錢慧莉，王秀霞，閻志新，張有起，謝 菲

(1.滄州市中心醫(yī)院 兒科，河北 滄州 061001；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 兒科，河北 石家莊 050000)

·綜述·

腸道病毒71型危重癥手足口病多臟器損害的機(jī)制

錢慧莉1，王秀霞2，閻志新1，張有起1，謝 菲1

(1.滄州市中心醫(yī)院 兒科，河北 滄州 061001；2.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 兒科，河北 石家莊 050000)

近年來，腸道病毒71型(EV71)感染的危重癥手足口病是兒科高度重視的危重疾病，重癥病例可導(dǎo)致患兒多臟器功能損害及衰竭，病死率高?，F(xiàn)就該疾病各個臟器的損傷機(jī)制做一闡述。

手足口病；腸道病毒A型，人；危重病

腸道病毒71型(EV71)是我國近幾年來重癥手足口病的主要致病病原體[1]，多見于3歲以下兒童，發(fā)病率高，傳染性強(qiáng)，除了引起手足口病的表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病。近幾年，我國手足口病發(fā)病率呈明顯上升趨勢，重癥病例增加，在疾病的預(yù)防和診療方都面臨著嚴(yán)峻的考驗。EV71感染重癥病例可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致腦干腦炎、無菌性腦膜炎、腦脊髓炎等[2]，比其他的腸道病毒危害大，故引起了人們的高度重視。重癥病例病情進(jìn)展迅速，短期內(nèi)可引起心肺等各個器官及系統(tǒng)的損害，甚至導(dǎo)致死亡，病死率較高，致死原因主要為腦干腦炎繼發(fā)神經(jīng)源性肺水腫和循環(huán)衰竭及多臟器功能衰竭。所以加強(qiáng)對該疾病的產(chǎn)生及發(fā)展機(jī)制的全面認(rèn)識及深度探討尤為重要。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的致病機(jī)制是怎樣的？重癥手足口病急性肺水腫(NPE)發(fā)生機(jī)制及心臟、消化道、腎臟等多臟器損傷機(jī)制有哪些重要相關(guān)研究？本文將針對EV71感染重癥病例的各個臟器的損傷機(jī)制進(jìn)行研究探討，并綜述如下。

1 病毒直接損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致病機(jī)制研究

目前EV71感染對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害機(jī)制尚未完全明確，對其發(fā)病機(jī)制的深入探討具有重大意義，可更好的提高臨床診斷及治療水平。EV71損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致病機(jī)制研究主要集中在病毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接侵犯和病毒感染后中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的一系列過激免疫損傷。

1.1 病毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接侵犯 大量的資料表明病毒直接侵犯損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)，采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)及熒光定量PCR法在EV71感染病例的腦脊液中進(jìn)行病毒檢測，可檢測出病毒RNA，表明EV71可直接進(jìn)入并侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)[3]。對感染死亡患兒尸體解剖發(fā)現(xiàn)此病毒主要侵犯腦干腹側(cè)[4]，腦組織病理學(xué)顯示腦干及延髓可見大量軟化灶及神經(jīng)細(xì)胞衛(wèi)星現(xiàn)象和嗜神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象[5]。研究發(fā)現(xiàn)EV71病毒破壞腦干的腹側(cè)髓、尾髓及內(nèi)側(cè)髓[6]。綜上所述，病毒可直接進(jìn)入并侵犯腦組織，但其入侵的途徑及侵犯機(jī)制有待更進(jìn)一步研究。

1.2 病毒感染后的過激免疫損傷 過激免疫是較為異常的一種較高的免疫應(yīng)答，也就是機(jī)體與抗原性物質(zhì)相互作用后，有致敏淋巴細(xì)胞和特異性抗體的產(chǎn)生，如與二次進(jìn)入的抗原結(jié)合，機(jī)體的生理功能紊亂和組織損害就會出現(xiàn)。病毒入侵宿主后，免疫反應(yīng)是機(jī)體對抗病毒的有利武器，但過激免疫反應(yīng)可加快中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的進(jìn)展速度，相關(guān)細(xì)胞因子也進(jìn)一步對神經(jīng)細(xì)胞造成嚴(yán)重傷害。多種研究均在EV71感染患兒的腦水中檢測出大量炎性細(xì)胞[7]，并且趨化因子在腦脊液中的水平顯著高于在血液中的水平[8]，有研究表明，EV71感染后2天，中樞神經(jīng)系統(tǒng)就會產(chǎn)生較大量的炎性細(xì)胞因子[9]。體外實驗也證實外周單核細(xì)胞被EV71刺激后，Th1細(xì)胞因子和炎性因子的水平顯著升高，其中白細(xì)胞介素(IL)6為EV71感染并發(fā)神經(jīng)源性肺水腫和死亡有重要提示作用的最佳指標(biāo)[10]。IL-10可使肺血管通透性降低，導(dǎo)致肺血管栓塞，肺血管滲透性增加，使得EV71感染并發(fā)癥的發(fā)生率升高。研究表明，EV71病毒特異性細(xì)胞反應(yīng)與EV71感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能有關(guān)[11]。EV71感染后，機(jī)體釋放大量炎性細(xì)胞，可加重感染病情，對感染后出現(xiàn)并發(fā)癥起到相對重要的作用，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

綜上，病毒直接入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及過激免疫反應(yīng)的發(fā)生可能為EV71感染所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要發(fā)病機(jī)制，但目前尚缺乏系統(tǒng)研究。

2 NPE發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究

迄今為止，NPE的發(fā)生機(jī)制仍有待進(jìn)一步的探討，目前公認(rèn)的是沖擊傷理論及滲透缺陷理論綜合作用的結(jié)果[12]。近年來，免疫炎癥學(xué)說越來越受到人們的關(guān)注，認(rèn)為炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)在發(fā)病機(jī)制中占有很重要的作用。

2.1 沖擊傷理論 沖擊傷理論認(rèn)為重癥病例合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，繼而顱內(nèi)壓增高，延髓、延髓孤束核、視丘下部受到損傷，從而可導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，大量的兒茶酚胺類物質(zhì)釋放入血，作用于外周及各臟器血管的α受體，α受體的興奮性增高，導(dǎo)致血管收縮，阻力增加，血管壓力急劇增高，毛細(xì)血管及容量血管的收縮使得體循環(huán)血液大量涌入肺循環(huán)，肺循環(huán)的血容量急劇增多，負(fù)荷過重，一方面肺部毛細(xì)血管床的有效濾過壓急劇增高，大量液體滲出到肺組織間隙，從而形成肺水腫[13]，另一方面血管內(nèi)皮損傷后，可導(dǎo)致肺毛細(xì)血管通透性的增加，導(dǎo)致血液中大量的血漿蛋白外漏，可進(jìn)一步加重肺水腫[14]。有動物實驗顯示隨著肺動脈的壓力的增高，肺水腫明顯增加，臨床實驗證明NPE患者有血流動力學(xué)的變化，如心臟輸出量的減少，肺部動脈壓力的升高，均證實了此機(jī)制的存在[15]。

2.2 滲透缺陷理論 肺內(nèi)的α受體(主要是α1受體)可使肺部小血管和氣管平滑肌收縮，使肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)及呼吸道的腺體分泌；相反，β受體可使肺小血管和支氣管平滑肌擴(kuò)張，抑制肥大細(xì)胞對炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的分泌，肺的順應(yīng)性增加，可擴(kuò)張周圍血管，減輕心臟負(fù)荷，清除肺組織液。當(dāng)交感神經(jīng)興奮時，二者比例失調(diào)，α受體水平持續(xù)升高，而β受體水平明顯降低，導(dǎo)致肺小血管的通透性增加，形成肺水腫[16]。

2.3 其他理論 EV71感染后引發(fā)SIRS，血液及腦水中的IL-6，IL-10，干擾素(IFN)-γ，腫瘤壞死因子(TNF)-α等細(xì)胞因子明顯升高，前炎癥細(xì)胞因子也明顯升高，CD4+T、CD8+T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞(NK)細(xì)胞數(shù)降低，均提示機(jī)體的免疫系統(tǒng)功能紊亂。在肺水腫的病例，這些變化尤為突出。有研究強(qiáng)調(diào)腦干的損傷及炎性因子的大量釋放激活了炎癥反應(yīng)，造成肺血管的通透性增加及肺血管的滲漏，在NPE的形成過程中發(fā)揮了很重要的作用[17]。除此之外，神經(jīng)肽、腦脊液興奮性氨基酸、氧自由基、內(nèi)皮素、下丘腦組胺等物質(zhì)也可能參與了NPE的發(fā)生。總之，目前NPE的產(chǎn)生機(jī)制主要以交感神經(jīng)興奮和SIRS兩方面為主，急性肺水腫的發(fā)生與左心衰竭有相關(guān)性，左心衰竭考慮為神經(jīng)源性，而非心肌炎所致，這與以往對肺水腫的認(rèn)識有所不同。

3 重癥手足口病心肌損傷機(jī)制研究

據(jù)有文獻(xiàn)報道，重癥手足口病不僅可引起心肌損害，嚴(yán)重可導(dǎo)致暴發(fā)心肌炎[18-19]，故需引起高度重視。心肌酶學(xué)的異常是心臟損害的重要提示[20]，因為機(jī)體在長時間的應(yīng)激狀態(tài)下，心肌細(xì)胞能量代謝劇增，酶的合成增加，心肌細(xì)胞耗氧量明顯增加，導(dǎo)致氧自由基的堆積，繼而出現(xiàn)細(xì)胞膜損傷，通透性增加。此外，反復(fù)長時間的發(fā)熱及炎癥反應(yīng)也可引起心肌細(xì)胞膜的損傷及通透性增加，可表現(xiàn)為肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白水平增高，血乳酸的增加也是心肌細(xì)胞缺氧較敏感的生化指標(biāo)。心臟損害及循環(huán)衰竭發(fā)生的機(jī)制如下。

3.1 神經(jīng)源性心肌損傷 應(yīng)激狀態(tài)下由腦干腦炎引起的“兒茶酚胺風(fēng)暴”造成心臟冠狀動脈的痙攣及心肌細(xì)胞的缺血損傷，心肌細(xì)胞壞死。也有學(xué)者認(rèn)為，有重癥手足口病患兒腦干血管的調(diào)節(jié)中樞損害引起自主神經(jīng)功能紊亂[21]，導(dǎo)致NPE發(fā)生及心肺功能衰竭。

3.2 中樞性心臟功能損傷 重癥手足口病可損傷調(diào)控心臟的中樞，出現(xiàn)心率增快，能量代謝增加，心肌耗氧量增加，可間接損害心臟。

3.3 病毒或炎癥因子對心臟的直接損害作用 病毒及炎癥因子可直接侵犯心肌，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜的損傷及通透性增加。

3.4 心肌細(xì)胞膜的氧化性損傷 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時，心肌細(xì)胞自由基的清除能力下降。細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性被破壞，細(xì)胞膜的流動性及鈣離子的通透性均增加，導(dǎo)致鈣跨膜內(nèi)流及鈣超載，最終導(dǎo)致細(xì)胞的損傷及死亡，導(dǎo)致心肌缺血、損傷，心肌酶異常，甚至出現(xiàn)心律失常、心臟衰竭。

以上說明重癥手足口病患兒病情越重，心肌損傷越明顯。重癥手足口病最終的循環(huán)衰竭是否有心肌細(xì)胞的損害及繼發(fā)的心臟功能障礙參與一直都是大家爭論的焦點(diǎn)。雖然既往有較多證據(jù)否定了心肌的原發(fā)損害在重癥手足口病發(fā)病機(jī)制中占有主導(dǎo)地位，但是重癥病例也確實存在心肌細(xì)胞損害及心臟功能不全的證據(jù)。目前有臨床資料觀察表明在一定的階段，心肌損害一定程度上參與了循環(huán)衰竭的發(fā)生及發(fā)展過程，盡管這種損害與大量的兒茶酚胺的釋放有關(guān)。

4 NPE對消化道損害的機(jī)制研究

NPE的發(fā)生使患兒交感神經(jīng)興奮性增加，導(dǎo)致機(jī)體外周小血管及內(nèi)臟小血管的強(qiáng)烈收縮，大量液體進(jìn)入肺循環(huán)，從而導(dǎo)致高壓性肺水腫的發(fā)生。在肺水腫形成的過程中，機(jī)體各個器官均處于高度應(yīng)激狀態(tài)下，消化道的應(yīng)激反應(yīng)多表現(xiàn)胃腸道的應(yīng)激性潰瘍常合并出血，常伴有胃腸黏膜下的血管持續(xù)性急劇收縮、痙攣、缺血及應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。而胃腸道的血運(yùn)十分豐富，代謝較為旺盛，對應(yīng)激狀態(tài)下血管收縮導(dǎo)致的缺血、缺氧的耐受能力相對較差。胃黏膜的缺血成為應(yīng)激性潰瘍形成的基本條件，當(dāng)胃黏膜血管收縮，血液灌注明顯減少時，黏膜屏障作用破壞，調(diào)節(jié)酸堿平衡的能力喪失，H+向胃黏膜逆彌散，導(dǎo)致胃黏膜高度酸化，在較短時間內(nèi)可造成急性應(yīng)激性潰瘍發(fā)生[22]。已有試驗證實，應(yīng)激早期即有胃黏膜血流量減少和微循環(huán)障礙，胃黏膜血流量減少是應(yīng)激性潰瘍發(fā)生的一個重要因素[23]。

4.1 屏障功能下降 胃黏膜缺血時，表面的上皮細(xì)胞因缺血缺氧而壞死，其屏障的完整性被破壞，不能有效阻止及中和H+逆擴(kuò)散進(jìn)入胃黏膜上皮細(xì)胞，同時胃黏膜缺血缺氧導(dǎo)致上皮細(xì)胞pH下降，而H+增加和pH降低是胃黏膜損害的主要因素，故而易于應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生。

4.2 損害因素增強(qiáng) 胃黏膜的缺血缺氧，導(dǎo)致胃黏膜損傷，繼而其通透性增加，可使胃酸及胃蛋白酶逆行至胃黏膜內(nèi)，加強(qiáng)了其對胃黏膜的消化作用，胃蛋白酶的蛋白分解作用，使受損的細(xì)胞分解，是另一個重要的損害因素，從而利于潰瘍形成。

4.3 胃黏膜上皮細(xì)胞能量缺乏 充分的能量供應(yīng)對保護(hù)胃黏膜的完整性也十分重要。胃黏膜的缺血、缺氧，使其上皮細(xì)胞能量供應(yīng)不足，黏膜的較多細(xì)胞就不能產(chǎn)生足量的黏液和碳酸氫鹽，使黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接和覆蓋于黏膜表面的碳酸氫鹽、黏液層所組成的胃黏膜屏障遭受破壞，從而易于潰瘍形成[24]。總之，胃腸黏膜的缺血缺氧是應(yīng)激性潰瘍產(chǎn)生的基礎(chǔ)，胃黏膜充分的血灌流量對于保護(hù)胃黏膜的結(jié)構(gòu)和功能起非常重要的作用，與胃黏膜病變的發(fā)生及愈合有著密切的聯(lián)系[25]，能積極的緩解機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)，改善胃黏膜缺血狀態(tài)對控制應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生、發(fā)展能起到很有效的作用。

5 NPE的發(fā)生導(dǎo)致急性腎損害的機(jī)制研究

機(jī)體的交感神經(jīng)興奮，兒茶酚胺類物質(zhì)的急劇增加可引起腎小血管的痙攣收縮，繼而導(dǎo)致腎臟血流量急劇減少，腎小球濾過率出現(xiàn)急速下降，從而導(dǎo)致神經(jīng)源性急性腎功能損害的發(fā)生。早有動物實驗證明交感神經(jīng)對腎臟功能具有多種調(diào)節(jié)作用，如果交感神經(jīng)功能持續(xù)增強(qiáng)，就可導(dǎo)致腎臟血管的收縮，腎血流量的下降[26]。目前在臨床中腎損害及腎功能衰竭的治療往往是在患兒出現(xiàn)尿少、無尿及肌酐尿素氮明顯升高等臨床表現(xiàn)后進(jìn)行，早期腎損害往往不能給予干預(yù)治療。由于腎臟小血管的收縮可導(dǎo)致腎組織的缺血性損傷，這種損傷又可引起腎臟組織結(jié)構(gòu)的破壞，累積達(dá)到一定程度才會導(dǎo)致腎小球濾過率下降，當(dāng)腎小球濾過率下降到約50%時方才出現(xiàn)血肌酐和尿素氮水平升高。并且肌酐的升高通常在腎臟受到損傷48～72小時后才會出現(xiàn)[27]，所以早期腎臟功能損害臨床表現(xiàn)隱匿，易被忽視，如不及時治療，病情進(jìn)一步加重，直至腎功能不全、腎功能衰竭危及生命。因該疾病的治療需積極使用甘露醇及嚴(yán)格限制入液量，這會使得腎血流量減少，腎臟損害進(jìn)一步加重，并且該疾病一旦合并腎功能衰竭時，會因為入液量受限而使治療難度加大，大大增加了該疾病的病死率。綜上所述，如急性腎損害能早發(fā)現(xiàn)和及時治療，就可使腎臟損害逆轉(zhuǎn)至正常，早期發(fā)現(xiàn)、診斷、干預(yù)是決定急性腎損害患者短期和長期預(yù)后的關(guān)鍵[28]。

6 NPE患兒繼發(fā)性腦損害的機(jī)制研究

目前普遍認(rèn)為患兒在腦損害及急性肺水腫產(chǎn)生的基礎(chǔ)上，可出現(xiàn)機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，繼而出現(xiàn)交感神經(jīng)興奮，大量兒茶酚胺類物質(zhì)釋放入血，作用于外周的小血管及內(nèi)臟的小血管的α受體，導(dǎo)致小血管強(qiáng)烈收縮，從而導(dǎo)致血壓急劇增高，故可導(dǎo)致高壓性性肺水腫的發(fā)生[29]。而血壓急劇升高及肺水腫的發(fā)生均可進(jìn)一步加重腦損害。

6.1 低氧血癥 急性肺水腫可導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重的低氧血癥，加重繼發(fā)腦組織缺氧性腦損害[30]。既往有資料認(rèn)為腦干是EV71主要侵犯部位，腦皮層少有侵犯，所以手足口病腦損害合并顱高壓較少見，但大量病理報告顯示EV71感染同樣存在著嚴(yán)重的腦細(xì)胞腫脹[31]，故理論上認(rèn)為腦細(xì)胞水腫和凋亡是繼發(fā)缺氧、缺血所導(dǎo)致的[32]。目前雖然呼吸機(jī)的早期使用，能有效改善通氣，很大程度上改善了低氧血癥，有效減輕繼發(fā)性缺氧性腦損害的發(fā)生[33]，為進(jìn)一步治療爭取時間，但低氧血癥所導(dǎo)致的腦損害仍然值得關(guān)注。

6.2 血壓增高 外周血管收縮可導(dǎo)致血壓急劇升高，一方面可造成高壓性腦血管痙攣收縮，導(dǎo)致腦缺血、缺氧性損害加重，另一方面當(dāng)血壓超過可調(diào)控范圍限度時，小動脈喪失收縮力，促使血管擴(kuò)張，導(dǎo)致腦血流量增加，腦過度灌注，腦血管滲透性增加，最終造成腦水腫，導(dǎo)致腦損害[34]。

7 小結(jié)

綜上所述，目前危重癥手足口病在我國多個省地區(qū)流行，早期確診及積極治療對于改善疾病預(yù)后尤為重要[35]，該疾病進(jìn)展快，患兒可迅速合并全身多臟器損害危及生命，所以積極探討機(jī)體各個臟器的損傷機(jī)制，及時合理的干預(yù)治療，可有效減輕全身各臟器的損害，避免臟器的不可逆性衰竭發(fā)生，對全面有效的控制病情、提高疾病的治療水平及改善疾病預(yù)后并提高生存質(zhì)量有深遠(yuǎn)的影響。

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R512.5

A

1004-583X(2017)10-0917-04

2017-05-17 編輯:王秋紅

王秀霞，Email:wangxiuxia868@163.com

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.10.023