楊鎧榕，周靜，劉衛(wèi)生

（延安大學附屬醫(yī)院，陜西延安716000）

·綜 述·

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病藥物支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄影響因素分析

楊鎧榕，周靜，劉衛(wèi)生

（延安大學附屬醫(yī)院，陜西延安716000）

2014年中國心血管疾病仍居疾病死亡構(gòu)成的首位，其中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┎∷缆史謩e為城市107.5/10萬、農(nóng)村105.37/10萬，急性心肌梗死病死率城市為55.32/10萬、農(nóng)村為68.6/10萬。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是最有效的治療冠心病的方法之一，盡管應(yīng)用藥物洗脫支架或全吸收性生物血管支架與金屬裸支架相比，顯著降低了再狹窄的發(fā)生率，但其5%10%的再狹窄率依然是顯著降低其遠期療效的重大難題。本文旨在通過分析相關(guān)權(quán)威研究，為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后再狹窄的諸多影響因素作一簡述。

冠狀動脈疾??；藥物支架；再狹窄；影響因素

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary atherosclerotic heart disease，CHD）指冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化引起管腔狹窄或閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。CHD是嚴重危害人類健康的常見病，近年來，其發(fā)病率逐年升高且呈年輕化趨勢，作為CHD的主要治療方法之一，經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療顯著降低了CHD的病死率，改善了患者的生活質(zhì)量（活動耐量增加），但支架內(nèi)再狹窄（instent restenosis，ISR；原PCI治療部位復發(fā)性再狹窄程度大于參照血管的50%）的發(fā)生顯著影響了其遠期療效。EXAMINATION隨機試驗［1-2］中，受試患者按1∶1比例隨機接受依維莫司涂層支架（everolimuseluting stent，EES）（741例）或金屬裸支架（bare metal stent，BMS）（747例）治療，主要終點是全因死亡、心肌梗死復發(fā)及血運重建復合事件。5年隨訪結(jié)束時，EES組主要終點與裝置相關(guān)終點（心源性死亡、靶血管梗阻及靶樣病變血運重建）均明顯減少，但明確或可能的支架血栓率并未明顯減少。說明，雖然藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）的出現(xiàn)及新型抗血小板藥的應(yīng)用，使其再狹窄率明顯下降［3］，但支架植入引起的血管內(nèi)膜損傷、內(nèi)膜增生，最終導致ISR的問題還是無法避免，暫未得到完全解決。ISR的發(fā)生機制復雜、影響因素眾多，為了預防ISR及與其相關(guān)的心血管惡性事件的發(fā)生，必須進一步闡明其相關(guān)影響因素，這將成為心血管基礎(chǔ)及臨床醫(yī)學今后的主要研究方向。

1支架內(nèi)再狹窄的分型

根據(jù)再狹窄的關(guān)系及其長度，ISR可分為5種類型：（1）局灶型（local）為再狹窄位于原支架內(nèi)，且長度≤10 mm；（2）彌漫型（diffuse）為再狹窄位于原支架內(nèi)且長度＞10 mm；（3）增殖型（proliferative）為再狹窄延伸至支架外且長度＞10 mm；（4）閉塞型（occlusive）為安放支架處的冠狀動脈節(jié)段完全堵塞；（5）激進型為安放支架處血管節(jié)段狹窄長度和程度均超過安放支架前。ISR以局灶型為主，但其他各型發(fā)生心臟主要心血管事件（major adverse cardiac events，MACE）的危險性較高，其中，以閉塞型發(fā)生MACE的危險性最高［4］。

2支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生機制

目前，藥物ISR的確切發(fā)生機制尚未完全闡明，多項研究表明這是一個多因素［5］參與的復雜的病理生理過程，其發(fā)生、發(fā)展大致分為4個階段：內(nèi)皮損傷、血栓形成、內(nèi)膜增生、血管重建。各種因素導致的血管內(nèi)皮損傷、膠原暴露的局部形成持久性血小板黏集堆是再狹窄的啟動因素。研究顯示，冠狀動脈內(nèi)置入支架后血管局部的流體動力學發(fā)生改變，新生內(nèi)膜增厚程度與內(nèi)皮剪切力［6］（血液流動時與血管內(nèi)膜面之間的摩擦力，對于動脈粥樣硬化斑塊的灶性形成具有重要影響）分布及大小呈負相關(guān)，內(nèi)皮剪切力的變化，包括血流速度增加所致的紊亂剪切力、支架本身設(shè)計形成的局部剪切力梯度，均可導致內(nèi)皮細胞功能紊亂、內(nèi)膜和血管平滑肌細胞增殖遷移。血管平滑肌細胞的凋亡和增殖是血管重建的細胞學基礎(chǔ)，隨著分辨率達到微米水平的光學干涉斷層成像（OCT）技術(shù)在臨床及基礎(chǔ)研究中的應(yīng)用，越來越多的研究顯示支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化（instent neoatherosclosis，ISNA）是DES置入后ISR及晚期支架內(nèi)血栓的重要原因［7-8］，Nakazawa等［9］進行的研究中，ISNA被定義為具有或不具有壞死核心的新生內(nèi)膜內(nèi)富含脂質(zhì)的泡沫巨噬細胞簇。大量研究證明新生血管形成［10］和炎癥反應(yīng)與ISR存在著密切關(guān)系。

3支架內(nèi)再狹窄的影響因素

DES植入術(shù)后ISR的影響因素大致與以下幾個方面有關(guān)：

3.1患者自身因素

多項國內(nèi)、外研究［1113］表明，ISR的發(fā)生與高齡、性別差異、糖尿病尤其是胰島素依賴性糖尿?。?4］及遺傳或基因多態(tài)性存在相關(guān)關(guān)系。而術(shù)后吸煙、飲酒對ISR的發(fā)生也有一定影響。吸煙產(chǎn)生的焦油含有可引起血管內(nèi)皮損傷的成分，促進動脈硬化，被動吸煙也是危險因素。回顧性分析結(jié)果顯示，吸煙者PCI治療后的再狹窄率較不吸煙者顯著增加，且術(shù)后戒煙可以有效減少再狹窄的發(fā)生率［15］。肥胖（超過標準體質(zhì)量20%或體質(zhì)量指數(shù)＞24 kg/m2）是動脈粥樣硬化的危險因素，但國內(nèi)、外研究對肥胖對PCI治療后再狹窄發(fā)生的影響尚無定論，有學者［16］指出：在接受DES的CHD人群中，肥胖不增加靶病變血運重建（TLR）的風險，但可獨立增加由冠狀動脈粥樣硬化非靶病變血運重建的風險，相關(guān)研究仍有待進一步證實。2016年《PCI治療后運動康復專家共識》中，專家們一致認為，PCI治療后的運動康復有利于改善患者的生活質(zhì)量，將幫助患者實現(xiàn)臨床獲益最大化。馮高科等［17］的研究結(jié)果證實適當?shù)目祻瓦\動可使PCI治療后ISR的發(fā)生率顯著降低，其機制可能與運動改善內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)［18］有關(guān)。

3.2生物標記物

國內(nèi)學者胡志良［19］在分析高敏C反應(yīng)蛋白濃度與ISR的相關(guān)關(guān)系研究中得出，PCI治療后再狹窄患者高敏C反應(yīng)蛋白濃度顯著升高，高敏C反應(yīng)蛋白濃度與冠狀動脈內(nèi)狹窄程度顯著相關(guān)，且與單支病變相比，多支病變高敏C反應(yīng)蛋白濃度顯著升高，提示其可作為預測術(shù)后出現(xiàn)再狹窄的重要指標。該研究結(jié)果顯示術(shù)后高敏C反應(yīng)蛋白濃度和與術(shù)后1年ISR呈正相關(guān)，這與國內(nèi)、外相關(guān)研究結(jié)果類似，進一步驗證了冠狀動脈ISR與炎癥反應(yīng)的關(guān)系。黃輝等［20］對60例PCI治療后患者的臨床資料進行分析，研究結(jié)果顯示糖尿病、纖維蛋白原前體、血清總膽紅素濃度、置入支架直徑是CHD患者DES置入術(shù)后發(fā)生再狹窄的影響因素，其中較高血清總膽紅素濃度、較大的支架直徑是保護因素，纖維蛋白原前體、糖尿病是危險因素。隨著病變支數(shù)的增多，患者血清總膽紅素濃度呈下降趨勢，纖維蛋白原前體濃度呈上升趨勢，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。較高的血清總膽紅素濃度可以減少血管平滑肌的增殖、抗氧化、抗炎，降低CHD患者DES植入術(shù)后ISR的發(fā)病率。纖維蛋白原前體可調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，增加血液的黏稠程度，加速血小板的聚集，降低血流速度，導致血栓的形成，促進平滑肌細胞增殖及遷移，造成冠狀動脈內(nèi)膜增生［21］。肖春輝等［22］的研究結(jié)果顯示，血漿B型腦鈉肽濃度與PCI治療后ISR密切相關(guān)，是預測ISR的獨立危險因子。PCI治療后ISR的發(fā)生與脂蛋

白相關(guān)堿性磷酸酶A2（Lp-PLA2）、脂聯(lián)素（ANP）、同型半胱氨酸等也存在相關(guān)關(guān)系，對于PCI治療后同型半胱氨酸增加的患者，預防性服用葉酸可有效降低ISR的發(fā)生率［23］。再狹窄往往引起心肌受到第二次損傷，而此時肌鈣蛋白I（cTnI）濃度的變化，也有著一定的特異性。研究顯示，實施PCI治療后，患者血清肌鈣蛋白I濃度顯著升高，能夠用于監(jiān)測患者PCI治療后是否出現(xiàn)心肌損傷以及再狹窄等預后情況的判斷［24］。3.3冠狀動脈病變因素

大量國內(nèi)、外研究均證實，PCI治療后再狹窄與患者發(fā)生病變的血管部位、長度、程度、性質(zhì)有關(guān)。開口或分叉處病變ISR的發(fā)生率較高。有研究證實，ISR發(fā)生在左前降支的可能性最大。Albertal［25］對21例發(fā)生ISR患者進行了分析，結(jié)果顯示左前降支占所有ISR的70%，而回旋支10%、右冠狀動脈20%。在術(shù)前冠狀動脈血管病變因素中，長病變再狹窄的發(fā)生率明顯高于短病變再狹窄的

發(fā)生率，而術(shù)前最小血管管腔（minimal lumen diameter，MLD）是再狹窄的一個獨立預測因素，原狹窄管腔直徑越小，發(fā)生ISR的機率越高。合并心肌橋的CHD患者ISR的發(fā)生率及MACE發(fā)生率均高于不合并心肌橋的患者，心肌橋可能增加ISR的發(fā)生率［26］。PCI治療后ISR的發(fā)生率可能還與冠狀動脈病變的性質(zhì)及分型有關(guān)，不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生ISR的相對危險度高于穩(wěn)定型心絞痛。3.4支架相關(guān)因素

冠狀動脈植入支架的長度、數(shù)量主要取決于病變的特點，冠狀動脈病變較長或位于分叉處，通常需要選擇合適較長的單個支架或多個短支架才能完全覆蓋病變。支架的長度在再狹窄的發(fā)生中起著獨立的預測作用，而病變血管長度與支架長度的匹配對于降低ISR危險有重要意義。對于支架內(nèi)徑來說，支架選擇偏小，尤其是直徑小于3 mm的支架，血管擴張不充分，術(shù)后ISR發(fā)生率高；支架選擇偏大，造成血管壁更為嚴重的損傷，而后者是ISR發(fā)生的重要因素之一，所以介人治療醫(yī)生為患者選擇支架時必須充分考慮到最佳“支架/血管內(nèi)徑比值”的個體化。3.5手術(shù)操作因素

介人治療醫(yī)生的操作熟練程度不夠會加重術(shù)中的血管損傷程度，球囊的擴張及球囊本身的機械作用、擴張的速度、血管壁的伸展都可使內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮功能失調(diào)，從而引發(fā)內(nèi)膜增殖、中膜增生，這也是發(fā)生再狹窄的原因之一。置入支架時無X射線、血管內(nèi)超聲（IVUS）引導等也會增加ISR的發(fā)生率。

3.6其他

國內(nèi)學者通過對CHD患者PCI治療后服藥依存性進行隨訪，顯示在PCI治療后規(guī)律服用藥物可改善患者術(shù)后ISR的情況，減少血栓形成，避免心絞痛發(fā)生，減少心力衰竭，改善患者術(shù)后生存質(zhì)量［27］。國內(nèi)、外研究表明，患者PCI治療前、后心理障礙可能會影響ISR的發(fā)生率，對CHD預后不利，增加術(shù)后MACE的發(fā)生率，并證實了焦慮、抑郁與CHD相關(guān)的病理生理機制：諸如交感神經(jīng)緊張、皮質(zhì)醇增多、兒茶酚胺濃度增高、血小板激活、炎癥反應(yīng)增強等［28］。PCI治療后再狹窄還可能與部分患者對于鎳和鉬的接觸性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，若患者曾接受冠狀動脈旁路移植術(shù)，在移植血管內(nèi)進行任何介入性操作，其ISR發(fā)生率均大于自身血管。

冠狀動脈ISR是目前心血管領(lǐng)域的研究熱點和難點。當下，我們可以通過以下幾種途徑來減少ISR的發(fā)生。（1）患者生活習慣的改良：戒煙限酒、低鹽低脂飲食、適當運動等；（2）危險因素的預防：控制血壓、血糖、血脂；（3）術(shù)中操作：遵循PCI治療規(guī)范化操作的5P原則［充分預擴病變（prepare the lesion）、正確測量血管（properly size the vessel）、關(guān)注擴張極限（pay attention to expand limits）、使用非順應(yīng)性球囊后擴（post-dilate with an nc balloon）、術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療（prescribe DAPT）］，并根據(jù)術(shù)者經(jīng)驗的累積，從簡單病變向復雜病變過渡。（4）藥物控制：2016年中國PCI治療指南指出，所有患者PCI治療中在抗血小板治療基礎(chǔ)上加用抗凝藥物（I/B），結(jié)合考慮缺血和出血風險及安全性和有效性，選擇性地使用抗凝藥物。ISR的發(fā)生機制復雜，影響因素眾多，相關(guān)理論尚待進一步研究闡明以期為ISR的防治提供更多的依據(jù)。雖然目前ISR的發(fā)生還不能徹底避免，但隨著ISR機制的深入研究、危險因素的嚴加防控、個體化防治方法的進一步改良，相信ISR這個難題終將被攻克，從而造福于整個人類健康。

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A

10079688（2017）04048804

20160000）

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.04.33

楊鎧榕（1992），女，在讀碩士研究生，研究方向為心血管病學。

劉衛(wèi)生，Email：1161810231@qq.com