彭巧玲，段立暉，周國慶

·綜述·

老年虛弱的研究進(jìn)展

彭巧玲，段立暉，周國慶

當(dāng)前，中國已經(jīng)成為世界上老年人口最多的國家，也是人口老齡化發(fā)展速度最快的國家之一。據(jù)聯(lián)合國統(tǒng)計(jì)，到本世紀(jì)中期，中國將有近5億人口超過60歲，而這個(gè)數(shù)字將超過美國人口總數(shù)。據(jù)第六次全國人口普查數(shù)據(jù)，全國65歲以上人口比重為7%?？梢钥吹剑覈夏耆丝诒戎匾汛蠓仙?。預(yù)計(jì)到期末，全國老年人口將增加至1億，屆時(shí)80歲及以上的高齡老人將達(dá)到2400萬；到2025年，中國老年人口總數(shù)將近3億；到2050年，我國將有4億老年人；到本世紀(jì)中期，我國將有近5億老年人[1]。

在社會(huì)老齡化加速進(jìn)展的背景下，老年人虛弱已成為近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。2012年甚至出現(xiàn)了專門研究虛弱的雜志——《虛弱和老年雜志》[2]。一項(xiàng)為期10年的研究[3]顯示，虛弱是導(dǎo)致死亡的最常見因素(27.9%)，其他依次為器官衰竭(21.4%)、腫瘤(19.3%)、其他原因(14.9%)、晚期癡呆(13.8%)、猝死(2.6%)。本文對老年虛弱相關(guān)研究成果進(jìn)行綜述，為深入認(rèn)識老年虛弱和進(jìn)一步開展研究提供參考。

1 虛弱的起源和定義

1979年著名人口學(xué)家Vaupel[4]撰文，通過“虛弱”概念來描述個(gè)體老化的差異，對人口學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)、老年學(xué)等產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。在這之后，學(xué)界鮮有關(guān)于虛弱的研究文章發(fā)表。直到1988年，學(xué)者Woodhouse等[5]通過對比研究健康老人和虛弱老人后指出，虛弱老年人日常生活中需要他人的幫助，他們雖無肝、腎、呼吸系統(tǒng)和新陳代謝等方面的疾病，但如果進(jìn)行檢查可能會(huì)發(fā)現(xiàn)在上述方面存在輕微可能需要經(jīng)常接受醫(yī)師藥物治療的問題。

虛弱的定義尚不統(tǒng)一，最近的專家共識把虛弱定義為一個(gè)多維度綜合征，以生理儲(chǔ)備降低和應(yīng)激能力減弱為表現(xiàn)。目前，普遍采用的是Fried等[6]于2001年提出的虛弱概念作為基礎(chǔ)，認(rèn)為虛弱是以體質(zhì)量減輕、握力減退、步速減慢、體力活動(dòng)減弱、自報(bào)精疲力盡感等5種表型共同構(gòu)成的癥候群。后來Rockwood等[7]在2007年對虛弱的概念做出補(bǔ)充，認(rèn)為虛弱不僅僅是上述5種表型簡單的組合，而是疾病、健康不良事件、各種功能下降在時(shí)間上的積累。

虛弱概念的核心內(nèi)容是老年人生理儲(chǔ)備減少或多元異常，導(dǎo)致個(gè)體在應(yīng)對外部不良健康干擾時(shí)正常的生理平衡狀態(tài)維持困難或喪失，從而使得老年人的醫(yī)療處理與康復(fù)過程變得更加復(fù)雜。虛弱概念的引入，更確切、客觀地反映了衰老過程和老年人慢性健康問題。因此，虛弱不僅與年齡、衰老有關(guān)，也與疾病密切相關(guān)。

2 虛弱的發(fā)病機(jī)制

慢性炎癥、免疫激活和代謝改變等病理生理過程在虛弱的發(fā)病中發(fā)揮作用，其他潛在的致病因素包括遺傳、環(huán)境、壓力及急慢性疾病等，但具體機(jī)制仍未明確。

2.1 炎癥與虛弱 研究[8]認(rèn)為，最可能導(dǎo)致虛弱的病理生理途徑為“炎性衰弱”，β微球蛋白、C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎癥標(biāo)記物水平與虛弱指數(shù)明顯相關(guān)。慢性炎癥直接或者間接地通過其他生理系統(tǒng)例如肌肉骨骼、免疫和血液系統(tǒng)，導(dǎo)致虛弱綜合征。IL-6、CRP、TNF和白細(xì)胞作為炎癥的標(biāo)志物，與同齡的正常對照者相比，在虛弱個(gè)體中明顯增加。IL-6可以直接導(dǎo)致虛弱或者引起其主要的癥狀(肌肉量減少等)[9]。研究[9]顯示，虛弱與CD8+/CD28-T細(xì)胞和CCR5+T細(xì)胞增加有關(guān)。然而有相關(guān)流行性調(diào)查研究[10]顯示，使用抗炎劑可以降低IL-6水平，但與減少虛弱事件無相關(guān)性。說明可能還存在其他的虛弱機(jī)制，需要進(jìn)一步研究證實(shí)炎癥信號對虛弱生物學(xué)和生理學(xué)標(biāo)志物的意義。

2.2 激素水平改變與免疫激活 激素水平的改變和免疫激活是導(dǎo)致虛弱的重要理論之一。Cappola等[11]研究顯示，相比于正常對照者，有合成激素缺陷者更可能成為虛弱個(gè)體，并且合成激素缺陷是虛弱的有力預(yù)測指標(biāo)；新喋呤增加(被巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞所調(diào)節(jié)的一種免疫激活的標(biāo)志物)是社區(qū)老年人虛弱相的獨(dú)立因素，其免疫激活可能通過加速慢性炎癥導(dǎo)致虛弱。一項(xiàng)納入1659名人群的橫斷面調(diào)查[12]顯示，1，25-二羥維生素D和25-二羥維生素D水平與老年男性的虛弱相關(guān)，提示維生素D水平下降可能通過許多不同生物機(jī)制導(dǎo)致虛弱。

2.3 代謝改變與虛弱 有研究[13]發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗(IR)與虛弱的許多臨床事件相關(guān)，如骨骼肌無力、身體失能和認(rèn)知損害。另有研究[14]發(fā)現(xiàn)，高血糖除了引起IR外，也參與了虛弱的形成。García-Esquinas等[15]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與老年虛弱呈正相關(guān)。

2.4 虛弱的分子機(jī)制 在細(xì)胞水平，累積氧化激活損害作為一種因果通路導(dǎo)致了虛弱[16]。生活方式和環(huán)境因素增加了活性氧(ROS)生成，導(dǎo)致基因表達(dá)改變和DNA、蛋白質(zhì)和脂肪的破壞，促進(jìn)細(xì)胞水平的壞死和凋亡，最終引起虛弱[17]。不對稱二甲基精氨酸(ADMA)作為一種內(nèi)源性競爭性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑，可以明顯抑制一氧化氮的合成，ADMA升高可使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)NOS明顯受到抑制，進(jìn)而使一氧化氮生成減少或生物利用度降低而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞障礙[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，在無動(dòng)脈硬化疾病的群體中，虛弱發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與ADMA水平增加相關(guān)聯(lián)，提示內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能是虛弱的早期表現(xiàn)。

2.5 環(huán)境因素 García-Esquinas等[20]通過橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，鉛和鎘的暴露增加老年人虛弱的患病率。

3 老年虛弱的臨床評估方法

目前，國外對虛弱有多種評估方法，其中最常用的是生理表現(xiàn)型虛弱測評和累積缺失型虛弱測評2種。

生理表現(xiàn)型虛弱測評這一方法由Fried等[21]于2001年首次提出，該方法認(rèn)為虛弱的典型表現(xiàn)包括非自主性體質(zhì)量下降、疲勞、體力下降、握力下降和步行速度下降等5項(xiàng)內(nèi)容，評估方法包括量表評估或簡單設(shè)備測試，一般需由醫(yī)務(wù)人員完成測評。當(dāng)陽性指標(biāo)≥3個(gè)，則提示存在虛弱狀態(tài)；1～2個(gè)陽性指標(biāo)則提示虛弱的臨界狀態(tài)，即虛弱前期。這種虛弱的界定方式包括活動(dòng)能力、肌肉力量、耐力、營養(yǎng)等軀體生理和行為功能的衰退，對于健康有很好的預(yù)測能力。

累積缺失型虛弱測評由Mitnitski首先提出，它將虛弱作為老年個(gè)體健康的累計(jì)損失，其內(nèi)容覆蓋癥狀、體征、疾病、殘疾等多個(gè)方面[22]。虛弱程度的評價(jià)指標(biāo)稱為虛弱指數(shù)，是指個(gè)體在某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)潛在的不健康測量指標(biāo)占所有健康測量指標(biāo)的比例，即虛弱指數(shù)=取值為不健康的指標(biāo)數(shù)/老年人健康指標(biāo)數(shù)之和。相對于其他指標(biāo)，虛弱指數(shù)對虛弱狀態(tài)的評估更加寬泛和全面，改變了使用單一變量描述生物進(jìn)程的局限性，把多種復(fù)雜的健康信息綜合集中起來構(gòu)成單一指標(biāo)，從而更好地量化展示老年人的整體健康狀態(tài)。近年來，在老年醫(yī)學(xué)人口學(xué)等領(lǐng)域的研究[23-24]表明，虛弱指數(shù)在反映健康變化、健康服務(wù)使用、公共衛(wèi)生管理和健康干預(yù)等方面具有重要應(yīng)用價(jià)值。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者針對虛弱評估方法的創(chuàng)新、信度和效度做了大量研究。簡易虛弱問卷(FRAIL)由國際營養(yǎng)和老齡化協(xié)會(huì)專家組提出，用于虛弱篩查，量表包括疲勞感、力量、步行能力、疾病數(shù)量、體質(zhì)量減輕等5個(gè)方面，1～2項(xiàng)陽性回答為虛弱前期，3項(xiàng)以上為虛弱。Morley等[25]的研究驗(yàn)證了該量表的效度并認(rèn)為其是一個(gè)優(yōu)越的虛弱篩查工具。

埃德蒙頓虛弱量表(EFS)是Rolfson等為了臨床對門診和住院患者鑒別虛弱的實(shí)踐需要設(shè)計(jì)，涵蓋一般健康狀況、認(rèn)知、功能活動(dòng)獨(dú)立性、社會(huì)支持、藥物使用、營養(yǎng)狀況、情緒、小便控制等自報(bào)選項(xiàng)，并進(jìn)行計(jì)時(shí)起立-走測試。采用等級計(jì)分評價(jià)，最高17分，3分以下為健康，4～5分輕度虛弱，6～8分中度虛弱，≥9分重度虛弱；具有易行性、信度和效度。該量表用于老年人術(shù)前檢查，對于優(yōu)化治療方案有較好效果[26]。

臺(tái)灣的一項(xiàng)研究[27]對比了包括FRAIL和EFS等6種虛弱量表，結(jié)果顯示，F(xiàn)RAIL量表與透析相關(guān)并發(fā)癥的相關(guān)性最為密切。張永生等[28]采用累積缺失型虛弱測評統(tǒng)計(jì)了部分老干部的虛弱指數(shù)發(fā)現(xiàn)，隨年齡增加，虛弱指數(shù)也逐漸增加，且與虛弱分級呈正相關(guān)。奚興等[29]將英文版的Tiblurg虛弱評估量表漢化后對138例老年慢性病患者作了測量，認(rèn)為其信效度合適。

呂衛(wèi)華等[30]探討虛弱表型評估、累積缺陷虛弱指數(shù)(FI-CD)、虛弱量表三種虛弱評估工具在老年住院患者虛弱評估中的應(yīng)用及對比發(fā)現(xiàn)，三種方法對虛弱的評估兩兩比較一致性較差，提示采用不同的虛弱評估工具，對老年住院患者虛弱的檢出率相差較大，應(yīng)慎重對待評估結(jié)果。

4 老年虛弱的流行病學(xué)

在Fried等[21]的研究中，年齡65～74歲的老年人虛弱的發(fā)生率僅為3.9%，而85歲以上則升高到25.0%。黃匡時(shí)等[31]通過計(jì)算中國高齡老年人虛弱指數(shù)隨年齡變化速度來估算個(gè)體的老化率發(fā)現(xiàn)，高齡老年人的老化率呈錐形分布，且在不同年齡階段的平均值趨于一致，即每年2%～2.5%老化速度。2012年一項(xiàng)綜合研究[32]顯示，65歲以上人群整體加權(quán)患病率為10.7%，隨年齡增長而增加，女性高于男性。另有研究[33-34]發(fā)現(xiàn)，老年人虛弱患病率存在地域和種族差異。

有研究[35]表明，社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況是心肌梗死后虛弱發(fā)生的獨(dú)立影響因子，低收入者虛弱風(fēng)險(xiǎn)是高收入者的2倍。另一項(xiàng)在15個(gè)國家對32306例社區(qū)居民研究[36]顯示，在高收入的國家，虛弱發(fā)生率較低，同時(shí)虛弱患者的生存期也更長。Espinoza等研究[37]及法國Herr等[38]的橫斷面人口研究中也證實(shí)了社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與老年人虛弱的發(fā)生密切相關(guān)。

5 虛弱與多系統(tǒng)疾病的相關(guān)性

5.1 預(yù)測手術(shù)風(fēng)險(xiǎn) 研究[39]發(fā)現(xiàn)，腸道和心臟手術(shù)前的虛弱與術(shù)后并發(fā)癥直接相關(guān)，虛弱個(gè)體有更長的住院時(shí)間和更高的30 d再住院率，提示虛弱狀態(tài)可以預(yù)測手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，對促進(jìn)圍術(shù)期恢復(fù)具有重大意義。

5.2 評估疾病預(yù)后 在一項(xiàng)針對慢性心力衰竭患者平均2.4年的隨訪觀察[40]中，研究者同時(shí)采用了生理表現(xiàn)型和累積缺失型虛弱指數(shù)觀察虛弱與預(yù)后的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，生理表現(xiàn)型虛弱患者死亡率是非虛弱患者的2倍，而累積缺失型虛弱指數(shù)每增加0.1，則死亡風(fēng)險(xiǎn)增加44%。另一項(xiàng)對220例住院老年患者虛弱狀態(tài)與病死率關(guān)系的研究[41]表明，虛弱指數(shù)是未來6個(gè)月死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。Galizia等[42]通過12年隨訪發(fā)現(xiàn)，使用虛弱評分能顯著預(yù)測慢性阻塞性肺疾病患者的死亡。

一項(xiàng)腦卒中后多種危險(xiǎn)因素與短、中、長期病死率的分析[43]指出，年齡對長期病死率有顯著影響(>82歲組1～5 d病死率較33～70歲組高40%，而>82歲組34～93 d病死率較33～70歲組高400%)。由此推測，老年虛弱對腦卒中預(yù)后產(chǎn)生影響。在性別分層上，在老年女性虛弱的發(fā)生率顯著高于男性，同時(shí)女性出院時(shí)mRs量表評分較男性整體更高[44]。

5.3 虛弱與譫妄 Eeles等[45]在前瞻性調(diào)查研究證實(shí)了虛弱增加發(fā)生譫妄(OR=8.5，95%CI：4.8～14.8)和隨后生存率下降的風(fēng)險(xiǎn)(虛弱合并譫妄平均生存期88 d，非虛弱患者合并譫妄平均生存期359 d) 。

6 老年虛弱的干預(yù)

Kurrle[46]收集241名70歲以上社區(qū)老年人(平均年齡83.3歲)，隨機(jī)分為多方面虛弱干預(yù)組及常規(guī)處理組隨訪1年，90%受試對象完成研究，發(fā)現(xiàn)虛弱是可以治療并且得以逆轉(zhuǎn)的，并同樣適用于虛弱前期。輕度認(rèn)知障礙、深度認(rèn)知障礙以及不愉快情緒均可引起CNS相關(guān)的虛弱癥[47]，要根據(jù)不同的發(fā)生機(jī)制采取不同的干預(yù)方式、生活方式，如保持持續(xù)運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，補(bǔ)充熱量、維生素D 和蛋白質(zhì)等[48]。

7 當(dāng)前研究存在的問題及展望

關(guān)于虛弱狀態(tài)評估目前主要存在的問題：生理表現(xiàn)型虛弱測評方法的缺陷是忽略認(rèn)知功能和心理因素影響；而累積缺失型測評方法的缺陷是未能區(qū)分各指標(biāo)的權(quán)重，導(dǎo)致評估的準(zhǔn)確性降低。較之于國外的研究，我國在這一領(lǐng)域的研究尚處于起步階段，研究內(nèi)容的深度和廣度均明顯不足，測評方法都是照搬國外的測量模式，尚未建立適合自身國情的老年虛弱指數(shù)模型。此外，在與預(yù)后緊密相關(guān)的如外科手術(shù)、嚴(yán)重疾病等方面，虛弱作用的研究也很少。 虛弱與老年人健康狀態(tài)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究具有很強(qiáng)的政策含義。老年虛弱研究正成為國際老年學(xué)、老年醫(yī)學(xué)和康復(fù)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域十分活躍的研究方向，研究我國老年人虛弱狀態(tài)分布特點(diǎn)及其相關(guān)因素，構(gòu)建一個(gè)全面綜合又能科學(xué)量化評估老年人虛弱狀態(tài)的評估模型是改善老年人生活質(zhì)量和延長壽命的基礎(chǔ)，積極探索阻止或推遲虛弱程度進(jìn)展的干預(yù)手段和治療方法，對于改善該類人群的生活質(zhì)量，延長壽命，實(shí)現(xiàn)健康老齡化，具有緊迫性和必要性[49]。

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總后保健專項(xiàng)課題(15BJZ10)

210002南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京總醫(yī)院)干部神經(jīng)內(nèi)科

周國慶

R161.7

A

1004-1648(2017)04-0316-04

2017-02-22

2017-03-22)