吳志勇 姚宜 閔云花 陳志義 劉欣怡 韓麗榮

·臨床研究·

康柏西普輔助微創(chuàng)玻璃體切除術(shù)治療增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床觀察

吳志勇 姚宜 閔云花 陳志義 劉欣怡 韓麗榮

目的 觀察術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普，對(duì)增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)玻璃體切除術(shù)的影響。方法 回顧性選取在我院接受玻璃體切除術(shù)的PDR患者49例(58只眼)，根據(jù)術(shù)前是否玻璃體腔注射康柏西普，分為注射康柏西普聯(lián)合玻璃體切除術(shù)組(以下簡稱IVC/PPV組)24例(28只眼)及單純玻璃體切除術(shù)組(以下簡稱PPV組)25例(30只眼)，IVC/PPV組于玻璃體切除術(shù)前3～7d進(jìn)行玻璃體腔注射康柏西普。所有患者完善術(shù)前常規(guī)檢查后，進(jìn)行23G微創(chuàng)玻璃體切除手術(shù)。評(píng)估指標(biāo)包括：手術(shù)持續(xù)時(shí)間、術(shù)中出血情況、醫(yī)源性裂孔發(fā)生率、硅油填充比例以及術(shù)后最佳矯正視力等等。結(jié)果IVC/PPV組手術(shù)時(shí)間明顯短于PPV組；IVC/PPV組術(shù)中出血及醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔比例明顯少于PPV組；兩組硅油填充比例、術(shù)后最佳矯正視力及術(shù)后再出血情況，沒有顯著性差異。結(jié)論P(yáng)DR患者行玻璃體切除術(shù)前，玻璃體腔注射康柏西普，能縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血，降低手術(shù)難度，減少手術(shù)并發(fā)癥的機(jī)會(huì)。

增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變；康柏西普；玻璃體切除術(shù)

[臨床眼科雜志，2017，25：141]

[J Clin Ophthalmol,2017,25:141]

隨著我國糖尿病發(fā)病率近年來大幅上升，因增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic Rrtinopathy，PDR)而致盲的人數(shù)也在大大增加，成為導(dǎo)致成年人獲得性盲的最主要原因之一[1]。PDR的最重要標(biāo)志就是新生血管增生[2]。玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)是治療嚴(yán)重PDR的主要方法，而術(shù)中術(shù)后出血、增生膜剝離困難及避免醫(yī)源性損傷是手術(shù)的難點(diǎn)。已有報(bào)道，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)藥物，可以減少PDR患者的視網(wǎng)膜新生血管及減輕黃斑水腫[3]。如在PDR術(shù)前注射抗VEGF藥物，可以增加手術(shù)的安全性，減少術(shù)中出血，使膜剝離更徹底，并提升手術(shù)效果[4-6]。然而此類研究多集中于貝伐單抗及雷珠單抗[7-10]，關(guān)于國產(chǎn)一類抗VEGF新藥康柏西普的PDR術(shù)前注射研究相對(duì)較少。因此為進(jìn)一步驗(yàn)證康柏西普在這方面的作用，我們觀察2015年1月至2016年8月間在我院住院接受玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)前應(yīng)用與不應(yīng)用康柏西普的患者，對(duì)他們?cè)谑中g(shù)時(shí)間、術(shù)中并發(fā)癥、填充物使用情況、術(shù)后視力及復(fù)發(fā)出血情況進(jìn)行比較。本研究遵循醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，患者和(或)家屬均知情同意。

資料與方法

一、對(duì)象

根據(jù)我國糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)[2]，回顧性選取2015年1月至2016年8月在我院進(jìn)行玻璃體切除術(shù)的V期至VI期PDR患者，分為單純玻璃體切除術(shù)(three-port pars planavitrectomy，PPV)組及玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合玻璃體切除術(shù)(intravitreal conbercept & three-port pars planavitrectomy,IVC/PPV)組。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)新生血管旺盛的增生膜累及黃斑或局部牽引性視網(wǎng)膜脫離；(2)增生膜雖未累及黃斑，但伴有玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血的。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)大量玻璃體積血，無法窺清眼底；(2)有內(nèi)眼手術(shù)史者(白內(nèi)障手術(shù)除外)；(3)既往玻璃體腔注射過抗VEGF藥物者。最終共49例(58只眼)入選本研究，其中IVC/PPV組24例(28只眼)，平均年齡(55.89±8.96)歲，其中男性14例(16只眼)，女性10例(12只眼)。單純PPV組25例(30只眼)平均年齡(56.30±8.11)歲，其中男性11例(14只眼)，女性14例(16只眼)。隨訪期6個(gè)月。

二、方法

所有患者術(shù)前均進(jìn)行詳細(xì)的病史收集、全面體格檢查及眼科檢查?；颊咝g(shù)前均行強(qiáng)化控制血糖治療(空腹血糖<7.8 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L，糖化血紅蛋白<6.2%)，凝血功能檢測(cè)均正常。無手術(shù)禁忌。眼科檢查包括視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、間接檢眼鏡、眼部B型超聲、相干光斷層掃描、視覺誘發(fā)電位等。所有入組病例，經(jīng)術(shù)前檢查均手術(shù)適應(yīng)癥明確，無手術(shù)禁忌證。IVC/PPV組，術(shù)前3～7 d，參照玻璃體腔注射流程行康柏西普0.05 ml(0.5 mg)玻璃體腔注射，進(jìn)行23G經(jīng)睫狀體扁平部三通道閉合式玻璃體切除術(shù)治療。手術(shù)步驟包括全玻璃體切除、增生膜剝除、視網(wǎng)膜復(fù)位、視網(wǎng)膜光凝、眼內(nèi)填充(硅油或長效氣體)。僅在患者晶狀體混濁程度較重，核硬度III級(jí)以上，明顯影響眼底觀察時(shí)，才進(jìn)行聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化手術(shù)，均一期行人工晶狀體植入。玻璃體切除手術(shù)均由同一醫(yī)生完成。

三、評(píng)估指標(biāo)

觀察IVC/PPV組與PPV組患者手術(shù)持續(xù)時(shí)間；手術(shù)中出血需要電凝止血情況；增生膜的剝除過程中醫(yī)源性裂孔發(fā)生率；術(shù)中需要行硅油填充的比例；術(shù)后再增生出血的發(fā)生情況；術(shù)后最佳矯正視力(BCVA)為術(shù)后6個(gè)月晶狀體復(fù)查時(shí)的矯正視力，采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表進(jìn)行視力檢查，4.0以下視力均經(jīng)過轉(zhuǎn)換為logMAR視力進(jìn)行記錄[11]，其中指數(shù)對(duì)應(yīng)LogMAR視力2.1至2.9，手動(dòng)對(duì)應(yīng)LogMAR視力2.0，光感對(duì)應(yīng)LogMAR視力1.0[12，13]。

四、統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料的組間對(duì)比采用Fisher精確檢驗(yàn)，手術(shù)時(shí)間、術(shù)后BCVA等計(jì)量資料，經(jīng)過檢驗(yàn)為方差齊性，采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)驗(yàn)進(jìn)行分析，手術(shù)前后BCVA比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較分析。以P<0.05，為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

兩組手術(shù)時(shí)間比較：IVC/PPV組為(58.6±14.8)min，PPV組的平均手術(shù)時(shí)間為(106.2±32.3)min,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-7.126，P<0.05)。術(shù)中較大量出血需電凝止血者，IVC/PPV組3只眼，占12%，PPV組11只眼，占57.9%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.327，P<0.05)。術(shù)中發(fā)生醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔者，IVC/PPV組8只眼，占28.6%，PPV組17只眼，占56.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=4.661，P<0.05)。術(shù)后需硅油填充者，IVC/PPV組11只眼，占39.3%，PPV組19只眼，占63.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.354，P>0.05)。術(shù)后隨訪期內(nèi)，PPV組再出血5只眼，占16.7%，其中4只眼進(jìn)行了玻璃體腔灌洗術(shù)，一眼經(jīng)過觀察用藥后自行吸收；IVC/PPV組3只眼，占10.7%，均進(jìn)行了玻璃體腔灌洗術(shù)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.432，P>0.05)。術(shù)前術(shù)后BCVA：PPV組術(shù)前：2.00±0.63，術(shù)后3.95±0.39；IVC/PPV組術(shù)前：1.86±0.47，術(shù)后：4.08±0.40。2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.232，P>0.05)；但2組術(shù)前、術(shù)后BCVA的組內(nèi)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(PPV組t=-14.50，IVC/PPV組t=-18.10，兩組P值均<0.05)。

討 論

嚴(yán)重PDR以玻璃體積血、增生膜形成、牽拉性視網(wǎng)膜脫離(TRD)為特征。玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)是治療嚴(yán)重PDR的主要方法，對(duì)于玻璃體纖維血管增生膜與視網(wǎng)膜粘連緊密者，手術(shù)難度極高。手術(shù)的關(guān)鍵在于最大限度切除纖維血管增生膜，徹底解除視網(wǎng)膜牽拉。但由于增殖膜與視網(wǎng)膜粘連緊密，強(qiáng)行牽拉分離，容易導(dǎo)致醫(yī)源性裂孔發(fā)生。在手術(shù)過程中，新生血管出血是常見的術(shù)中并發(fā)癥，持續(xù)嚴(yán)重出血，必將影響手術(shù)野的觀察，容易造成醫(yī)源性損傷，形成醫(yī)源性裂孔。如果反復(fù)使用電凝止血，必然增加凝固性損傷機(jī)會(huì)；器械反復(fù)進(jìn)出切口，也會(huì)增加發(fā)生切口并發(fā)癥的機(jī)會(huì)。當(dāng)視盤表面的新生血管出血時(shí)，不宜使用電凝，因此處理更為棘手，甚至不得不中止手術(shù)[14-16]。

VEGF被公認(rèn)為是促進(jìn)視網(wǎng)膜纖維血管增生的最重要因素之一。因此阻斷VEGF的作用，成為治療PDR的研究熱點(diǎn)之一。已有大量報(bào)道提示術(shù)前玻璃體腔注射抗VEGF藥物(貝伐單抗及雷珠單抗)，能減少PDR患者的視網(wǎng)膜增生膜新生血管，減少術(shù)中出血，使得術(shù)中視野更清晰，減少醫(yī)源性裂孔及其他并發(fā)癥的機(jī)會(huì)[10]。

同樣是抗VEGF藥物的我國自主研制的I類新藥-康柏西普眼用注射液(KH902)是由人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體1和2中的VEGF結(jié)合域與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)過融合而成的重組融合蛋白。作用機(jī)制是通過競爭性結(jié)合VEGF，抑制VEGF與受體結(jié)合，并進(jìn)一步阻止VEGF家族受體的激活，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生[17]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普，可以明顯促使纖維血管膜的新生血管消退，雖然藥物治療組與對(duì)照組均存在術(shù)中出血，但手術(shù)中發(fā)現(xiàn)IVC/PPV組出血量相對(duì)較少，且易于止血。這可能與康柏西普通過抑制VEGF，使玻璃體內(nèi)VEGF水平大大降低，促進(jìn)新生血管的消退有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射康柏西普后，新生血管膜明顯去血管化的同時(shí)，機(jī)化的膜組織出現(xiàn)收縮，使得增殖膜與視網(wǎng)膜粘連出現(xiàn)潛在空隙，有利于膜的分割與切除，同時(shí)術(shù)中出血減少、術(shù)野清晰，這些都是手術(shù)時(shí)間縮短的原因。當(dāng)增生膜的分割與切除變得容易時(shí)，可以大大減少醫(yī)源性裂孔的發(fā)生機(jī)會(huì)。

PDR玻璃體切除術(shù)后復(fù)發(fā)出血的兩個(gè)高峰，分別為術(shù)后1周內(nèi)及術(shù)后2個(gè)月以后[18]。術(shù)后一周內(nèi)的早期出血，又稱為持續(xù)性出血，與術(shù)中剝膜止血不充分、存在血管斷端、鞏膜切口出血以及術(shù)后低眼壓有關(guān)。而術(shù)后晚期的復(fù)發(fā)性出血，主要與前部玻璃體增生[19]、玻璃體后皮質(zhì)殘留、新生血管膜的再增生、血糖控制不穩(wěn)定有關(guān)，也有少數(shù)患者術(shù)后服用活血類中藥，導(dǎo)致再出血的發(fā)生。本研究中術(shù)后早期出血與晚期出血，兩組比較均無顯著性差異，說明術(shù)前玻璃體腔注射康柏西普并不能降低再出血的發(fā)生機(jī)會(huì)，這可能與手術(shù)中隨著玻璃體被切除，玻璃體腔被灌洗后，康柏西普的藥物濃度大大降低有關(guān)。

目前關(guān)于注藥與手術(shù)的間隔時(shí)間，尚無定論[7-9]。但有研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射抗VEGF藥物1周以后，隨著時(shí)間的推移，有加重纖維增生及TRD的傾向，增生膜與視網(wǎng)膜的粘連程度，變得越來越緊密，增加了完整剝離增生膜的難度[20]。因此筆者認(rèn)為注藥后一周內(nèi)應(yīng)行PPV手術(shù)治療。增殖膜的剝除應(yīng)以解除牽拉為主，不必強(qiáng)求徹底切除，否則，一旦發(fā)生醫(yī)源性裂孔，增加手術(shù)失敗的機(jī)會(huì)。

由于硅油的生物惰性，對(duì)于增生明顯或伴有牽引性視網(wǎng)膜脫離的患者，術(shù)畢填充硅油，可能大大降低玻璃體腔的VEGF濃度，抑制增生；并且硅油的疏水性及表面張力大，采取面向下體位后有助于促進(jìn)視網(wǎng)膜復(fù)位。因此對(duì)于此類患者，優(yōu)先考慮硅油填充。本研究中術(shù)前是否注射康柏西普，對(duì)于術(shù)后硅油填充比例沒有影響。

值得注意的是：并不是所有PDR患者，玻璃體切除術(shù)前均需行玻璃體腔注射抗VEGF藥物。對(duì)于一些增殖膜的新生血管并不旺盛的患者，增生膜的新生血管處于“枯萎”狀態(tài)，注射康柏西普后可能加劇視網(wǎng)膜的缺血；且隨著時(shí)間的推移，可能增生膜與視網(wǎng)膜粘連更加緊密，因此此類患者不主張術(shù)前玻璃體注射康柏西普。

本研究樣本數(shù)量有限，隨訪觀察時(shí)間短，康柏西普的圍手術(shù)期應(yīng)用及術(shù)后遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)出血和視力情況，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長隨訪期限的進(jìn)一步研究。

結(jié)論：PDR患者行玻璃體切除術(shù)前，玻璃體腔注射康柏西普，能減少PDR患者的視網(wǎng)膜新生血管，減少術(shù)中出血，降低手術(shù)操作的難度，減少手術(shù)并發(fā)癥，縮短手術(shù)時(shí)間。但注射前仍需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。

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(收稿：2016-09-28)

Intravitreal Conbercept and minimally invasive vitrectomy as the treatment for proliferative diabetic retinopathy

WuZhiyong,YaoYi,MinYunhua,ChenZhiyi,LiuXinyi,HanLirong.

ShanghaiPeaceEyeHospital,Shanghai, 200437,China

Objective To evaluate the effects of intravitreal conbercept (IVC) followed by vitrectomy as the treatment for proliferative diabetic retinopathy (PDR). Methods A retrospective analysis was conducted on 49 cases of PDR (n=58eyes). 28PDReyesunderwentvitrectomywithIVC3～7dayspriortothesurgery.Theother30PDReyes

PPVonly.Outcomemeasuresincludedsurgeryduration,bleeding,silicontamponade,bestcorrectedvisualacuity(BCVA)andintraoperativecomplications. Results Patients received IVC prior to vitrectomy showed shorter surgery duration, lower incidence of intraoperative bleeding and iatrogenic retinal breaks. There was no difference in silicon tamponade rate, postoperative BCVA and recurred hemorrhage. Conclusions IVC as a preoperative treatment prior to vitrectomy could reduce surgery duration and risks of related complications.

Proliferative diabetic retinopathy; Conbercept; Vitrectomy

10.3969/j.issn.1006-8422.2017.02.013

200437 上海和平眼科醫(yī)院

韓麗榮(Email:1474714070@qq.com)