任果果綜述 劉彩霞審校

CA125與心力衰竭及先天性心臟病的相關(guān)性研究進展

任果果1綜述 劉彩霞2審校

心力衰竭（心衰）是各種結(jié)構(gòu)或功能性心臟疾病導致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組復雜的臨床綜合癥，伴隨著神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、血流動力學紊亂和心肌重構(gòu)，是各種心血管疾病發(fā)展的終末階段。目前，臨床上對心衰的判斷主要根據(jù)臨床癥狀和體征、胸片、心電圖、心臟彩超、六分鐘步行實驗、有創(chuàng)血流動力學等檢查，但均有一定的局限性，在兒童、長期臥床的老年患者中難以實施。因此，臨床工作中需要能快速診斷、準確、重復性好、簡單易得，且與病情變化相關(guān)性好的生物學標志物。1999年Nagele H等［1］提出血漿糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）與心衰有關(guān)后，國內(nèi)外學者對其在心衰的診斷、嚴重程度及預后等方面的作用進行了廣泛研究。本文旨在對CA125在心衰中的作用、與其它生物標志物的關(guān)系以及在小兒先天性心臟病心衰中的研究進展做一綜述。

一、概述

CA125是由MUC16基因編碼的一種大分子量可溶性糖蛋白，由氨基末端糖基化串聯(lián)重復的胞外結(jié)構(gòu)域、單向的跨膜域和胞質(zhì)尾區(qū)組成，定位于染色體19p13.2，屬于粘蛋白家族的一員［2］。1981年Bast RC等［3］獲得小鼠單克隆抗體（OC125），認識到CA125是一種抗原決定簇。它一直以來被認為是卵巢癌診斷和預后的標志物。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)血漿CA125的升高不僅局限于卵巢癌，在腹膜炎、肝硬化、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、輸卵管腫瘤等良惡性疾病中也增加，且在伴有胸腹腔積液、心包積液的心衰患者中CA125也升高［4］。

二、CA125的分泌機制

CA125最初被認為是卵巢癌腫瘤細胞產(chǎn)生，后發(fā)現(xiàn)即使在卵巢癌患者中，CA125亦來源于間皮細胞而非卵巢腫瘤細胞［4］。在心衰病人中通過機械壓力和炎癥等刺激胸腹膜和心包膜的間皮細胞而釋放CA125。Hamdy NI［5］研究發(fā)現(xiàn)心衰病人血漿CA125和細胞類因子如腫瘤壞死因子α（TNF—α）、白細胞介素6（IL—6）、白細胞介素10（IL—10）和sIL—2R／CD25較對照組明顯升高，且CA125與TNF—α、IL—6、sIL—2R／CD25升高的程度明顯相關(guān)，認為心衰病人血漿CA125的升高與細胞類因子密切相關(guān)。Yilmaz HI等［6］對腎功能下降的心衰病人進行了血漿CA125與心功能關(guān)系的研究，發(fā)現(xiàn)慢性心衰病人血漿CA125水平明顯增高，考慮由于腎臟對直接或間接參與炎癥的因子廓清率降低，使其炎癥反應增強，他認為CA125升高與炎癥介質(zhì)和細胞因子有關(guān)。另一研究結(jié)果也支持炎癥在血漿CA125升高的機制中發(fā)揮了作用［7］。心衰病人常伴有肺循環(huán)和體循環(huán)淤血，根據(jù)Durak-Nalbantic A研究結(jié)果顯示失代償性心衰病人CA125水平高于代償性心衰病人［8］。這一結(jié)果與Ma J等［9］發(fā)現(xiàn)外周淤血和踝部水腫的心衰病人血漿CA125水平高一致。Huang F等［10］認為心衰病人心室壁的伸展和緊張度作用于心臟的間皮細胞是CA125的潛在來源。他們認為機械壓力和炎癥刺激通過C—Jun N—末端激酶途徑傳導至細胞質(zhì)，誘導間皮細胞合成CA125。因此，心衰病人血漿CA125升高可能與機械壓力和炎癥反應有關(guān)，但確切的病理生理機制目前仍不明確。CA125升高是心衰發(fā)展過程中的一種現(xiàn)象，還是它促進心衰的發(fā)展和惡化，觀點仍不明確［11］。

三、CA125與心力衰竭的關(guān)系

1999年Nagele H等［1］最先在心力衰竭和心臟移植前后的病人中發(fā)現(xiàn)CA125與心衰的臨床癥狀和血流動力學有關(guān)，提出血漿CA125可作為判斷心功能改變及心衰嚴重程度的生物指標之一。國內(nèi)學者認為擴張型心肌病、冠心病、高血壓心臟病、風濕性心臟病等所致心衰患者血漿CA125水平升高［12］。國外Yucel H［13］研究得出CA125與心房顫動相關(guān)，CA125與二、三尖瓣狹窄、主動脈瓣狹窄、二尖瓣返流、肥厚型心肌病、心臟手術(shù)等所致心衰的相關(guān)性也被研究證實，認為血漿CA125水平與心衰的嚴重程度及預后相關(guān)。

1.與左心功能的關(guān)系：Yilmaz H等［6］研究CA125與左室功能的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，CA125水平升高的患者較正常對照組左室射血分數(shù)、縮短分數(shù)及相對室壁厚度明顯降低，而左室收縮末期直徑、舒張末期直徑和左室體積指數(shù)明顯增大，CA125與左室收縮末期直徑、舒張末期直徑和左室體積指數(shù)正相關(guān)，與左室射血分數(shù)呈負相關(guān)。CA125在左心收縮功能障礙的心衰組較左心收縮功能正常組間有明顯差異。Hung CL［14］對射血分數(shù)保留的心衰病人研究發(fā)現(xiàn)，CA125與左房容量有明顯相關(guān)性，表明CA125可反映心臟舒張功能。D’Aloia A［15］做單變量分析認為，CA125與左室射血分數(shù)或左室舒張末期直徑無關(guān)，而Yilmaz MB［16］認為血漿CA125水平與左室射血分數(shù)呈明顯負相關(guān)。因此，需要研究者設計更嚴謹、大樣本量的研究來進一步證實它們之間的關(guān)系。這些說明CA125水平與左心收縮或舒張功能有關(guān)。

2.與右心功能的關(guān)系：Mathew B等［17］報道1例房間隔缺損左向右分流致右心室擴張而左心室功能正常的病人，其CA125水平明顯升高達到1176 U／mL，經(jīng)強心利尿治療4周后CA125水平下降，房間隔缺損封堵1年后CA125水平降至正常。D’Aloia A［15］研究表明CA125與右房壓、收縮期肺動脈壓及肺動脈楔壓有關(guān)。左心功能正常的慢性阻塞性肺疾病病人血漿CA125水平可作為鑒別右心室功能的生物標志物［18、19］。Yilmaz MB［19］注意到慢性阻塞性肺疾病病人CA125與右室擴張、右心衰及三尖瓣返流有關(guān)，右心衰病人CA125明顯升高，血漿CA125≥35U／L評估右心衰竭的敏感度為89.5%，特異度為85.7%，陽性和陰性預測值為85%和90%。結(jié)合CA125水平可以使臨床醫(yī)生對疾病的判斷更準確客觀。一項回顧性研究分析右室擴張的病人與無右室擴張的病人相比，CA125水平明顯升高，說明CA125水平與右心功能有關(guān)［16］。

3.與心衰嚴重程度的關(guān)系：王玲［12］發(fā)現(xiàn)隨著紐約心臟病學會（New York Heart Association：NYHA）心功能分級的增高，CA125水平逐漸增高，CA125在心功能Ⅳ級組高于心功能Ⅲ級組，Ⅲ級組高于Ⅱ級組，CA125反映心衰的嚴重程度。D’Aloia A［15］報道CA125水平越高的病人，NYHA心功能分級越高。在一項Meta分析中，CA125水平在NYHAⅠ／Ⅱ到NYHAⅢ變化中增加了1.58 u／mL，從NYHAⅢ到NYHAⅣ的變化中增加了1.37 u／mL，差異均有統(tǒng)計學意義［20］。Ayhan H等［21］研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)前患者心功能分級為Ⅲ／Ⅳ，且CA125水平較高，術(shù)后患者心功能分級明顯改善，血漿CA125水平也下降。Nú?ez J等［22］同樣認為CA125與NYHA心功能分級有關(guān)。以上諸多研究說明血漿CA125水平可以評估患者心衰的嚴重程度。因此，檢測血漿CA125水平，可以對患者病情嚴重程度有明確的認識，從而更好地評估患者病情，進一步制定治療方案。

4.與心衰預后的關(guān)系：心衰病人血漿CA125水平升高，盡管它的生物學作用并不完全清楚，但已有研究表明CA125與疾病預后有關(guān)。Mendez AB等［23］認為在隨訪期間CA125＞60 kμ／L可以獨立預測心衰病人的臨床結(jié)局。當CA125≥17.29μ／mL時，患者再住院率明顯升高［14］。Rong X等［24］發(fā)現(xiàn)冠心病病人CA125水平較對照組明顯升高，且升高的CA125水平可以預測短期發(fā)生心衰和死亡的風險。有Kapian-Mayer曲線分析認為CA125可作為高齡心衰病人短期預后的指標［9］。Ayhan H等［21］發(fā)現(xiàn)CA125水平在經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)后明顯下降，而高水平CA125與不良心血管事件有關(guān)，CA125可預測該病人的預后。

四、CA125與其他生物標志物的關(guān)系

血漿利鈉肽［B型利鈉肽（BNP）或N—末端B型利鈉肽原（NT—proBNP）］是由氨基酸組成的尿鈉肽家族成員之一。BNP主要是由心室肌細胞合成，生理狀況下，血中BNP水平很低。當心室壓力或容量負荷增加時，心室肌細胞合成并分泌prepro—BNP，釋放入血后轉(zhuǎn)化為proBNP，再經(jīng)內(nèi)切酶降解產(chǎn)生無活性的NT-proBNP和有生物活性的BNP。BNP通過拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，抑制這些物質(zhì)的分泌，一方面減少水鈉潴留，同時擴張外周靜脈，減少回心血量降低心臟容量負荷；另一方面降低外周動脈阻力，減少心臟壓力負荷，從而緩解心衰的癥狀和體征。心力衰竭診斷與治療指南指出：BNP或NT—proBNP的測定可用于因呼吸困難而疑為心衰的診斷和鑒別診斷［25］。BNP可用來評估慢性心衰的嚴重程度和預后。BNP有助于急性心衰的診斷和鑒別診斷，BNP＜100 ng／L，NT—ProBNP＜300 ng／L是排除急性心衰的切點；BNP還可評估其嚴重程度和預后，NT—proBNP＞5 000 ng／L和NT—proBNP＞1 000 ng／L分別提示心衰患者短期和長期死亡風險較高［25］。Rong X等［24］研究發(fā)現(xiàn)CA125與proBNP存在明顯正相關(guān)，與Yilmaz H等［6］研究結(jié)果一致。Nunez J等［26］檢測急性心衰病人BNP和CA125水平，旨在探究CA125是否可以增加BNP的預后價值，發(fā)現(xiàn)CA125和BNP均升高常出現(xiàn)在NY-HAⅢ／Ⅳ級病人中，且他們有很高的病死率，因此聯(lián)合檢測CA125和BNP可以更好地評估患者預后。關(guān)于NT—proBNP和CA125水平的研究，認為二者在心衰的診斷和預后方面效果相當［27］。Ma J等［9］對超過85歲的心衰病人進行研究，線性回歸分析表明，血漿CA125水平與NT—proBNP水平有明顯的正相關(guān)，因此檢測CA125和NT—proBNP可為早期識別有高風險的心衰病人提供幫助。Nunez J等［28］研究半乳糖凝集素3（galectin—3）和CA125對于急性心衰病人的預后價值，認為Gal—3與病人遠期死亡率及再住院率有關(guān)，但僅在CA125高的病人中適用。

五、CA125與小兒先天性心臟病心衰的關(guān)系

CA125與成人各種心血管疾病所致心衰有明顯相關(guān)性，先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是最常見的人類出生缺陷和兒童非感染性疾病，發(fā)病率約占出生嬰兒的0.7%～0.8%［29］。是小兒發(fā)生心力衰竭的常見原因，但關(guān)于CA125與小兒先心病心力衰竭的相關(guān)性研究甚少。國內(nèi)吳利偉等［30］報道血清CA125在CHD患兒心衰早期診斷及心功能評價的臨床應用價值。認為CA125水平可用于小兒心衰的診斷，可早期評價患兒心功能狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)臨床癥狀不典型的心衰患兒。

綜上所述，血漿CA125水平隨心力衰竭患者心功能而變化，并與其他心衰指標有較好的相關(guān)性，為成人心衰的診斷、嚴重程度及預后評估提供了指導，對先心病心衰嚴重程度、術(shù)前術(shù)后及預后的評估價值尚不清楚，需要進一步研究。另外，血漿CA125在心衰疾病中產(chǎn)生和分泌的機制仍不明確，需進一步探討。

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2016—12—19）

（本文編輯：王愛蓮）

任果果，劉彩霞.CA125與心力衰竭及先天性心臟病的研究進展［J］.臨床小兒外科雜志，2017，16（2）：198-201.

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.02.022.

Citing this article as：Ren GG，Liu CX.Research advances of CA125 in heart failure and congenital heart diseases［J］.JClin Ped Sur，2017，16（2）：198-201.DOI：10. 3969／j.issn.1671—6353.2017.02.022.

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.02.022

山西省科技攻關(guān)項目資助（項目號：20110313016-2）

1，山西醫(yī)科大學（山西省太原市，030001）；2，山西省兒童醫(yī)院（山西省太原市，030013）

劉彩霞，E-mail：etyyliucx6＠163.com