蔣炎云 龔瑩瑩

·綜述與講座·

Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良

蔣炎云 龔瑩瑩

Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良(FECD)是一種以進行性角膜內(nèi)皮丟失、角膜后彈力層增厚、細(xì)胞外基質(zhì)贅疣的沉積為特征的遺傳性角膜疾病。角膜內(nèi)皮的損傷最終會導(dǎo)致視力下降。FECD的臨床病程可跨越10～20年。角膜移植是挽救視力的惟一方式。隨著遺傳學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)在已經(jīng)找到與FECD患病有關(guān)的致病基因及染色體位點。文章將主要對Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良的臨床表現(xiàn)、分期分型、發(fā)病機制、遺傳學(xué)、治療等相關(guān)研究做一個綜述。

角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良；臨床表現(xiàn)；臨床分期；遺傳學(xué)研究；治療

[臨床眼科雜志，2017，25：177]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:177]

角膜營養(yǎng)不良(corneal dystrophy, CD)是一組少見的遺傳性、雙眼性、原發(fā)性的具有病理組織特征改變的疾病，與原來的角膜組織炎癥或系統(tǒng)性疾病無關(guān)[1]。其特征為雙眼角膜組織出現(xiàn)形態(tài)、性質(zhì)各異的病理性沉著物，導(dǎo)致角膜混濁，視力下降甚至失明。此類疾病進展緩慢或靜止不變，在患者出生后或青春期確診[2]。

角膜營養(yǎng)不良可根據(jù)其遺傳模式、解剖部位、臨床表現(xiàn)、病理組織學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、組織化學(xué)等的不同而分類。臨床上多采用解剖部位分類法，根據(jù)受累角膜的層次，而分為角膜前部、基質(zhì)部及后部角膜營養(yǎng)不良3類[3]。由原發(fā)性角膜內(nèi)皮功能紊亂導(dǎo)致的CD稱為角膜內(nèi)皮(后部)營養(yǎng)不良(endothelial corneal dystrophy, ECD)，包括Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良(Fuchs endothelial corneal dystrophy,FECD)、后部多形性角膜營養(yǎng)不良(posterior polymorphous corneal dystrophy, PPCD)、先天性遺傳性角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良(congenital hereditary endothelial dystrophy, CHED)。研究發(fā)現(xiàn)這3種類型的ECD都由神經(jīng)脊終末分化異常所引起[4]，且有許多相同的特征如：角膜內(nèi)皮細(xì)胞功能及形態(tài)異常、后彈力層(Descemet’s membrane)后部可見由角膜內(nèi)皮細(xì)胞分泌的異常膠原等[5]。

近十余年來，隨著分子遺傳學(xué)在臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用和進展，一些FECD致病基因如COLSA2，TCF4，SLC4A11等相繼被發(fā)現(xiàn)，許多FECD的病因不斷得以闡明，為遺傳咨詢、基因診斷、指導(dǎo)治療奠定了基礎(chǔ)。

一、FECD的概況

Fuchs內(nèi)皮營養(yǎng)不良(FECD)，又叫滴狀角膜(cornea guttata)，最初由Fuchs在1910年報道并詳細(xì)描述[6]。FCED是以角膜內(nèi)皮的進行性損害，最后發(fā)展為角膜內(nèi)皮失代償為特征的一種營養(yǎng)不良性疾病。特征性表現(xiàn)為角膜滴狀贅疣的形成、角膜后彈力層局限性增厚、角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度及離子轉(zhuǎn)運功能不斷下降[7]。當(dāng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)目變得非常低而致內(nèi)皮功能失代償時，角膜基質(zhì)和上皮水腫引起視力下降，逐漸發(fā)展為大泡性角膜病變，最終可能導(dǎo)致失明[8]。FECD的臨床進展過程通?？缭?0至20年，角膜移植是目前挽救患者視力的惟一方式[9]。

根據(jù)發(fā)病年齡的不同，F(xiàn)ECD可分為早發(fā)性(30歲左右發(fā)病)和遲發(fā)性(50歲左右發(fā)病)兩種亞型，其中遲發(fā)型發(fā)病率較高。這兩種類型的FECD均為女性多見，女性與男性患病率約為2.5～3:1[8，10-12]。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，40歲以上人群患病率約為4%[12]。雖然有學(xué)者的研究報道認(rèn)為FECD的患病沒有種族差異[13]，但此病在日本、沙特阿拉伯、新加坡的華人中卻的確很少見[14，15]。

二、臨床表現(xiàn)及分期

關(guān)于FECD的臨床分期有多種標(biāo)準(zhǔn)，目前最常用的有四分期法[16，17]。

1期，角膜滴狀贅疣(cornea guttata)期：角膜生物顯微鏡下可見由后彈力層突出的滴狀贅疣，是FECD的典型標(biāo)志。贅疣通常位于角膜中央?yún)^(qū)，不融合。此期患者多無自覺癥狀。

2期：隨著病情的進展，滴狀贅疣的數(shù)量可逐漸增多、聚集，互相融合并向周邊部擴展。贅疣沿著后彈力層生長，內(nèi)皮細(xì)胞密度減少，六邊形結(jié)構(gòu)破壞[18]。角膜內(nèi)皮細(xì)胞生物泵功能受損，基質(zhì)層水腫增加，患者會出現(xiàn)無痛性視力下降和眩光癥狀。

3期：基質(zhì)層水腫加劇，出現(xiàn)上皮及上皮下大泡[19]，大泡破裂時會引起疼痛、畏光、流淚等癥狀[20，21]，且容易發(fā)生角膜感染。

4期：長期慢性水腫會導(dǎo)致上皮下結(jié)締組織出現(xiàn)，角膜透明度降低[17，19]，角膜長期水腫可出現(xiàn)角膜新生血管，角膜瘢痕等，使視力更趨下降。但由于上皮水腫減輕，疼痛有所緩解。

雖然贅疣是FECD的典型標(biāo)志，但也有學(xué)者報道過不伴贅疣出現(xiàn)的FECD病例[8，22，23]。此外，值得注意的是，角膜滴狀贅疣的出現(xiàn)并不意味著它具有本病的診斷體征，贅疣也可形成繼發(fā)于創(chuàng)傷[17]，中毒[24]，或感染[25，26]。有些老年性角膜內(nèi)皮細(xì)胞退變也會在角膜周邊部出現(xiàn)滴狀贅疣，也可出現(xiàn)類似本病的早期表現(xiàn)，但不會導(dǎo)致角膜水腫[16，27]。

三、新的IC3D分期

以往對FECD的認(rèn)識僅基于臨床觀察和病理檢查的結(jié)果，并主要從解剖學(xué)的角度依據(jù)受累角膜的層次進行分類。隨著分子遺傳學(xué)研究的進展，一些研究者提出以遺傳學(xué)信息為基礎(chǔ)認(rèn)識角膜營養(yǎng)不良并進行分類可更詳細(xì)全面地反映角膜營養(yǎng)不良的本質(zhì)。2008年國際角膜營養(yǎng)不良分類委員會(International Committee for Classification of Corneal dystrophies, IC3D)提出了包括解剖學(xué)、臨床和病理學(xué)特征、遺傳學(xué)依據(jù)的新分類方法[28]。根據(jù)的主要倡導(dǎo)人Klintworth在2009年發(fā)表的論述，將角膜營養(yǎng)不良主要分為1～3型[29]。

1型：包括基因位點和致病基因已明確的角膜營養(yǎng)不良。如早發(fā)性FECD，其致病基因位于COL8A2，即為IC3D 1型。

2型：主要包括致病的染色體或基因位點已確定，但具體的致病基因尚不明確的角膜營養(yǎng)不良。如家族性FECD即為IC3D 2型，已找到多個遺傳染色體位點。文獻報道家族FECD主要為常染色體顯性遺傳[11，30]。

3型：包括許多遺傳染色體尚未明確的家族性FECD 。

4型：主要包括一些遺傳方式尚未明確的、與傳統(tǒng)的FECD特征不符的新發(fā)病例。

四、病因及影響因素

雖然有些病例已證實FECD的發(fā)病與遺傳有關(guān)，但具體的病因仍不明確?？赡苁嵌喾矫娴纳形疵鞔_的因素干擾了角膜內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，最終導(dǎo)致了內(nèi)皮泵功能的失代償。

有學(xué)者指出FECD的發(fā)病與青光眼有關(guān)，但其間的聯(lián)系還存在爭議[31，32]。Buxton[33]發(fā)現(xiàn)FECD患者的房水引流較正常人群減弱，認(rèn)為小梁網(wǎng)可能參與疾病的發(fā)生。有些FECD的患者也會出現(xiàn)眼壓的升高。有報道指出，F(xiàn)ECD患者角膜中央厚度增加也會對眼壓產(chǎn)生影響[34]。

FECD的患者中圓錐角膜[35，36]、黃斑變性[37]、心血管疾病[38]等這些疾病的發(fā)病率也更高。相較于正常人群，F(xiàn)ECD的患者發(fā)生心血管疾病的危險性更高(44% / 11%)，可能是由于兩者共同的內(nèi)皮細(xì)胞因子異常。雖然角膜內(nèi)皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞來源不同，但可能是由于受環(huán)境因素等多因素的影響，導(dǎo)致患者的易感性發(fā)生變化，從而在角膜內(nèi)皮、視網(wǎng)膜、心血管組織等均出現(xiàn)過早的退行性變化。此外，F(xiàn)ECD患者角膜中氧化應(yīng)激標(biāo)志物檢測水平增加，提示氧化應(yīng)激對疾病的發(fā)生也可能存在影響[39，40]。

五、發(fā)病機制

正常的角膜內(nèi)皮細(xì)胞為六邊形結(jié)構(gòu)，以鑲嵌的形式相互交錯緊密地排列在一起，內(nèi)面與房水接觸。正常內(nèi)皮為選擇性的屏障，允許親水性的角膜內(nèi)皮細(xì)胞的溶質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)的通過。位于基底膜的Na-K ATP泵，能主動轉(zhuǎn)運液體，使角膜和房水維持在一個相對角膜相對脫水的狀態(tài)，以保持角膜透明[1]。病理情況下角膜的內(nèi)皮屏障受破壞，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運泵的功能降低。

Burns等[41]研究發(fā)現(xiàn)FECD患者角膜中央厚度增加，但并未出現(xiàn)上皮水腫。其認(rèn)為主要是由于內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加所致，而并非轉(zhuǎn)運速率的增加。這表明在FECD的早期，存在內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙，導(dǎo)致液體的流入角膜增加，而泵的功能不能充分代償性增加。但是后來有其他研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常人群，F(xiàn)ECD患者的內(nèi)皮泵的轉(zhuǎn)運速率降低，而屏障功能卻正常。Wilson等[42]發(fā)現(xiàn)FECD患者的轉(zhuǎn)運速率與正常人群沒有差別。兩項研究之間的差異提示了內(nèi)皮泵和屏障功能可能在疾病的不同階段會有不同的影響。另一方面，異常的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多余的膠原[7]，包括有稀疏膠原的異?；啄?，及多層較疏松的原纖維膠原[1]，從而導(dǎo)致后彈力層的異常。

六、病理改變

由于內(nèi)皮細(xì)胞在有絲分裂后狀態(tài)靜止，在體內(nèi)表現(xiàn)出低分化，因此FECD的內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及丟失是永久性的，不可逆的。角膜內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)的變化，主要體現(xiàn)在細(xì)胞的多形性和大小不均性的變化。角膜共聚焦顯微鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞呈多形性、細(xì)胞體積增大、在高反光的異常內(nèi)皮細(xì)胞間可見贅疣所致的圓形的黑色暗區(qū)[43，44]。

盡管大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為FECD的異常主要發(fā)生于內(nèi)皮細(xì)胞，但研究發(fā)現(xiàn)在角膜全層均可檢測到角膜的退行性變化。FECD超微結(jié)構(gòu)的研究表明，病變主要發(fā)生在角膜內(nèi)皮，繼而伴發(fā)后彈力層、基質(zhì)層和上皮層的變化[10，16]。透射電鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞有的胞質(zhì)出現(xiàn)包囊泡增加、核皺縮等退變現(xiàn)象；有的出現(xiàn)線粒體腫脹、間隙增寬；有些含黑色素顆粒[29]；還有的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)成纖維細(xì)胞的形態(tài)特征，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增多，胞質(zhì)充滿微絲和核糖體[10，16]；另一些則出現(xiàn)類似上皮細(xì)胞的特征，如表面微絨毛，胞間橋粒體等。

此外，F(xiàn)ECD的后彈力層的組織病理改變也與正常角膜存在差異[45，46]。在正常角膜，VIII型膠原蛋白的α1和α2纖維成分均勻分布在后彈力層的前部帶狀層，而在FECD，α1和α2纖維不規(guī)則分布。遲發(fā)性FECD的后彈力層中，前部帶狀層(ABL)無明顯變化，主要的異常是在后部非帶狀層(PNBL)。PNBL比正常薄，甚至在某些情況下出現(xiàn)缺失[45]。遲發(fā)性FECD特征性的后彈力層增厚，即是由于出現(xiàn)了后部帶狀膠原層(PBL)的額外沉積增厚[7]，并出現(xiàn)異常沉積的贅疣[43]。有些遲發(fā)性FECD患者甚至在PBL與內(nèi)皮細(xì)胞之間出現(xiàn)了后纖維層(PFL)[47，48]。這些最終都導(dǎo)致了后彈力層的異常。

七、遺傳學(xué)研究

國外的研究指出，大約有患者FECD50%有陽性家族史，這表明疾病的發(fā)病具有很強的遺傳性[49]。美國的諸多研究表明，與FECD發(fā)病有關(guān)的基因包括COL8A2，SLC4A11，ZEB1，LOXHD1和TCF4等.

1.遲發(fā)型FECD

Fuchs于1910年初次報道時即認(rèn)為遲發(fā)性FECD與遺傳、性別、環(huán)境等因素有關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查表明遲發(fā)性FECD具有家族遺傳傾向，Rosenblum等[30]對25個家系的臨床資料進行研究分析，認(rèn)為其遺傳模式為常染色體顯性遺傳，且女性發(fā)病率明顯大于男性，發(fā)病年齡多見于40歲以上，然而相關(guān)的基因位點仍未完全明確。直到2006年，Sundin等[50]才第一次將遲發(fā)性FECD基因位點定位于13pTel-13q12.13。同年，其在對另3個遲發(fā)性FECD家系的研究中，又將第2個基因位點定位于18q21.2-q21.32[51]。隨后，Riazuddin SA等在5號染色體上找到一個新的致病位點[52]。此外，Afshari等[53]通過全基因組連鎖分析也證實了可能在染色體1,7，15，17和X上存在一些復(fù)雜遺傳。Vithana等[15]在對89個中國和印度患者的研究表明，20號染色體上的SLC4A11基因的雜合突變(3錯義突變和1缺失突變)與遲發(fā)性FECD有關(guān)。該研究指出，中國的FECD患者中有約5%，印度的FECD患者中約4%是由于SLC4A11基因突變導(dǎo)致的發(fā)病。Baratz KH[54]的研究也證實了TCF4與遲發(fā)型FECD的發(fā)病有關(guān)。編碼TCF8的ZEB1基因最初被證實與PPCD的發(fā)病有關(guān)[55]，而Riazuddin SA[56]對FECD患者的研究發(fā)現(xiàn)ZEB1基因的突變會引起TCF8的異常，也可導(dǎo)致FECD的發(fā)生。此外，18號染色體上的隱性耳聾位點LOXHD1[57]最近也被證實與FECD的發(fā)病有關(guān)[58]。

2.早發(fā)性FECD

由于膠原VIII是角膜后彈力層的主要組成部分，在FECD患者的角膜中可見其異常過度增生[59]。2001年Biswas等[49]對一個早發(fā)性FECD家系進行了研究和遺傳學(xué)分析，基因檢測發(fā)現(xiàn)位于第1號染色體短臂1p34.3-p32內(nèi)的編碼Ⅷ型膠原的Alpha2(COL8A2)基因發(fā)生了Gln455Lys (Q455K)的錯義突變，使得賴氨酸取代了谷氨酰胺的位置，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)的變化。同樣，Gottsch[60]對一個早發(fā)性FECD的家系的全基因組連鎖分析顯示，在COL8A2基因中發(fā)現(xiàn)一個新的點突變Leu450Trp (L450W)。Liskova等[61]也在早發(fā)性FEED家系中發(fā)現(xiàn)COL8A2基因突變，進一步證實COL8A2是引起早發(fā)性FECD的重要致病基因。隨后Mok等[62]在對韓國的FECD患者分析中，找到了COL8A2基因外顯子中存在Q455V突變，且其贅疣的形態(tài)與L450W和Q455K突變的患者中所看到的相一致。但也有學(xué)者的在對FECD患者的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)COL8A2基因突變[63，64]。Hopfer[65]建立了collagen VIII缺陷的小鼠模型，進一步探究了膠原VIII在角膜營養(yǎng)不良的發(fā)展中的作用。作者的研究認(rèn)為在胚胎發(fā)育過程中，膠原蛋白VIII介導(dǎo)了角膜基質(zhì)細(xì)胞的遷移和增殖，因而當(dāng)缺乏正常的后彈力層時，會影響角膜的發(fā)育。但其結(jié)果也表明，發(fā)病機制在膠原VIII缺陷小鼠和FECD患者的膠原VIII沉積之間仍可能存在不同。目前對于COL8A2的致病機制目前尚未明確，仍需要大量的遺傳學(xué)研究。

八、治療

臨床1期時患者無自覺癥狀，可無需治療。當(dāng)有角膜水腫時可應(yīng)用高滲滴眼液或高滲軟膏[1]。如睡前用5%氯化鈉眼膏可增加淚液滲透壓，使角膜上皮脫水，能減輕清晨時的眼部癥狀。必要時輔以局部消炎抗感染藥物。盡管Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良患者與青光眼的發(fā)生并無明確影響關(guān)系，但是應(yīng)用藥物降低正常眼壓也可以有效的幫助改善角膜水腫。當(dāng)出現(xiàn)角膜上皮糜爛或上皮大泡時，可加壓包扎、或佩戴軟性角膜接觸鏡，以改善不規(guī)則散光，并減輕因上皮大泡破潰引起的疼痛[66]。晚期患者出現(xiàn)不宜行角膜移植或配戴軟接觸鏡時，可做結(jié)膜瓣遮蓋、及板層角膜層間灼烙術(shù)[67]，以減輕癥狀。

角膜水腫嚴(yán)重影響視力的晚期患者，則需要進行角膜移植，但須在病變達(dá)到角膜周邊部以前施行手術(shù)[68]。FECD是目前角膜移植最常見適應(yīng)證之一，在歐美等國家，接受角膜移植術(shù)的最常見病因即是Fuchs角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良[69]。

角膜移植手術(shù)方式多種多樣，各有其優(yōu)缺點。穿透性角膜移植術(shù)(Penetrating keratoplasty, PK)是常用的方式，術(shù)后預(yù)后較好，但術(shù)后散光、縫線誘發(fā)新生血管以及排斥反應(yīng)仍是目前尚未完全解決的難題[70]。由于FECD的病變主要發(fā)生于內(nèi)皮層和后彈力層，與內(nèi)皮有關(guān)的移植術(shù)式現(xiàn)也十分多見。與傳統(tǒng)的PK相比，深板層角膜內(nèi)皮移植術(shù)(Deep lamellar endothelial keratoplasty, DLEK)具有術(shù)后視力恢復(fù)快、角膜高度散光機率小、排斥反應(yīng)風(fēng)險小等優(yōu)點[71]。此外，Marianne等[72]的研究顯示剝離后彈力層的角膜內(nèi)皮移植術(shù)(Descemet stripping endothelial keratoplasty, DSEK)的短期預(yù)后與PK相一致，十年的內(nèi)皮細(xì)胞存活性也相似，但其排斥反應(yīng)等較PK少，也是一種理想的手術(shù)方式。

角膜后彈力層剝除聯(lián)合自動角膜刀取材內(nèi)皮移植術(shù)(Descemet stripping automated endothelial keratoplasty, DSAEK)可選擇性地去除病變的角膜內(nèi)皮和后彈力層，術(shù)后恢復(fù)快，感染的概率低，術(shù)后散光度數(shù)小，角膜排斥反應(yīng)發(fā)生率低[73]，目前已經(jīng)成為治療角膜內(nèi)皮病變的首選術(shù)式[74]。我國彭榮梅等[75]的研究表明，在不同病因的患者中，F(xiàn)ECD的患者行DSAEK術(shù)后效果最佳，術(shù)后視力改善及恢復(fù)速度均優(yōu)于其他原因引起的大泡性角膜病變患者。后彈力層內(nèi)皮移植術(shù)(Descemet memebrane endothelial keratoplasty, DMEK)，出現(xiàn)復(fù)雜前段并發(fā)癥的風(fēng)險比DSAEK更高，但DMEK術(shù)后視覺效果比DSAEK更好，移植排斥反應(yīng)也更少[76]。

然而，當(dāng)下社會角膜移植的供體稀缺，并非所有患者都能通過角膜移植進行治療。國外有學(xué)者對內(nèi)皮細(xì)胞組織工程進行研究，嘗試通過體外培養(yǎng)的細(xì)胞進而行內(nèi)皮移植，從而治療角膜內(nèi)皮的病變[77]。

九、結(jié)論與展望

隨著對FECD發(fā)病機制的研究以及分子遺傳學(xué)的發(fā)展，我們對該疾病的認(rèn)知也越來越深入。越來越多的染色體遺傳位點已被確立。然而，仍然有許多發(fā)病機制的相關(guān)問題得不到明確解答。我們期待在未來進行更深入更全面的研究以查明其具體的遺傳基因，以及分析環(huán)境因素與遺傳因素的相互作用等。也期待繼續(xù)探究更安全有效的新型治療手段，如基因治療等來改善角膜的內(nèi)皮功能障礙，減輕患者的痛楚。

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(收稿：2016-08-22)

Fuchs’ endothelial corneal dystrophy

JiangYanyun,GongYingying.

DepartmentofOphthalmology,TongrenHospital,ShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200336,China

Fuchs’ endothelial corneal dystrophy (FECD) is a kind of hereditary disease characterized by progressive loss of corneal endothelial cells, thickening of Descement’s membrane and deposition of extracellular matrix in the form of guttae. Endothelial cell loss leads to cornea edema and vision loss or blindness. Clinical course of FECD usually spans 10～20 years. Corneal transplantation is currently the only effective remedy to restore vision. With the development in genetics, a growing number of genes and chromosomal loci associated with the disease have been discovered. This review focused on recent findings in clinical manifestation, classification, pathogenesis, genetics and treatments of FECD.

Fuchs’ endothelial corneal dystrophy; Clinical manifestation; Classification; genetics; Pathogenesis; Treatments

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.02.026

400050 上海,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院眼科

蔣炎云(Email:395737369@qq.com)