yī)院病理科，紹興 312000

張冬梅，女，主治醫(yī)師。E-mail: dongmeigy@163.com 魏建國(guó)，男，碩士，主治醫(yī)師，通訊作者。E-mail: mickmouse88@163.com

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