趙景宏
·述評·
蛋白結合毒素與慢性腎臟病及其心血管并發(fā)癥
趙景宏
近年來的流行病學調查結果顯示,我國慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患病率高達10.8%,且有逐年增高的趨勢[1]。CKD并發(fā)癥主要包括心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、礦物質骨質代謝紊亂、貧血等,其中CVD是CKD患者最主要的并發(fā)癥和首位死亡原因,但截止目前CKD及其心血管并發(fā)癥的機制仍未完全闡明。近年來,蛋白結合毒素對CKD及CVD的影響日益受到關注,此類毒素與血漿白蛋白結合,因相對分子質量大,極難被普通透析清除,可以長時間存在于血液循環(huán),對機體造成不良影響。因此,我們對蛋白結合毒素加重CKD及誘發(fā)CVD的機制和臨床清除治療方式進行簡要闡述。
一、蛋白結合毒素及其生成
2003年,歐洲尿毒癥毒素研究組將已知的毒素進行了一次全面的總結和歸類,國內學者以此為基礎進一步將毒素分為3類:①水溶性、不與蛋白結合的小分子溶質(相對分子質量大多<500),如尿素和肌酐;②中分子物質(相對分子質量大多>500),主要是肽類(如甲狀旁腺素等);③蛋白結合物質,該類毒素與蛋白結合,形成大分子復合物,不易通過傳統(tǒng)透析清除,我們通稱為蛋白結合毒素,比較有代表性的是硫酸吲哚酚(indosyl sulfate,IS)和硫酸對甲酚(p-cresyl sulfate,PCS)。蛋白結合毒素多由硫酸鹽、糖苷、甘油或谷氨酰胺的前體組成,其組成原則與藥物類似,就是保證其有足夠好的水溶性和蛋白結合性。這些前體物質中絕大多數(shù)是腸道細菌發(fā)酵的產物(如對甲酚和吲哚);對甲酚來自食物中的酪氨酸和苯丙氨酸,吲哚則來自食物中的色氨酸。大腸細菌在蛋白結合毒素生成過程中發(fā)揮重要作用。對甲酚是苯丙氨酸和酪氨酸經腸道厭氧菌作用的代謝產物,腸道菌群產生的對甲酚經門靜脈入肝,再經硫酸化形成PCS和葡萄糖醛酸酐對甲酚。吲哚是色氨酸經腸道細菌作用的代謝產物,在肝臟內經羥化生成3-羥基吲哚,再經硫酸化作用進一步轉化為硫酸吲哚酚[2]。這兩種毒素正常情況下可經腎近曲小管分泌自尿液排出,當腎功能下降時,腎小管排泌功能也隨之下降,導致其不斷積累,引起一系列病理性損傷[3]。
二、蛋白結合毒素的危害及機制
Niwa[4]研究發(fā)現(xiàn),蛋白結合毒素的血清水平與CKD患者死亡風險呈正相關,是CKD患者重要的非傳統(tǒng)危險因子,這可能與其腎臟毒性作用有關。另一項臨床研究發(fā)現(xiàn),血清IS水平與CKD患者的高CVD發(fā)病率有關[5]。Lin等[6]和Krishnasamy等[7]的研究也顯示維持性血液透析患者的血清IS及PCS水平與CVD病死率密切相關,而血清IS水平偏低的患者其左室功能紊亂的發(fā)病率較低。這就表明,蛋白結合毒素在CKD進展和CVD發(fā)病中發(fā)揮重要作用。
1.蛋白結合毒素的腎臟損害作用 研究證實,蛋白結合毒素的蓄積會加速CKD進展,其中IS的作用尤為突出[8]。另外,臨床研究表明,血清IS和PCS水平可以預測各期CKD患者腎功能下降的風險,而AST-120,一種口服吸附劑,可以通過下調上述毒素水平延緩CKD進展[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn),IS及PCS可以通過促進氧化應激、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等多種途徑加重腎臟損傷[3]。
(1)IS誘導氧化應激導致腎間質纖維化,系膜細胞增殖:腎功能下降時蓄積的IS可以誘導活性氧(reactive oxygen species,ROS)過量生成、抑制抗氧化物的活性、打破氧化-抗氧化平衡,促進氧化應激,導致腎小管上皮細胞損傷。受損的腎小管上皮細胞分泌大量細胞因子[如轉化生長因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、單核細胞趨化蛋白1及細胞間黏附分子1],并發(fā)生上皮-間充質轉分化。上述細胞因子又促使巨噬細胞浸潤并分泌大量的TGF-β1、組織金屬蛋白酶抑制劑1及I型膠原,最終導致腎間質纖維化[3]。IS和PCS均可以通過促進氧化應激誘導炎癥因子生成引發(fā)炎癥反應,導致腎纖維化[9]。與此同時,IS還可以通過誘導腎小球系膜細胞的ROS生成促進氧化應激、激活MAPKs信號,導致系膜細胞增殖,引起腎小球硬化[10]。
(2)IS加速腎臟衰老:IS可以加速腎臟衰老。我們及多個研究小組均發(fā)現(xiàn),IS可以下調抗衰老蛋白Klotho在腎臟的表達,而Klotho蛋白是腎臟纖維化的主要抑制因子[11-12]。此外,IS還可以促進受損內皮細胞衰老標志蛋白SA-β-gal表達[13],這些結果均提示IS可以加速腎臟衰老,但是到目前為止,IS加速腎臟衰老的具體機制尚未深入闡明,有待進一步研究。
(3)IS導致腎臟氧代謝異常:研究顯示,IS可以通過促進氧化應激增加腎小管上皮細胞的氧耗量[3]。IS可以抑制進展期CKD患者缺氧誘導基因表達,這可能是CKD患者缺氧誘導因子1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)功能性抑制的原因之一。此外,IS還可以使促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)生成細胞即腎皮質近曲小管管周細胞的氧傳感器敏感性下降,導致EPO生成減少,加重CKD患者貧血[3,14]。
(4)IS和PCS激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng):IS和PCS均可以通過增加腎素、血管緊張素及血管緊張素Ⅰ受體表達,減少血管緊張素Ⅱ受體表達激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。最近有研究在人近端小管上皮細胞中也進一步證實了IS促進血管緊張素表達的作用,其機制可能與上調核因子κB和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(NADPH oxidase,Nox4)有關[15]。
2.蛋白結合毒素的心血管損害作用 血清IS和PCS水平均與CKD患者的CVD發(fā)病有關,但有關IS的研究更為多見,IS的心血管損害作用可以分為直接損害和間接損害兩個方面。一方面,IS可以通過促進氧化應激激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、Akt信號通路等方式誘導心肌重塑,最終引發(fā)心力衰竭、心律失常等不良后果;IS也可以通過促進氧化應激、抑制一氧化氮生成,誘導炎癥反應等多種機制促進血管平滑肌細胞增殖、大動脈異常鈣化、內皮功能紊亂及細胞衰老,加速血管損傷。另一方面,IS還可以促使細胞內氧化-抗氧化平衡失調、下調細胞保護性蛋白Klotho及EPO等方式發(fā)揮間接性心血管損害作用。
(1)IS對心臟的直接損害作用及其機制:①IS通過促進氧化應激激活下游信號誘導心肌重塑。早在2009年就有研究發(fā)現(xiàn),血清IS濃度與氧化應激標志物水平呈正相關[16]。隨后研究證實,IS可以通過促進氧化應激導致多種心臟損害,包括心肌纖維化、心肌肥大、心肌細胞凋亡等[17]。我們的前期研究也發(fā)現(xiàn),IS不僅可以促進Nox來源的ROS生成,還可以通過抑制AMPK/UCP2信號通路增加線粒體來源的ROS生成。此外,我們進一步研究發(fā)現(xiàn)IS可以通過激活Nox/ROS/MAPK信號通路誘導心肌肥大,而抗衰老蛋白Klotho可以逆轉IS的上述作用[18-19]。②IS通過激活AngⅡ/TGF-β信號促進心肌纖維化。血管緊張素Ⅱ可以通過上調TGF-β表達導致心肌纖維化[20]。有研究發(fā)現(xiàn),IS可以激活腎素血管緊張素系統(tǒng)調節(jié)microRNA表達、誘導心肌纖維化[21]。有報道則發(fā)現(xiàn)IS可以通過促進ROS生成誘導表皮生長因子受體表達進而激活血管緊張素Ⅱ信號通路[22]。這就提示IS可能通過血管緊張素Ⅱ信號上調TGF-β表達誘導心肌纖維化。③IS通過激活Akt/GSK3β信號通路誘導心臟重塑。在過去的20年中,研究發(fā)現(xiàn)Akt/GSK3β信號通路在心肌重塑中發(fā)揮關鍵作用。PI3K與G蛋白偶聯(lián)受體結合后激活Akt及其下游的GSK3β信號,進而促進心肌肥大[23]。近年來,有研究發(fā)現(xiàn)IS可以通過促進Akt磷酸化誘導心肌細胞纖維化標志物的表達[24]。因此,PI3K/Akt/GSK3β信號也可能參與IS誘導的心肌重塑[24]。
(2)IS對血管的直接損害作用:①IS誘導血管平滑肌細胞增殖。動脈粥樣硬化是CKD患者的主要血管病變,血管平滑肌細胞增殖是其發(fā)生、發(fā)展的關鍵環(huán)節(jié)。Yamamoto等[25]研究發(fā)現(xiàn)IS不僅可以誘導內皮功能紊亂,還可以通過激活MAPKs信號促使血管平滑肌細胞增殖。還有研究表明,IS可以通過誘導氧化應激促進人動脈平滑肌細胞增殖。其可能機制是IS通過活化Akt/TSC/mTOR/S6K信號途徑誘導血管平滑肌細胞增殖[26]。②IS誘導血管炎癥。炎癥也是動脈粥樣硬化發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。血清IS水平與維持性血液透析患者的高炎癥狀態(tài)密切相關。既往IS促進炎癥的研究僅局限于近端腎小管上皮細胞。最近,越來越多的研究提示IS也可以促進血管炎癥,而其清除劑AST-120可以改善血管炎癥及動脈粥樣硬化病變程度[27-31]。關于IS促進血管炎癥的具體機制目前報道較多,提示這可能是多靶點作用的結果。一項在人臍靜脈內皮細胞中的研究顯示,IS誘導血管炎癥與芳香烴受體激活有關[27]。Ito等[28]研究發(fā)現(xiàn)IS可以通過上調Nox并激活p38 MAPK依賴的信號通路導致單核細胞趨化,進而誘導血管炎癥。也有研究指出,IS可以通過活化OAT3/AhR/核因子κB信號通路導致白細胞介素6表達上調,誘導血管炎癥[29]。此外,IS還可以促進內皮細胞白細胞黏附及E-選擇素表達,增強血管壁炎癥反應[30-31]。③IS誘導動脈鈣化[32]。動脈鈣化與CKD患者CVD的發(fā)生率及病死率密切相關。臨床及動物研究均提示,IS可以誘導動脈鈣化,而AST-120則可以改善CKD動脈鈣化[32]。但是,IS誘導動脈鈣化的相關機制研究報道較少。最近,有一項研究發(fā)現(xiàn)IS可以促進人血管平滑肌細胞鈣化,其機制可能與血管平滑肌細胞Klotho蛋白分泌受抑,細胞磷的攝入增加有關[33]。因此,IS誘導動脈鈣化的機制仍需進一步研究。④IS誘導血管衰老。血管衰老可以導致心腎綜合征進展。有學者在高血壓模型鼠的研究中發(fā)現(xiàn)IS可以促進血管衰老,但其機制不明[34]。Adelibieke等[35]研究發(fā)現(xiàn)IS通過促進ROS過量生成、激活p53誘導內皮細胞衰老。Muteliefu等[36]研究也提示IS促進血管平滑肌細胞衰老與增強的氧化應激有關。另外,IS還可能通過激活AhR導致iNampt-NAD(+)-Sirt1系統(tǒng)受損,誘導內皮衰老[37]。
3.IS對心血管的間接損害作用
(1)IS導致氧化-抗氧化失衡:多項研究表明,IS誘導氧化應激與其打破氧化-抗氧化平衡有關。一方面,IS可以通過上調Nox誘導ROS過量生成[18]。另一方面,IS又可以抑制抗氧化酶一氧化氮合酶活性,下調UCP2、谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、Nrf2等抗氧化蛋白表達[19,38]。IS的這一作用導致機體氧化應激增強,進而誘導心、腎纖維化及血管炎癥等病變。
(2)IS下調Klotho表達:Klotho是一種主要在腎臟表達和分泌的抗衰老蛋白。近年來的研究顯示,Klotho還具有抗氧化應激、抗炎、抗凋亡等多種細胞保護作用[39]。我們的既往研究發(fā)現(xiàn)Klotho可以抑制炎癥因子單核細胞趨化蛋白1表達,改善心肌重塑,而IS可以抑制Klotho表達[11,18-19,39]。國外研究者也發(fā)現(xiàn)IS可以通過誘導DNA啟動子甲基化導致Klotho表達下調,而IS清除劑AST-120可以逆轉IS誘導的Klotho下調和細胞衰老[12]。Shimizu等[40]的研究顯示,IS下調Klotho表達還與其增加ROS生成和激活核因子κB有關。
(3)IS減少EPO生成:EPO由腎臟皮質近曲小管管周細胞分泌產生,是紅細胞生成過程中必不可少的內生激素,CKD患者隨著病情進展,EPO生成也逐漸減少。研究顯示,EPO的生理作用不僅限于促進紅細胞生成,還可以作用于內皮細胞、神經細胞,起到內皮及神經保護作用[41]。Chiang 等[14]發(fā)現(xiàn),IS以一種HIF依賴的方式下調EPO mRNA表達。隨后,Adelibieke等[42]發(fā)現(xiàn)IS通過抑制Akt磷酸化下調EPO表達。另外,IS下調EPO表達還可能與其促進內質網應激激活轉錄因子4有關[43]。EPO生成減少一方面會加重腎性貧血,導致心肌細胞缺血缺氧,引起心臟損害;另一方面,其內皮保護作用也會被削弱。
三、蛋白結合毒素的清除
1.血液凈化治療 蛋白結合毒素由于其蛋白結合特性,很難通過普通透析方式清除。目前,高通量透析被報道在清除該類毒素中起一定作用,尤其對IS的清除效果較好,但療效并不確切。在多種透析方式中,對流被認為可以更有效的清除蛋白結合毒素。當然,該類毒素的清除也有賴于彌散模式。相比單純的血液濾過,血液透析濾過對蛋白結合毒素的清除效果更佳。另外,有研究顯示增加透析膜面積和透析液流速也可以促進蛋白結合毒素清除,當使用兩個透析器并保證每個透析器的透析液流速≥800 ml/min時,其毒素清除效果甚至優(yōu)于對流模式,每周行3次夜間透析或增加每次的透析時長也有助于IS及PCS的清除[44]。此外,血漿分離聯(lián)合吸附、白蛋白透析也有助于蛋白結合類尿毒素的清除,但治療費用比較昂貴,推廣應用較少[45]。
2.口服吸附劑治療 1991年,日本學者在全世界首次介紹了AST-120。AST-120是一種珠狀、多孔、高純度、可口服的活性碳,可強力吸附飲食來源的糖基終產物和尿毒素,并促進這些毒素從消化道排出體外,同時也可以通過吸附腸道中的吲哚減少血清IS水平。該藥物在日本及韓國已經開始用于CKD患者的臨床治療。臨床研究顯示,CKD患者用藥24周后,血清IS水平呈劑量依賴性下降,氧化應激標志物減少,血管舒張功能明顯改善,腎功能下降速度減慢,同時服用該藥物可以延遲CKD患者開始透析的時間,增加透析患者及非透析患者的生存率,減少CKD患者的住院天數(shù)及住院率,但針對該藥物尚無長期療效的觀察結果,其長期療效仍待明確[45]。
3.其他 包括口服益生菌、低蛋白飲食、保護殘腎功能等。研究顯示,口服益生菌可以通過保護腸道菌群減少IS生成[46]。另一項研究指出,飲食結構對IS的生成也有影響,他們發(fā)現(xiàn)素食者與正常人群相比有更低的IS水平[47]。此外,也有研究者發(fā)現(xiàn)腹膜透析患者血清蛋白結合毒素水平較維持性血液透析患者低,導致這種差異的原因可能與飲食習慣、殘余腎功能及腸道功能有關[48]。
四、展望
綜上所述,隨著CKD進展,蛋白結合尿毒素在血液中不斷蓄積,對腎臟本身及心血管等其他器官均會產生不利影響,并與CKD患者的死亡風險及心血管事件發(fā)生獨立相關。然而,迄今為止蛋白結合毒素的病理損傷機制仍未完全闡明,亦沒有一種明確的方式可以高效的清除此類毒素。目前,血漿分離聯(lián)合吸附、白蛋白透析有助于該類毒素清除,但費用較為昂貴,保護殘腎功能、低蛋白質飲食也是可以考慮的方式,但一般為輔助治療,AST-120雖已投入臨床應用,但長期療效未知。因此,不論是蛋白結合毒素的病理損傷機制還是其清除策略,未來還需要更為廣泛深入的研究和探索,并在此基礎上使CKD及其心血管并發(fā)癥獲得更好的防治效果。
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400037 重慶,第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院腎內科
2017-04-19)